Мидазолам

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Мидазолам
Midazolam
Midazolam.svg
Midazolam3d.png
Химическое соединение
ИЮПАК 8-Хлор-6-(2-фторфенил)-1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин (в виде гидрохлорида или малеата)
Брутто-формула C18H13ClFN3
Молярная масса 325.78
CAS 59467-70-8
PubChem 4192
DrugBank APRD00680
Классификация
АТХ N05CD08
Фармакокинетика
Биодоступн. Внутрь ~36 %
В/м 90 %+
Метаболизм Печенью
Период полувывед. 1.8-6.4 часов
Экскреция Почками
Другие названия
Флормидал, Дормикум, Фулсед
Commons-logo.svg Мидазолам на Викискладе

Мидазола́м — препарат короткого действия класса бензодиазепинов, который применяют для лечения острых припадков, умеренно тяжёлой бессонницы, для стимулирования седации и амнезии перед проведением медицинских процедур, а также в качестве смертельной инъекции[1]. Он обладает мощным анксиолитическим, амнестическим, снотворным, противосудорожным, седативными эффектами, а также расслабляет скелетные мышцы.[2][3][4] Мидазолам имеет быстрое время восстановления и это наиболее часто используемый бензодиазепин для премедикации; реже его применяют для индукции и поддержания анестезии. Флумазенил — антагонист бензодиазепинов, который может быть использован для лечения передозировки мидазоламом, а также для отмены эффекта седации.[3] Однако, флумазенил может спровоцировать припадки при смешанных передозировках и у лиц с бензодиазепиновой зависимостью, поэтому он не используется в большинстве случаев.[5][6]

Применение мидазолама интраназально (через нос) или интрабуккально (поглощение через дёсны и щёки), как альтернатива ректальному введению диазепама, становится всё более популярным для экстренного лечения припадков у детей.[7] Мидазолам также используют для седации при эндоскопических процедурах[8] и в интенсивной терапии.[9][10] Свойство мидазолама вызывать антероградную амнезию полезно для премедикации перед операцией, так как устраняет неприятные воспоминания.[11] Мидазолам, как и многие другие бензодиазепины, имеет быстрое начало действия, высокую эффективность и низкую токсичность. К недостаткам мидазолама относят лекарственные взаимодействия, развитие толерантности, синдрома отмены, а также побочные эффекты, включая когнитивные нарушения и расслабление.[11] Парадоксальные эффекты возникают наиболее часто у детей, пожилых[11] и особенно после внутривенного введения.[12]

История[править | править код]

Мидазолам является одним из 35 бензодиазепинов, которые в настоящее время применяют в медицинской практике.[13] Он был синтезирован в 1976 году Вальзером (англ. Walser) и Фрайером (англ. Fryer) в Hoffmann–La Roche в Соединённых Штатах.[14] Было обнаружено, что благодаря своей растворимости в воде, мидазолам вызывает тромбофлебит реже, чем аналогичные препараты.[15][16] В том же году бензодиазепиновый препарат алпразолам был синтезирован из мидазолама[17][18] и был выведен на фармакологический рынок США в 1981 году.[19] Противосудорожное свойства мидазолама изучались в конце 1970-х, но он не применялся вплоть до 1990-х годов, пока не обнаружилась его эффективность при лечении судорожного эпилептического статуса.[20] По состоянию на 2010 год, это наиболее часто используемый бензодиазепин в анестезиологии.[21] В медицине критических состояний, мидазолам становится всё более популярным, чем другие бензодиазепины, такие как лоразепам и диазепам, потому что он более короткого действия, является более мощным и вызывает меньшую боль в месте инъекции.[13] Мидазолам также становится всё более популярным в ветеринарной медицине в связи с его растворимостью в воде.[22]

Показания[править | править код]

Внутривенно мидазолам показан для седации (часто в сочетании с опиоидом, например фентанилом), а также для премедикации в предоперационном периоде, для индукции наркоза и для седации пациентов с искусственной вентиляцией лёгких, находящихся в отделении реанимации.[9][10] Мидазолам превосходит диазепам в угнетении памяти при эндоскопических процедурах, но пропофол имеет более быстрое время восстановления и обладает лучшим эффектом угнетения памяти.[8] Это наиболее популярный бензодиазепин в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) из-за его короткого периода полураспада в сочетании с растворимостью в воде и его пригодностью для непрерывной инфузии. Однако, для долгосрочной седации лоразепам предпочтительнее из-за его большой продолжительности действия[23] и пропофол имеет преимущества перед мидазоламом при использовании в ОРИТ для седации в случаях короткого времени отлучения и ранней трахеальной экстубации.[24] Доказано, что интрабуккальное (всасывание через щёки) и интраназальное (через нос) введение мидазолама легче проводить и более эффективно, чем ректальное введение диазепама при контроле над приступами.[25][26][27] Пациентам с неизлечимой патологией мидазолам можно вводить подкожно в низких дозах в последние часы или дни жизни, чтобы уменьшить возбуждение, миоклонус, беспокойство или тревогу.[28] Применение более высоких доз мидазолама в течение последних недель жизни считают предпочтительным в паллиативной терапии для непрерывной и глубокой седации, когда необходимо облегчить невыносимые страдания пациента при неэффективности других методов лечения;[29] но потребность в этом более редка.[30] Мидазолам также иногда используют у новорожденных, которые находятся на искусственной вентиляции лёгких, однако морфин предпочтительнее в данной ситуации, так как он более безопасен.[31]

Перорально мидазолам показан для краткосрочного лечения умеренно тяжёлой бессонницы пациентов, у которых другие снотворные средства оказались неэффективны и у которых постоянно возникают проблемы с засыпанием. Так как у мидазолама чрезвычайно короткая продолжительность действия, его не назначают пациентам, которые имеют проблемы пребывания во сне всю ночь; в таких ситуациях применяют бензодиазепины среднего и длительного действия (темазепам, нитразепам, флунитразепам).

Общая информация[править | править код]

Выпускается в виде малеината и гидрохлорида. По структуре и действию близок к бензодиазепиновым транквилизаторам. Оказывает успокаивающее, противосудорожное, миорелаксантное действие, усиливает действие снотворных, наркотических, анальгезирующих средств.

Характерной особенностью мидазолама является выраженное снотворнонаркотическое (гипнотическое) действие, в связи с чем препарат применяется в основном в анестезиологической практике для премедикации, введения в наркоз и поддержания наркоза.

Мидазолам вводят внутривенно и внутримышечно. Действует препарат непродолжительно. Для премедикации мидазолам вводят за 20—30 мин до наркоза внутримышечно по 0,05—0,1 мг/кг. Можно использовать отдельно или в сочетании с холинолитиками и анальгетиками.

Для введения в наркоз вводят внутривенно за 15 мин из расчёта 0,15—0,25 мг/кг вместе с анальгетиками. Для поддержания наркоза вводят дополнительные дозы. Можно сочетать мидазолам и кетамин.

При внутривенном введении мидазолама может развиться угнетение дыхания, поэтому его применение допускается только при возможности проведения ИВЛ.

Не следует применять мидазолам при тяжёлой миастении, недостаточности кровообращения, в первые 3 мес. беременности.

Выпускаются также таблетки мидазолама по 15 мг, используемые в качестве транквилизирующего и снотворного средства и для премедикации.

Противопоказания и особые указания[править | править код]

Бензодиазепины требуют осторожности при использовании у пожилых, беременных, детей, у лиц с алкогольной или наркотической зависимостью, а также пациентов с сопутствующими психическими расстройствами.[32] Дополнительная осторожность требуется у больных в критическом состоянии, так как может происходить накопление мидазолама и его активных метаболитов.[33] Нарушение функций почек или печени может замедлить элиминацию мидазолама, приводя к более длительному его действию.[3][34] Противопоказания включают гиперчувствительность, острую закрытоугольную глаукому, шок, гипотонию, травмы головы. Большинство из них являются относительными противопоказаниями.

Беременность[править | править код]

Применение мидазолама во время третьего триместра беременности может привести к серьёзному риску для новорождённого, в том числе к бензодиазепиновому абстинентному синдрому с возможными симптомами, включая гипотонию, приступы апноэ, цианоз и нарушения метаболических реакций на холодовой стресс. Сообщается, что симптомы гипотонии и бензодиазепиновый абстинентный синдром новорождённых сохраняются от нескольких часов до нескольких месяцев после рождения.[35] К другим проявлениям синдрома отмены у новорождённых относят повышенную возбудимость, тремор и желудочно-кишечные расстройства (диарея или рвота). Кормление грудью матери, получающей мидазолам, не рекомендуется.[36]

Новорождённые[править | править код]

Мидазолам иногда применяют в отделениях интенсивной терапии новорождённых. При его использовании у новорождённых требуется дополнительная осторожность; мидазолам не должен использоваться более 72 часов из-за риска тахифилаксии, возможности развития синдрома отмены бензодиазепинов, а также неврологических осложнений. Внутривенные струйные инъекции следует избегать из-за повышенного риска сердечно-сосудистых депрессии, а также неврологических осложнений.[37]

Пожилые[править | править код]

Дополнительная осторожность требуется и при применении мидазолама у пожилых, поскольку они более чувствительны к фармакологическим эффектам бензодиазепинов, а также метаболизм бензодиазепинов происходит медленнее. Пожилые более склонны к возникновению побочных эффетов, включая сонливость, амнезию, особенно антероградную, атаксию, эффект похмелья, спутанность сознания и падения.[11]

Побочные эффекты[править | править код]

Two 10 mL bottles labeled Midazolam. The bottle on the left has a label in red and says 1 mg/mL; the one on the right is in green and says 5 mg/mL. Both bottles have much fine print.
Инъекционный мидазолам в дозах 1 мг/мл и 5 мг/мл

Побочные эффекты мидазолама включают толерантность, абстинентный синдром, спутанность сознания, амнезию, особенно антероградную, атаксию, сонливость, когнитивные нарушения, седацию и повышенный риск падений в пожилом возрасте.[11] Люди, испытывающие амнезию в качестве побочного эффекта мидазолама, как правило, не знают что их память ухудшается.[38]

Длительное использование бензодиазепинов связано с продолжительным дефицитом памяти и её частичное восстановление происходит только через 6 месяцев после прекращения приёма.[11] Остаётся неясным, происходит ли полное выздоровление после длительного периода воздержания от приёма. Бензодиазепины могут вызывать или усугублять депрессию.[11] Иногда при приёме бензодиазепинов происходит парадоксальное возбуждение, включая ухудшение припадков. Детей, пожилые, лица со злоупотреблением алкоголя или агрессивного поведения, гнева в анамнезе подвергаются повышенному риску парадоксальных эффектов.[11] Парадоксальные реакции особенно возникают при внутривенном введении.[12] После ночного приёма мидазолама, остаточный эффект «похмелья» (то есть сонливость, нарушение психомоторных и когнитивных функций) может сохраняться на следующий день. Это может привести к нарушению способности употребляющего мидазолам безопасно управлять автомобилем и может увеличить риск падений и переломов бедра.[39] Может происходить седация, угнетение дыхания, гипотония (в результате уменьшения общего сосудистого сопротивления) и увеличение частоты сердечных сокращений.[3][40] Гипотензия может возникнуть при быстром введении мидазолама.

У восприимчивых лиц, мидазолам, как известно, может стать причиной парадоксальных реакций. При этом человек может испытывать беспокойство, у него могут возникать непроизвольные движения, агрессивное поведение, неконтролируемый плач и другие подобные эффекты. Полагают, что это связано с изменённым состоянием сознания или расторможенностью, вызванной препаратом. Парадоксальное поведение часто пациент не помнит из-за амнезии, вызванной препаратом. В экстремальных ситуациях, флумазенил может быть использован для ингибирования или отмены эффекта мидазолама. Антипсихотические лекарства, такие как галоперидол, также могут быть использованы для этой цели.[41]

Мидазолам как известно, вызывает угнетение дыхания. У здоровых людей 0,15 мг/кг мидазолама может вызвать угнетение дыхания.[42] Когда мидазолам вводят в сочетании с фентанилом, возникновение гипоксемии или апноэ становится более вероятным.[43]

Толерантность, зависимость и синдром отмены[править | править код]

Бензодиазепиновая зависимость возникает примерно у одной трети людей, которые лечатся бензодиазепинами более 4 недель.[11] Зависимость обычно приводит к толерантности и синдрому отмены бензодиазепинов (при быстром снижении дозы). Инфузии мидазолама могут вызвать толерантность и синдром отмены в течение нескольких дней. К факторам риска зависимости относят склонность личности к зависимости, использование бензодиазепинов короткого действия и с высокой активностью, а также долгосрочная терапия бензодиазепинами. Симптомы отмены мидазолама могут варьировать от бессонницы и тревоги до судорог и психоза. Симптомы отмены иногда могут быть похожи на симптомы основного заболевания у пациента. Постепенное уменьшение дозы мидазолама после регулярного применения может минимизировать проявления синдрома отмены. Возникновение толерантности и синдрома отмены может быть связано с нарушением регуляции рецепторов и изменения в экспрессии генов ГАМКА-рецепторов, что приводит к длительным изменениям функции ГАМКергических нейронов системы.[11][44][45]

У пациентов, длительно получающие мидазолам, терапевтический эффект препарата уменьшается из-за развития толерантности (устойчивости) к бензодиазепину.[46][47] Длительная инфузия мидазолама приводит к развитию толерантности; если мидазолам даётся внутривенно в течение нескольких дней или более, может возникнуть синдром отмены. Поэтому с целью профилактики синдрома отмены прекращение длительной инфузии должно быть постепенным, а иногда и при необходимости продолжение уменьшения дозы с пероральным приёмом бензодиазепина длительного действия, например дикалия клоразепата. Когда признаки толерантности к мидазоламу возникают во время интенсивной терапии, рекомендуется назначение опиоидов или пропофола для дополнительной седации. Симптомы отмены могут включать возбудимость, возникновение патологических рефлексов, тремор, подёргивания мышц, гипертонус, делирий, припадки, тошноту, рвоту и диарею, тахикардию, гипертонию и тахипноэ.[48]

Немедицинское использование[править | править код]

В отдельных штатах США несколько раз использовался в качестве одного из компонентов смертельной инъекции при исполнении смертной казни[49][50].

Примечания[править | править код]

  1. Верховный суд: смертельная инъекция конституционна
  2. Mandrioli R, Mercolini L, Raggi MA (October 2008). “Benzodiazepine metabolism: an analytical perspective”. Curr. Drug Metab. 9 (8): 827—44. DOI:10.2174/138920008786049258. PMID 18855614. Архивировано из оригинала 2009-03-17. Дата обращения 2009-02-03. Используется устаревший параметр |deadlink= (справка) Архивная копия от 17 марта 2009 на Wayback Machine
  3. 1 2 3 4 Olkkola, KT.; Ahonen, J. (2008). “Midazolam and other benzodiazepines”. Handb Exp Pharmacol. 182 (182): 335—60. DOI:10.1007/978-3-540-74806-9_16. PMID 18175099.
  4. Barash, Paul G. Clinical Anesthesia / Paul G. Barash, Bruce F. Cullen, Robert K. Stoelting … [и др.]. — 6. — Lippincott Williams Wilkins, 1 April 2009. — P. 588. — ISBN 978-0-7817-8763-5.
  5. A. Boon, Nicholas. Davidson's principles practice of medicine / Nicholas A. Boon, Stanley Davidson, Nicki R. Colledge … [и др.]. — Edinburgh : Elsevier/Churchill Livingstone, 2006. — P. 212–213. — ISBN 978-0-443-10057-4.
  6. A Rastegar, Darius. Addiction medicine: an evidence-based handbook / Darius A Rastegar, Michael I Fingerhood. — Philadelphia, PA : Lippincott Williams Wilkins, 2005. — P. 80. — ISBN 978-0-7817-6154-3.
  7. Appleton, R.; Macleod, S.; Martland, T.; Appleton, Richard (July 16, 2008). “Drug management for acute tonic-clonic convulsions including convulsive status epilepticus in children” (PDF). Cochrane Database Syst Rev (3): CD001905. DOI:10.1002/14651858.CD001905.pub2. PMID 18646081. (недоступная ссылка)
  8. 1 2 McQuaid, KR.; Laine, L. (May 2008). “A systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials of moderate sedation for routine endoscopic procedures”. Gastrointest Endosc. 67 (6): 910—23. DOI:10.1016/j.gie.2007.12.046. PMID 18440381. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  9. 1 2 Brown, TB.; Lovato, LM.; Parker, D. (Jan 2005). “Procedural sedation in the acute care setting”. Am Fam Physician. 71 (1): 85—90. PMID 15663030. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  10. 1 2 O'Connor, M.; Bucknall, T.; Manias, E. (2009-09-21). “Sedation Management in Australian and New Zealand Intensive Care Units: Doctors' and Nurses' Practices and Opinions”. Am J Crit Care. 19 (3): 285—95. DOI:10.4037/ajcc2009541. PMID 19770414.
  11. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Riss, J.; Cloyd, J.; Gates, J.; Collins, S. (Aug 2008). “Benzodiazepines in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics”. Acta Neurol Scand. 118 (2): 69—86. DOI:10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x. PMID 18384456. Используется устаревший параметр |month= (справка) (недоступная ссылка)
  12. 1 2 Rosenbaum, A.; Kain, ZN.; Larsson, P.; Lönnqvist, PA.; Wolf, AR. (Sep 2009). “The place of premedication in pediatric practice” (PDF). Paediatr Anaesth. 19 (9): 817—28. DOI:10.1111/j.1460-9592.2009.03114.x. PMID 19691689. Используется устаревший параметр |month= (справка) (недоступная ссылка)
  13. 1 2 Udaykumar, Padmaja. Short Textbook of Pharmacology for Dental and Allied Health Sciences. — Jaypee Brothers Medical Publishers, 30 May 2008. — P. 128. — ISBN 978-81-8448-149-5.
  14. Armin Walser, Rodney I. Fryer, Louis Benjamin. Imidazo[1,5-.alpha.][1,4]benzodiazepines. US Patent 4166185, issued to Hoffmann-LaRoche Aug 28, 1979.
  15. Kaplan, Joel H. Cardiac Anesthesia / Joel H. Kaplan, David L. Reich, Carol L. Lake … [и др.]. — 5. — W.B. Saunders Company, 15 May 2006. — ISBN 978-1-4160-0253-6.
  16. Malamed, Stanley F. Sedation: a guide to patient management. — St. Louis : Mosby, 16 October 2002. — P. 335. — ISBN 978-0-323-01226-3.
  17. Vardanyan, Ruben. Synthesis of essential drugs / Ruben Vardanyan, ۊRuben Vardanyan, Victor J. Hruby. — Amsterdam : Elsevier, 10 March 2006. — P. 7. — ISBN 978-0-444-52166-8.
  18. Jackson B.; Hester, Jr. 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a[1,4]benzodiazepines]. United States Patent and Trademark Office (19 October 1976).
  19. Walker, Sydney. A dose of sanity: mind, medicine, and misdiagnosis. — New York : John Wiley & Sons, 3 December 1996. — P. 64–65. — ISBN 978-0-471-19262-6.
  20. S. Wheeler, Derek. Pediatric critical care medicine: basic science and clinical evidence / Derek S. Wheeler, Hector R. Wong, Thomas P. Shanley. — London : Springer, 2007. — P. 984. — ISBN 978-1-84628-463-2.
  21. Oparil, Suzanne. Hypertension: a companion to Brenner and Rector's the kidney / Suzanne Oparil, Michael Weber. — 2. — Philadelphia : Elsevier Mosby, 22 April 2005. — P. 816. — ISBN 978-0-7216-0258-5.
  22. Riviere, Jim. Veterinary Pharmacology and Therapeutics / Jim Riviere, Mark G. Papich. — Wiley-Blackwell, 30 Mar 2009. — P. 358. — ISBN 978-0-8138-2061-3.
  23. Arcangeli, A.; Antonelli, M.; Mignani, V.; Sandroni, C. (Nov 2005). “Sedation in PACU: the role of benzodiazepines”. Curr Drug Targets. 6 (7): 745—8. DOI:10.2174/138945005774574416. PMID 16305452. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  24. De Cosmo, G.; Congedo, E.; Clemente, A.; Aceto, P. (Nov 2005). “Sedation in PACU: the role of propofol”. Curr Drug Targets. 6 (7): 741—4. DOI:10.2174/138945005774574425. PMID 16305451. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  25. Eriksson, K.; Kälviäinen, R. (Nov 2005). “Pharmacologic management of convulsive status epilepticus in childhood”. Expert Rev Neurother. 5 (6): 777—83. DOI:10.1586/14737175.5.6.777. PMID 16274335. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  26. Wolfe, TR.; Macfarlane, TC. (May 2006). “Intranasal midazolam therapy for pediatric status epilepticus”. Am J Emerg Med. 24 (3): 343—6. DOI:10.1016/j.ajem.2005.11.004. PMID 16635708. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  27. Sofou, K.; Kristjánsdóttir, R.; Papachatzakis, NE.; Ahmadzadeh, A.; Uvebrant, P. (Aug 2009). “Management of prolonged seizures and status epilepticus in childhood: a systematic review”. J Child Neurol. 24 (8): 918—26. DOI:10.1177/0883073809332768. PMID 19332572. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  28. Liverpool Care Pathway. Care of the Dying Pathway (lcp) (Hospital) (PDF) (недоступная ссылка) (January 2005). Дата обращения 8 февраля 2010. Архивировано 23 августа 2011 года.
  29. de Graeff, A.; Dean, M. (Feb 2007). “Palliative sedation therapy in the last weeks of life: a literature review and recommendations for standards”. J Palliat Med. 10 (1): 67—85. DOI:10.1089/jpm.2006.0139. PMID 17298256. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  30. Royal College of Physicians. National care of the dying audit 2009 (September 2009). Дата обращения 20 января 2010. Архивировано 20 января 2010 года. «[I]n their last 24 hours… 31 % had low doses of medication to [control distress from agitation or restlessness]… the remaining 4 % required higher doses»
  31. Bellù, R.; de Waal, KA.; Zanini, R.; Bellù, Roberto (2008). “Opioids for neonates receiving mechanical ventilation”. Cochrane Database Syst Rev (1): CD004212. DOI:10.1002/14651858.CD004212.pub3. PMID 18254040.
  32. Authier, N.; Balayssac, D.; Sautereau, M.; Zangarelli, A.; Courty, P.; Somogyi, AA.; Vennat, B.; Llorca, PM.; Eschalier, A. (Nov 2009). “Benzodiazepine dependence: focus on withdrawal syndrome”. Ann Pharm Fr. 67 (6): 408—13. DOI:10.1016/j.pharma.2009.07.001. PMID 19900604. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  33. Cox, CE.; Reed, SD.; Govert, JA.; Rodgers, JE.; Campbell-Bright, S.; Kress, JP.; Carson, SS. (Mar 2008). “Economic evaluation of propofol and lorazepam for critically ill patients undergoing mechanical ventilation”. Crit Care Med. 36 (3): 706—14. DOI:10.1097/CCM.0B013E3181544248. PMC 2763279. PMID 18176312. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  34. Verbeeck, RK. (Dec 2008). “Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with hepatic dysfunction” (PDF). Eur J Clin Pharmacol. 64 (12): 1147—61. DOI:10.1007/s00228-008-0553-z. PMID 18762933. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  35. McElhatton PR. (Nov–Dec 1994). “The effects of benzodiazepine use during pregnancy and lactation”. Reprod Toxicol. 8 (6): 461—75. DOI:10.1016/0890-6238(94)90029-9. PMID 7881198. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  36. Serreau, R.; Collége national des gynécologues et obstétriciens; Société française de médecine périnatale; Société française de néonatalogie; Société française de anesthésie et de réanimation (Apr 2010). “[Drugs during preeclampsia. Fetal risks and pharmacology]”. Ann Fr Anesth Reanim. 29 (4): e37—46. DOI:10.1016/j.annfar.2010.02.016. PMID 20347563. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  37. Rawicz, M. (Oct–Dec 2008). “[Recommendations for analgesia and sedation in neonatal intensive care]”. Med Wieku Rozwoj. 12 (4 Pt 1): 958—67. PMID 19471072. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  38. Merritt P, Hirshman E, Hsu J, Berrigan M (2005). “Metamemory without the memory: are people aware of midazolam-induced amnesia?”. Psychopharmacology (Berl). 177 (3): 336—43. DOI:10.1007/s00213-004-1958-8. PMID 15290003.
  39. Vermeeren A. (2004). “Residual effects of hypnotics: epidemiology and clinical implications”. CNS Drugs. 18 (5): 297—328. DOI:10.2165/00023210-200418050-00003. PMID 15089115.
  40. Walker, M. (Sep 2005). “Status epilepticus: an evidence based guide”. BMJ. 331 (7518): 673—7. DOI:10.1136/bmj.331.7518.673. PMC 1226249. PMID 16179702. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  41. Carissa E. Mancuso, Maria G. Tanzi, Michael Gabay (2004). “Paradoxical Reactions to Benzodiazepines: Midazolam”. Pharmacotherapy.
  42. Reves JG, Fragen RJ, Vinik HR, Greenblatt DJ (1985). “Midazolam: Pharmacology and Uses”. Anesthesiology.
  43. Bailey PL, Pace NL, Ashburn MA, Moll JW, East KA, Stanley TH (1990). “Frequent hypoxemia and apnea after sedation with midazolam and fentanyl”. Anesthesiology.
  44. Fukuda K, Shoda T, Mima H, Uga H (August 2002). “Midazolam induces expression of c-Fos and EGR-1 by a non-GABAergic mechanism”. Anesth. Analg. 95 (2): 373—8, table of contents. DOI:10.1097/00000539-200208000-00024. PMID 12145054. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  45. Cho HH, O'Connell JP, Cooney MF, Inchiosa MA (2007). “Minimizing tolerance and withdrawal to prolonged pediatric sedation: case report and review of the literature”. J Intensive Care Med. 22 (3): 173—9. DOI:10.1177/0885066607299556. PMID 17569173.
  46. Potokar J, Coupland N, Wilson S, Rich A, Nutt D (September 1999). “Assessment of GABA(A)benzodiazepine receptor (GBzR) sensitivity in patients on benzodiazepines”. Psychopharmacology (Berl.). 146 (2): 180—4. DOI:10.1007/s002130051104. PMID 10525753. Архивировано из оригинала 2002-01-12. Дата обращения 2009-02-05. Используется устаревший параметр |deadlink= (справка) Архивная копия от 12 января 2002 на Wayback Machine
  47. Mencía, SB.; López-Herce, JC.; Freddi, N. (May 2007). “Analgesia and sedation in children: practical approach for the most frequent situations”. J Pediatr (Rio J). 83 (2 Suppl): S71—82. DOI:10.2223/JPED.1625. PMID 17530139. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  48. Mencía, SB.; López-Herce, JC.; Freddi, N. (May 2007). “Analgesia and sedation in children: practical approach for the most frequent situations”. J Pediatr (Rio J). 83 (2 Suppl): S71—82. DOI:10.2223/JPED.1625. PMID 17530139. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  49. rbc (2013). “В США приговорённые к казни выступили против новой смертельной инъекции”.
  50. В США для казни использовали новую смертельную инъекцию, Интернет-портал «Российской газеты» (17.01.2014). Дата обращения 14 августа 2016.