Бензодиазепины: различия между версиями

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Интерактивная навигация по истории
[непроверенная версия][непроверенная версия]
← Предыдущая правкаСледующая правка →
Содержимое удалено Содержимое добавлено
ВизуальныйВики-текст
Нет описания правки
Нет описания правки
Строка 1: Строка 1:
'''Бензодиазепины''' (<i>зепамы</i>) — класс [[психоактивные вещества|психоактивных лекарственных веществ]] со снотворным, [[Седативный эффект|седативным]], анксиолитическим (уменьшение тревожности), миорелаксирующим и противосудорожным эффектами. Действие бензодиазепинов обуславливается торможением [[ЦНС|центральной нервной системы]].<ref>{{cite journal |author= McKernan RM |coauthors= Rosahl TW, Reynolds DS, Sur C, Wafford KA, Atack JR, Farrar S, Myers J, Cook G, Ferris P, Garrett L, Bristow L, Marshall G, Macaulay A, Brown N, Howell O, Moore KW, Carling RW, Street LJ, Castro JL, Ragan CI, Dawson GR, Whiting PJ.|year= 2000 |month= Jun |title= Sedative but not anxiolytic properties of benzodiazepines are mediated by the GABA(A) receptor alpha1 subtype |journal= [[Nature Neuroscience]]. |volume= 3|issue= 6 |pages= 587–92 |pmid= 10816315 | doi = 10.1038/75761|url= |accessdate= 2007-07-05}}</ref> Являются депрессантами. <ref>[http://www.medbookaide.ru/books/fold9001/book2055/p12.php Депрессанты и усиление действия других наркотиков]</ref>
'''Бензодиазепины''' (''зепамы'') — класс [[психоактивные вещества|психоактивных лекарственных веществ]] со снотворным, [[Седативный эффект|седативным]], анксиолитическим (уменьшение тревожности), миорелаксирующим и противосудорожным эффектами. Действие бензодиазепинов обуславливается торможением [[ЦНС|центральной нервной системы]].<ref>{{cite journal |author= McKernan RM |coauthors= Rosahl TW, Reynolds DS, Sur C, Wafford KA, Atack JR, Farrar S, Myers J, Cook G, Ferris P, Garrett L, Bristow L, Marshall G, Macaulay A, Brown N, Howell O, Moore KW, Carling RW, Street LJ, Castro JL, Ragan CI, Dawson GR, Whiting PJ.|year= 2000 |month= Jun |title= Sedative but not anxiolytic properties of benzodiazepines are mediated by the GABA(A) receptor alpha1 subtype |journal= [[Nature Neuroscience]]. |volume= 3|issue= 6 |pages= 587–92 |pmid= 10816315 | doi = 10.1038/75761|url= |accessdate= 2007-07-05}}</ref> Являются депрессантами. <ref>[http://www.medbookaide.ru/books/fold9001/book2055/p12.php Депрессанты и усиление действия других наркотиков]</ref>


Данные препараты применяются для лечения и снятия симптомов психических [[Тревога|беспокойств]], [[Бессонница|бессонницы]], возбуждения, [[Эпилепсия|эпилептических]] припадков, мускульных спазмов, а также [[Синдром физической зависимости|синдрома физической отмены]] ([[алкоголь|алкоголя]], [[наркотик]]ов). Известна эффективность бензодиазепинов для лечения [[Паническая атака|панических атак]], вызванных приемом наркотиков-[[галлюциноген]]ов.<ref>{{cite journal |author=Leikin JB, Krantz AJ, Zell-Kanter M, Barkin RL, Hryhorczuk DO |title=Clinical features and management of intoxication due to hallucinogenic drugs |journal=Med Toxicol Adverse Drug Exp |volume=4 |issue=5 |pages=324–50 |year=1989 |pmid=2682130}}</ref>
Данные препараты применяются для лечения и снятия симптомов психических [[Тревога|беспокойств]], [[Бессонница|бессонницы]], возбуждения, [[Эпилепсия|эпилептических]] припадков, мускульных спазмов, а также [[Синдром физической зависимости|синдрома физической отмены]] ([[алкоголь|алкоголя]], [[наркотик]]ов). Известна эффективность бензодиазепинов для лечения [[Паническая атака|панических атак]], вызванных приемом наркотиков-[[галлюциноген]]ов.<ref>{{cite journal |author=Leikin JB, Krantz AJ, Zell-Kanter M, Barkin RL, Hryhorczuk DO |title=Clinical features and management of intoxication due to hallucinogenic drugs |journal=Med Toxicol Adverse Drug Exp |volume=4 |issue=5 |pages=324–50 |year=1989 |pmid=2682130}}</ref>
Строка 6: Строка 6:


== История ==
== История ==
[[File:Chlordiazepoxide 2.png|thumb|left| Молекулярная структура [[хлордиазепоксид]]а, первого бензодиазепина.]]
[[Файл:Chlordiazepoxide 2.png|thumb|left| Молекулярная структура [[хлордиазепоксид]]а, первого бензодиазепина.]]
Первый бензодиазепин, [[хлордиазепоксид]], был синтезирован в 1955 году [[Лео Стернбах]]ом во время работы в [[Hoffmann–La Roche]] по разработке транквилизаторов. Фармакологические свойства первоначально полученных соединений были неутешительными и Стернбах прекратил проект. Два года спустя, в апреле 1957 года сотрудник Эрл Ридер во время генеральной уборки в лаборатории заметил «красивое кристаллическое» соединение, оставшееся после закрытого проекта. Это соединение, позже получившее название хлордиазепоксид, не было испытано в 1955 году так как Стернбах сосредоточился в других работах. Но затем испытав на животных, у этого вещества обнаружились очень сильные [[Седативные средства|седативный]], [[Антиконвульсанты|противосудорожный]] и [[Миорелаксанты|миорелаксирующий]] эффекты. Эти данные привели к его быстрому внедрению в клиническую практику во всём мире в 1960 году под торговой маркой «Либриум».<ref name="pmid34039">{{cite journal |author=Sternbach LH |title=The benzodiazepine story |journal=J Med Chem |volume=22 |issue=1 |pages=1–7 |year=1979 |pmid=34039 |doi=10.1021/jm00187a001 |quote=During this cleanup operation, my co-worker, Earl Reeder, drew my attention to a few hundred milligrams of two products, a nicely crystalline base and its hydrochloride. Both the base, which had been prepared by treating the quinazoline N-oxide 11 with methylamine, and its hydrochloride had been made sometime in 1955. The products were not submitted for pharmacological testing at that time because of our involvement with other problems }}</ref><ref name=Miller-Gold>{{cite journal |author=Miller NS, Gold MS |title=Benzodiazepines: reconsidered |journal=Adv Alcohol Subst Abuse |volume=8 |issue=3–4 |pages=67–84 |year=1990 |pmid=1971487 }}</ref> В 1959 году был синтезирован [[диазепам]], который стал продаваться компанией Hoffmann-La Roche под торговой маркой «Валиум» в 1963 году. [[Оксазепам]], метаболит диазепама, был синтезирован в 1961 году Беллом. В 1971 году синтезировали [[лоразепам]], производное оксазепама, с целью создания более сильного бензодиазепина.<ref name="Miller">{{книга |автор= Ronald D. Miller MD, Lars I. Eriksson, Lee A. Fleisher MD, Jeanine P. Wiener-Kronish MD, William L. Young|заглавие=Miller's Anesthesia|место=|издательство=Churchill Livingstone|год=2009|страниц=3312|isbn =978-1416066248}}</ref> В 1976 году был создан [[мидазолам]], первый водорастворимый бензодиазепин, применяемый на практике.<ref>Armin Walser, Rodney I. Fryer, Louis Benjamin. Imidazo[1,5-.alpha.][1,4]benzodiazepines. US Patent 4166185, issued to Hoffmann-LaRoche Aug 28, 1979.</ref> Внедрение бензодиазепинов привело к уменьшению назначений [[барбитурат]]ов и в 1970-х годах они в значительной степени заменили старые препараты для седативного и [[Снотворные средства|снотворного]] применения.<ref name=isbn0-19-517668-5>{{cite book |author=Shorter E |title=A Historical Dictionary of Psychiatry |publisher=Oxford University Press |year=2005 |chapter=Benzodiazepines |pages=41–2 |isbn=0-19-517668-5 }}</ref>
Первый бензодиазепин, [[хлордиазепоксид]], был синтезирован в 1955 году [[Лео Стернбах]]ом во время работы в [[Hoffmann–La Roche]] по разработке транквилизаторов. Фармакологические свойства первоначально полученных соединений были неутешительными и Стернбах прекратил проект. Два года спустя, в апреле 1957 года сотрудник Эрл Ридер во время генеральной уборки в лаборатории заметил «красивое кристаллическое» соединение, оставшееся после закрытого проекта. Это соединение, позже получившее название хлордиазепоксид, не было испытано в 1955 году так как Стернбах сосредоточился в других работах. Но затем испытав на животных, у этого вещества обнаружились очень сильные [[Седативные средства|седативный]], [[Антиконвульсанты|противосудорожный]] и [[Миорелаксанты|миорелаксирующий]] эффекты. Эти данные привели к его быстрому внедрению в клиническую практику во всём мире в 1960 году под торговой маркой «Либриум».<ref name="pmid34039">{{cite journal |author=Sternbach LH |title=The benzodiazepine story |journal=J Med Chem |volume=22 |issue=1 |pages=1–7 |year=1979 |pmid=34039 |doi=10.1021/jm00187a001 |quote=During this cleanup operation, my co-worker, Earl Reeder, drew my attention to a few hundred milligrams of two products, a nicely crystalline base and its hydrochloride. Both the base, which had been prepared by treating the quinazoline N-oxide 11 with methylamine, and its hydrochloride had been made sometime in 1955. The products were not submitted for pharmacological testing at that time because of our involvement with other problems }}</ref><ref name=Miller-Gold>{{cite journal |author=Miller NS, Gold MS |title=Benzodiazepines: reconsidered |journal=Adv Alcohol Subst Abuse |volume=8 |issue=3–4 |pages=67–84 |year=1990 |pmid=1971487 }}</ref> В 1959 году был синтезирован [[диазепам]], который стал продаваться компанией Hoffmann-La Roche под торговой маркой «Валиум» в 1963 году. [[Оксазепам]], метаболит диазепама, был синтезирован в 1961 году Беллом. В 1971 году синтезировали [[лоразепам]], производное оксазепама, с целью создания более сильного бензодиазепина.<ref name="Miller">{{книга |автор= Ronald D. Miller MD, Lars I. Eriksson, Lee A. Fleisher MD, Jeanine P. Wiener-Kronish MD, William L. Young|заглавие=Miller's Anesthesia|место=|издательство=Churchill Livingstone|год=2009|страниц=3312|isbn =978-1416066248}}</ref> В 1976 году был создан [[мидазолам]], первый водорастворимый бензодиазепин, применяемый на практике.<ref>Armin Walser, Rodney I. Fryer, Louis Benjamin. Imidazo[1,5-.alpha.][1,4]benzodiazepines. US Patent 4166185, issued to Hoffmann-LaRoche Aug 28, 1979.</ref> Внедрение бензодиазепинов привело к уменьшению назначений [[барбитурат]]ов и в 1970-х годах они в значительной степени заменили старые препараты для седативного и [[Снотворные средства|снотворного]] применения.<ref name=isbn0-19-517668-5>{{cite book |author=Shorter E |title=A Historical Dictionary of Psychiatry |publisher=Oxford University Press |year=2005 |chapter=Benzodiazepines |pages=41–2 |isbn=0-19-517668-5 }}</ref>


Строка 14: Строка 14:


Хотя появились антидепрессанты с анксиолитическим эффектом и есть возросла осведомлённость о побочных эффектах бензодиазепинов, выписывание рецептов на бензодиазепины на короткий период времени для устранения тревоги существенно не снизилось.<ref name=pmid18671662>{{cite journal |author=Lader M |title=Effectiveness of benzodiazepines: do they work or not? |journal=Expert Rev Neurother |volume=8 |issue=8 |pages=1189–91 |year=2008 |pmid=18671662 |doi=10.1586/14737175.8.8.1189 |url=http://www.expert-reviews.com/doi/pdf/10.1586/14737175.8.8.1189 | format = PDF }}</ref> Для лечения бессонницы бензодиазепины в настоящее время менее популярны, чем небензодиазепины, которые относят например [[золпидем]].<ref>{{Cite journal | last1 = Jufe | first1 = GS. | title = [New hypnotics: perspectives from sleep physiology] | journal = Vertex | volume = 18 | issue = 74 | pages = 294–9 | month = Jul-Aug | year = 2007 | pmid = 18265473 }}</ref> Небензодиазепины молекулярно отличаются, но тем не менее, они воздействуют на те же бензодиазепиновые рецепторы и вызывают аналогичный седативный эффект.<ref name=wake>{{cite journal |author=Lemmer B |title=The sleep–wake cycle and sleeping pills |journal=Physiol Behav |volume=90 |issue=2–3 |pages=285–93 |year=2007 |pmid=17049955 |doi=10.1016/j.physbeh.2006.09.006 }}</ref>
Хотя появились антидепрессанты с анксиолитическим эффектом и есть возросла осведомлённость о побочных эффектах бензодиазепинов, выписывание рецептов на бензодиазепины на короткий период времени для устранения тревоги существенно не снизилось.<ref name=pmid18671662>{{cite journal |author=Lader M |title=Effectiveness of benzodiazepines: do they work or not? |journal=Expert Rev Neurother |volume=8 |issue=8 |pages=1189–91 |year=2008 |pmid=18671662 |doi=10.1586/14737175.8.8.1189 |url=http://www.expert-reviews.com/doi/pdf/10.1586/14737175.8.8.1189 | format = PDF }}</ref> Для лечения бессонницы бензодиазепины в настоящее время менее популярны, чем небензодиазепины, которые относят например [[золпидем]].<ref>{{Cite journal | last1 = Jufe | first1 = GS. | title = [New hypnotics: perspectives from sleep physiology] | journal = Vertex | volume = 18 | issue = 74 | pages = 294–9 | month = Jul-Aug | year = 2007 | pmid = 18265473 }}</ref> Небензодиазепины молекулярно отличаются, но тем не менее, они воздействуют на те же бензодиазепиновые рецепторы и вызывают аналогичный седативный эффект.<ref name=wake>{{cite journal |author=Lemmer B |title=The sleep–wake cycle and sleeping pills |journal=Physiol Behav |volume=90 |issue=2–3 |pages=285–93 |year=2007 |pmid=17049955 |doi=10.1016/j.physbeh.2006.09.006 }}</ref>

== Фармакология ==
Бензодиазепины обладают схожей химической структурой и их воздействие на организм человека обусловлено в основном аллостерической модификацией особого вида [[нейромедиатор]]ных рецепторов, [[ГАМКА-рецептор|ГАМК<sub>А</sub>-рецепторов]], что увеличивает проводимость этого тормозного канала. Это приводит к возникновению как терапевтических, так и побочных эффектов бензодиазепинов.<ref name="isbn0-12-088397-X"/> Известны также другие, менее важные механизмы действия.<ref name="pmid9504140"/><ref name="pmid16780077"/>

=== Химические свойства ===
Термин бензодиазепин означает [[Номенклатура ИЮПАК|химическое название]] [[Гетероциклические соединения|гетероциклического соединения]], которое образуется путём содеинения [[бензол]]ьной и [[диазепин]]овой кольцевой системы.<ref name=IUPAC>{{cite journal |author=Moss GP |year=1998 |title=Nomenclature of fused and bridged fused ring systems (IUPAC Recommendations 1998) |url=http://media.iupac.org/publications/pac/1998/pdf/7001x0143.pdf |journal=Pure Appl Chem |volume=70 |issue=1 |pages=143–216 |doi=10.1351/pac199870010143 }}</ref><sup>:40-3</sup> По {{Не переведено 3|номенклатура Ганча-Видмана|номенклатуре Ганча-Видмана|en|Hantzsch-Widman nomenclature}}, диазепин — гетероцикл с двумя атомами [[азот]]а, пятью атомами [[углерод]]а и максимально возможным числом кумулятивных двойных связей. Префикс «бензо» обозначает бензольное кольцо, соединённое с диазепиновым.<ref name="IUPAC" />

Небензодиазепины связываются с тем же сайтом ГАМК-рецепторов, что и бензодиазепины, и обладают сходными фармакологическими свойствами. Хотя небензодиазепины структурно не связаны с бензодиазепинами, оба класса препаратов обладают общим [[фармакофор]]ом, что объясняет их общий сайт связывания с рецептором.<ref name="isbn0-471-21384-5">{{cite book |author=Madsen U, Bräuner-Osborne H, Greenwood JR, Johansen TN, Krogsgaard-Larsen P, Liljefors T, Nielsen M, Frølund B |editor=Gad SC |title=Drug Discovery Handbook |publisher=Wiley-Interscience/J. Wiley |location=Hoboken, N.J |year=2005 |pages=797–907 |chapter=GABA and Glutamate receptor ligands and their therapeutic potential in CNS disorders |isbn=0-471-21384-5 }}</ref>

=== Механизм действия ===
Бензодиазепины, аллостерически взаимодействуя с [[ГАМКА-рецептор|ГАМК<sub>А</sub>-рецепторами]], увеличивают сродство гамма-аминомасляной кислоты ([[ГАМК]]) к этим рецепторам, тем самым увеличивается поступление ионов [[хлор]]а внутрь [[нейрон]]ов и повышается [[тормозной постсинаптический потенциал]], что снижает возбудимость нейронов.

[[Файл:GABAA-receptor-protein-example.png|thumb|190px|left|Схематическая диаграмма (α1)<sub>2</sub>(β2)<sub>2</sub>(γ2) ГАМК<sub>A</sub>-рецепторного комплекса, который представлен 5 белковыми субъединицами, которые формируют рецептор, пору хлоридного (Cl<sup>-</sup>) ионного канала в центре, 2 ГАМК-связывающих сайта на границе α<sub>1</sub> и β<sub>2</sub> и сайт аллостерического связывания бензодиазепинов на границе α<sub>1</sub> и γ<sub>2</sub>.]]

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) снижает возбудимость нейронов, связываясь с ГАМК<sub>А</sub>-рецепторами.<ref name="isbn0-12-088397-X">{{cite book |author=Olsen RW, Betz H |editor=Siegel GJ, Albers RW, Brady S, Price DD (eds.) |title=Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects |edition=7th |publisher=Elsevier |year=2006 |pages=291–302 |chapter=GABA and glycine |isbn=0-12-088397-X }}</ref> ГАМК<sub>А</sub>-рецептор — гетеромерный белковый комплекс, расположенный в [[синапс]]ах нейронов и состоящий из пяти субъединиц, наиболее распространённая комбинация которых — две α, две β и одна γ (α<sub>2</sub>β<sub>2</sub>γ). У каждой субъединицы есть множество подтипов (α<sub>1-6</sub>, β<sub>1-3</sub>, γ<sub>1-3</sub> и др.). ГАМК<sub>А</sub>-рецепторы, образуя различные комбинации подтипов субъединиц, обладают различными свойствами, распределением в головном мозге, фармакологическими и клиническими эффектами.<ref name="pmid8783370">{{cite journal |author=Johnston GA |title=GABA<sub>A</sub> receptor pharmacology |journal=Pharmacol Ther |volume=69 |issue=3 |pages=173–98 |year=1996 |pmid=8783370 |doi=10.1016/0163-7258(95)02043-8 }}</ref> Кроме того, подтипы ГАМК<sub>А</sub>-рецепторов по-разному распределены в различных областях головного мозга. Следовательно, активация бензодиазепинами различных подтипов ГАМК<sub>А</sub>-рецепторов может привести к различным фармакологическим эффектам.<ref name="pmid16376150">{{cite journal |author=Rudolph U, Möhler H |title=GABA-based therapeutic approaches: GABA<sub>A</sub> receptor subtype functions |journal=Curr Opin Pharmacol |volume=6 |issue=1 |pages=18–23 |year=2006 |pmid=16376150 |doi=10.1016/j.coph.2005.10.003 }}</ref> Все ГАМК<sub>А</sub>-рецепторы содержат [[ионные каналы]], которые пропускают ионы хлора через клеточные мембраны внутрь нейронов, и два сайта связывания [[нейромедиатор]]а ГАМК, а некоторые подвиды ГАМК<sub>А</sub>-рецепторных комплексов также содержат один сайт связывания бензодиазепинов. Последние называют также бензодиазепиновыми рецепторами. Бензодиазепины прикрепляются в области границы α и γ-субъединиц ГАМК<sub>А</sub>-рецепторов. Для прикрепления также необходимо, чтобы α-субъединицы содержали аминокислотный остаток [[гистидин]]а (то есть α<sub>1</sub>, α<sub>2</sub>, α<sub>3</sub> и α<sub>5</sub>). По этой причине бензодиазепины не проявляют сродство к ГАМК<sub>А</sub>-рецепторам, содержащим α<sub>4</sub> и α<sub>6</sub> субъединицы с [[аргинин]]овым остатком.<ref name="pmid15157182">{{cite journal |author=Wafford KA, Macaulay AJ, Fradley R, O'Meara GF, Reynolds DS, Rosahl TW |title=Differentiating the role of gamma-aminobutyric acid type A (GABA<sub>A</sub>) receptor subtypes |journal=Biochem Soc Trans |volume=32 |issue=Pt3 |pages=553–6 |year=2004 |pmid=15157182 |doi=10.1042/BST0320553 }}</ref> После связывания бензодиазепиновый лиганд замыкает бензодиазепиновый рецептор в такую конформацию, при которой он имеет бо́льшее сродство к нейромедиатору ГАМК. При этом учащается открытие ионных каналов, через которые ионы хлора поступают через клеточные мембраны внутрь нейронов. Возникает гиперполяризация постсинаптической мембраны и устойчивость нейронов к возбуждению.

Тормозящее действие ГАМК потенциируется, что приводит к седативному и анксиолитическому эффектам. Кроме того, различные бензодиазепины могут иметь различное сродство к бензодиазепиновым рецепторам с различной комбинацией субъединиц. Например, бензодиазепины с высокой афинностью к α<sub>1</sub>-субъединице обладают более выраженным снотворным эффектом, тогда как бензодиазепины с более высоким сродством к α<sub>2</sub> и/или α<sub>3</sub>-субъединицам имеют хороший анксиолитический эффект.<ref name="pmid9824848">{{cite journal |author=Hevers W, Lüddens H |title=The diversity of GABA<sub>A</sub> receptors. Pharmacological and electrophysiological properties of GABA<sub>A</sub> channel subtypes |journal=Mol Neurobiol |volume=18 |issue=1 |pages=35–86 |year=1998 |pmid=9824848 |doi=10.1007/BF02741459 }}</ref> Кроме того, эффект бензодиазепинов зависит от дозы. По мере повышения дозы, центральные эффекты появляются в следующем порядке: противосудорожный, анксиолитический, лёгкая седация, уменьшение концентрации внимания, интеллектуальное торможение, амнезия, глубокая седация, релаксация, сон.<ref name="Бунятян">{{книга|автор=А.А. Бунятян, В.М. Мизиков, Г.В. Бабалян, Е.О. Борисова и др.|заглавие=Рациональная фармакоанестезиология|место=Москва|издательство=Литтерра|год=2006|страниц=800 |isbn = 5-98216-040-7 |тираж =7000}}</ref><sup>:84</sup>

Бензодиазепины также взаимодействуют с периферическими бензодиазепиновыми рецепторами, которые присутствуют в основном в [[Периферическая нервная система|периферической нервной системе]], [[Нейроглия|нейроглии]].<ref name="pmid12240908">{{cite journal |author=Arvat E, Giordano R, Grottoli S, Ghigo E |title=Benzodiazepines and anterior pituitary function |journal=J Endocrinol Invest |volume=25 |issue=8 |pages=735–47 |year=2002 |pmid=12240908 }}</ref> Эти периферических рецепторы структурно не связаны с ГАМК<sub>А</sub>-рецепторами. Они модулируют иммунную систему и принимают участие в реакциях организма на повреждение.<ref name="pmid9504140">{{cite journal |author=Zavala F |title=Benzodiazepines, anxiety and immunity |journal=Pharmacol Ther |volume=75 |issue=3 |pages=199–216 |year=1997 |pmid=9504140 |doi=10.1016/S0163-7258(97)00055-7 }}</ref><ref name="pmid9378234">{{cite journal |author=Zisterer DM, Williams DC |title=Peripheral-type benzodiazepine receptors |journal=Gen Pharmacol |volume=29 |issue=3 |pages=305–14 |year=1997 |pmid=9378234 |doi=10.1016/S0306-3623(96)00473-9 }}</ref> Бензодиазепины также функционируют как слабые [[ингибиторы обратного захвата аденозина]]. Предполагают, что их противосудорожный, анксиолитическый и миорелаксирующий эффекты могут быть частично опосредованы этим механизмом.<ref name="pmid16780077">{{cite journal |author=Narimatsu E, Niiya T, Kawamata M, Namiki A |title=[The mechanisms of depression by benzodiazepines, barbiturates and propofol of excitatory synaptic transmissions mediated by adenosine neuromodulation] |journal=Masui |volume=55 |issue=6 |pages=684–91 |year=2006 |pmid=16780077 |language=Japanese }}</ref>

=== Фармакокинетика ===
Различают 3 группы бензодиазепинов в зависимости от их [[период полувыведения|периода полувыведения]]. Некоторые бензодиазепины, такие как диазепам и хлордиазепоксид, имеют длительно действующие активные метаболиты, которые метаболизируются в десметил-диазепам. Десметил-диазепам имеет период полувыведения 36-200 часов, а [[флуразепам]] с основным активным метаболитом десалкилфлуразепам с периодом полувыведения 40-250 часов. Эти длительно действующие метаболиты — частичные [[агонист]]ы.<ref name=sddat>{{cite book |author=Dikeos DG, Theleritis CG, Soldatos CR |chapter=Benzodiazepines: effects on sleep |pages=220–2 |title=Sleep Disorders: Diagnosis and Therapeutics |editor=Pandi-Perumal SR, Verster JC, Monti JM, Lader M, Langer SZ (eds.) |publisher=Informa Healthcare |year=2008 |isbn=0-415-43818-7 }}</ref><ref name="manual" />
* Бензодиазепины короткого действия имеют период полувыведения 1-12 часов. Они обладают некоторым остаточным эффектом, если принимаются перед сном, возобновление бессонницы может произойти после их отмены. Они могут вызвать симптомы отмены на следующий день в виде усиления тревожности при длительном использовании. К ним относят [[бротизолам]], [[мидазолам]], [[триазолам]].
* Бензодиазепины средней продолжительности действия имеют период полувыведения 12-40 часов. Они могут иметь некоторый остаточный эффект в первой половине дня, если применяются как снотворное. Возобновление бессонницы, однако, чаще возникает при прекращении приёма бензодиазепинов средней продолжительности действия, чем длительного. Примеры: [[алпразолам]], [[эстазолам]], [[флунитразепам]], [[клоназепам]], [[лорметазепам]], [[лоразепам]], [[нитразепам]], [[темазепам]].
* Бензодиазепины длительного действия с периодом полувыведения 40-250 часов. При их приёме есть риск накопления в пожилом возрасте и у лиц с тяжёлыми нарушениями функции печени, но они вызывают менее выраженные эффект «рикошета» и синдром отмены. Примеры: [[диазепам]], [[клоразепат]], [[хлордиазепоксид]] и [[флуразепам]].


== Бензодиазепины с противосудорожным действием ==
== Бензодиазепины с противосудорожным действием ==
Строка 44: Строка 69:
* [[Диазепам]] (diazepam)
* [[Диазепам]] (diazepam)
* [[Лоразепам]] (lorazepam)
* [[Лоразепам]] (lorazepam)
* [[Медазепам]] ( medazepam)
* [[Медазепам]] (medazepam)
* [[Нордазепам]] (nordazepam)
* [[Нордазепам]] (nordazepam)
* [[Оксазепам]] (oxazepam)
* [[Оксазепам]] (oxazepam)

Версия от 18:18, 27 февраля 2011

Бензодиазепины (зепамы) — класс психоактивных лекарственных веществ со снотворным, седативным, анксиолитическим (уменьшение тревожности), миорелаксирующим и противосудорожным эффектами. Действие бензодиазепинов обуславливается торможением центральной нервной системы.[1] Являются депрессантами. [2]

Данные препараты применяются для лечения и снятия симптомов психических беспокойств, бессонницы, возбуждения, эпилептических припадков, мускульных спазмов, а также синдрома физической отмены (алкоголя, наркотиков). Известна эффективность бензодиазепинов для лечения панических атак, вызванных приемом наркотиков-галлюциногенов.[3]

При долговременном использовании могут вызывать привыкание и физическую зависимость.

История

Молекулярная структура хлордиазепоксида, первого бензодиазепина.

Первый бензодиазепин, хлордиазепоксид, был синтезирован в 1955 году Лео Стернбахом во время работы в Hoffmann–La Roche по разработке транквилизаторов. Фармакологические свойства первоначально полученных соединений были неутешительными и Стернбах прекратил проект. Два года спустя, в апреле 1957 года сотрудник Эрл Ридер во время генеральной уборки в лаборатории заметил «красивое кристаллическое» соединение, оставшееся после закрытого проекта. Это соединение, позже получившее название хлордиазепоксид, не было испытано в 1955 году так как Стернбах сосредоточился в других работах. Но затем испытав на животных, у этого вещества обнаружились очень сильные седативный, противосудорожный и миорелаксирующий эффекты. Эти данные привели к его быстрому внедрению в клиническую практику во всём мире в 1960 году под торговой маркой «Либриум».[4][5] В 1959 году был синтезирован диазепам, который стал продаваться компанией Hoffmann-La Roche под торговой маркой «Валиум» в 1963 году. Оксазепам, метаболит диазепама, был синтезирован в 1961 году Беллом. В 1971 году синтезировали лоразепам, производное оксазепама, с целью создания более сильного бензодиазепина.[6] В 1976 году был создан мидазолам, первый водорастворимый бензодиазепин, применяемый на практике.[7] Внедрение бензодиазепинов привело к уменьшению назначений барбитуратов и в 1970-х годах они в значительной степени заменили старые препараты для седативного и снотворного применения.[8]

Новая группа препаратов первоначально была встречена с оптимизмом медиками, но постепенно стали возникать проблемы, в частности, риск зависимости обнаружился в 1980-х годах. Бензодиазепины имеют уникальную историю в том, что из-за них был подан крупнейший в истории групповой иск против производителей лекарственных препаратов в Великобритании, с участием 14000 пациентов и 1800 юридических фирм, которые утверждали, что производители знали о способности вызывать зависимость, но намеренно удерживали эту информацию от врачей. В то же время, 117 врачей общей практики и 50 органов здравоохранения получили иски от пациентов на возмещение ущерба за вредные последствия зависимости и отмены препаратов. Это привело к тому, что врачи стали требовать юридически оформленное согласие своих пациентов и адекватно предупреждали их о рисках зависимости и отмены до начала лечения бензодиазепинами.[9] Вина производителей лекарственных средств не была доказана.[10]

В 2010 году, ранее секретные документы совещания экспертов Медицинского Исследовательского Совета  (англ.) (рус. (MRC, Великобритания) показали, что MRC было известно об исследовании, проведённом 30 лет назад, в котором предположили, что бензодиазепины могут вызывать повреждения головного мозга у некоторых людей, подобные тому, которые возникают при алкоголизме, а дальнейшие крупные клинические исследования по этой проблеме не проводились. MRC отклонил предложения о проведении исследований в 1980-х годах профессором Лэйдером (Lader), а также предложения профессора Эштона в 1995 году изучения постоянного воздействия бензодиазепинов на головной мозг. MRC в ответ заявил, что всегда был открыт для предложений по исследованиям в этой области, которые отвечают требуемым стандартам.[11]

Хотя появились антидепрессанты с анксиолитическим эффектом и есть возросла осведомлённость о побочных эффектах бензодиазепинов, выписывание рецептов на бензодиазепины на короткий период времени для устранения тревоги существенно не снизилось.[12] Для лечения бессонницы бензодиазепины в настоящее время менее популярны, чем небензодиазепины, которые относят например золпидем.[13] Небензодиазепины молекулярно отличаются, но тем не менее, они воздействуют на те же бензодиазепиновые рецепторы и вызывают аналогичный седативный эффект.[14]

Фармакология

Бензодиазепины обладают схожей химической структурой и их воздействие на организм человека обусловлено в основном аллостерической модификацией особого вида нейромедиаторных рецепторов, ГАМКА-рецепторов, что увеличивает проводимость этого тормозного канала. Это приводит к возникновению как терапевтических, так и побочных эффектов бензодиазепинов.[15] Известны также другие, менее важные механизмы действия.[16][17]

Химические свойства

Термин бензодиазепин означает химическое название гетероциклического соединения, которое образуется путём содеинения бензольной и диазепиновой кольцевой системы.[18]:40-3 По номенклатуре Ганча-Видмана  (англ.) (рус., диазепин — гетероцикл с двумя атомами азота, пятью атомами углерода и максимально возможным числом кумулятивных двойных связей. Префикс «бензо» обозначает бензольное кольцо, соединённое с диазепиновым.[18]

Небензодиазепины связываются с тем же сайтом ГАМК-рецепторов, что и бензодиазепины, и обладают сходными фармакологическими свойствами. Хотя небензодиазепины структурно не связаны с бензодиазепинами, оба класса препаратов обладают общим фармакофором, что объясняет их общий сайт связывания с рецептором.[19]

Механизм действия

Бензодиазепины, аллостерически взаимодействуя с ГАМКА-рецепторами, увеличивают сродство гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) к этим рецепторам, тем самым увеличивается поступление ионов хлора внутрь нейронов и повышается тормозной постсинаптический потенциал, что снижает возбудимость нейронов.

Схематическая диаграмма (α1)2(β2)2(γ2) ГАМКA-рецепторного комплекса, который представлен 5 белковыми субъединицами, которые формируют рецептор, пору хлоридного (Cl-) ионного канала в центре, 2 ГАМК-связывающих сайта на границе α1 и β2 и сайт аллостерического связывания бензодиазепинов на границе α1 и γ2.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) снижает возбудимость нейронов, связываясь с ГАМКА-рецепторами.[15] ГАМКА-рецептор — гетеромерный белковый комплекс, расположенный в синапсах нейронов и состоящий из пяти субъединиц, наиболее распространённая комбинация которых — две α, две β и одна γ (α2β2γ). У каждой субъединицы есть множество подтипов (α1-6, β1-3, γ1-3 и др.). ГАМКА-рецепторы, образуя различные комбинации подтипов субъединиц, обладают различными свойствами, распределением в головном мозге, фармакологическими и клиническими эффектами.[20] Кроме того, подтипы ГАМКА-рецепторов по-разному распределены в различных областях головного мозга. Следовательно, активация бензодиазепинами различных подтипов ГАМКА-рецепторов может привести к различным фармакологическим эффектам.[21] Все ГАМКА-рецепторы содержат ионные каналы, которые пропускают ионы хлора через клеточные мембраны внутрь нейронов, и два сайта связывания нейромедиатора ГАМК, а некоторые подвиды ГАМКА-рецепторных комплексов также содержат один сайт связывания бензодиазепинов. Последние называют также бензодиазепиновыми рецепторами. Бензодиазепины прикрепляются в области границы α и γ-субъединиц ГАМКА-рецепторов. Для прикрепления также необходимо, чтобы α-субъединицы содержали аминокислотный остаток гистидина (то есть α1, α2, α3 и α5). По этой причине бензодиазепины не проявляют сродство к ГАМКА-рецепторам, содержащим α4 и α6 субъединицы с аргининовым остатком.[22] После связывания бензодиазепиновый лиганд замыкает бензодиазепиновый рецептор в такую конформацию, при которой он имеет бо́льшее сродство к нейромедиатору ГАМК. При этом учащается открытие ионных каналов, через которые ионы хлора поступают через клеточные мембраны внутрь нейронов. Возникает гиперполяризация постсинаптической мембраны и устойчивость нейронов к возбуждению.

Тормозящее действие ГАМК потенциируется, что приводит к седативному и анксиолитическому эффектам. Кроме того, различные бензодиазепины могут иметь различное сродство к бензодиазепиновым рецепторам с различной комбинацией субъединиц. Например, бензодиазепины с высокой афинностью к α1-субъединице обладают более выраженным снотворным эффектом, тогда как бензодиазепины с более высоким сродством к α2 и/или α3-субъединицам имеют хороший анксиолитический эффект.[23] Кроме того, эффект бензодиазепинов зависит от дозы. По мере повышения дозы, центральные эффекты появляются в следующем порядке: противосудорожный, анксиолитический, лёгкая седация, уменьшение концентрации внимания, интеллектуальное торможение, амнезия, глубокая седация, релаксация, сон.[24]:84

Бензодиазепины также взаимодействуют с периферическими бензодиазепиновыми рецепторами, которые присутствуют в основном в периферической нервной системе, нейроглии.[25] Эти периферических рецепторы структурно не связаны с ГАМКА-рецепторами. Они модулируют иммунную систему и принимают участие в реакциях организма на повреждение.[16][26] Бензодиазепины также функционируют как слабые ингибиторы обратного захвата аденозина. Предполагают, что их противосудорожный, анксиолитическый и миорелаксирующий эффекты могут быть частично опосредованы этим механизмом.[17]

Фармакокинетика

Различают 3 группы бензодиазепинов в зависимости от их периода полувыведения. Некоторые бензодиазепины, такие как диазепам и хлордиазепоксид, имеют длительно действующие активные метаболиты, которые метаболизируются в десметил-диазепам. Десметил-диазепам имеет период полувыведения 36-200 часов, а флуразепам с основным активным метаболитом десалкилфлуразепам с периодом полувыведения 40-250 часов. Эти длительно действующие метаболиты — частичные агонисты.[27][28]

  • Бензодиазепины короткого действия имеют период полувыведения 1-12 часов. Они обладают некоторым остаточным эффектом, если принимаются перед сном, возобновление бессонницы может произойти после их отмены. Они могут вызвать симптомы отмены на следующий день в виде усиления тревожности при длительном использовании. К ним относят бротизолам, мидазолам, триазолам.
  • Бензодиазепины средней продолжительности действия имеют период полувыведения 12-40 часов. Они могут иметь некоторый остаточный эффект в первой половине дня, если применяются как снотворное. Возобновление бессонницы, однако, чаще возникает при прекращении приёма бензодиазепинов средней продолжительности действия, чем длительного. Примеры: алпразолам, эстазолам, флунитразепам, клоназепам, лорметазепам, лоразепам, нитразепам, темазепам.
  • Бензодиазепины длительного действия с периодом полувыведения 40-250 часов. При их приёме есть риск накопления в пожилом возрасте и у лиц с тяжёлыми нарушениями функции печени, но они вызывают менее выраженные эффект «рикошета» и синдром отмены. Примеры: диазепам, клоразепат, хлордиазепоксид и флуразепам.

Бензодиазепины с противосудорожным действием

Ряд бензодиазепинов обладают сильным противосудорожным действием и используются для лечения эпилепсии.

К бензодиазепинам с противосудорожным действием относятся:

Бензодиазепины с анксиолитическим действием

Бензодиазепины с анксиолитическим действием снимают чувство тревоги. Используются для краткосрочного лечения приступов беспокойства.

К бензодиазепинам с анксиолитическим действием относятся:

Бензодиазепины со снотворным действием

Используются для лечения различных видов бессонницы.

К основным бензодиазепинам со снотворным действием относятся:

Использование для премедикации

Для премедикации (подготовки пациента к операции) используются диазепам (diazepam) или темазепам (temazepam).

Лечение алкогольной зависимости

Для лечения алкогольной зависимости используются диазепам, хлордиазепоксид (chlordiazepoxide), лоразепам, гидазепам, оксазепам (oxazepam), феназепам (phenazepam).

Лечение мышечных расстройств

В качестве миорелаксантов используются при лечении мышечных спазмов. Клоназепам используется при лечении некоторых видов синдрома Туретта.

Передозировка

Химическая структура флумазенила.

Сами по себе бензодиазепины редко вызывают тяжёлые осложнения при передозировке;[29] статистика в Англии показала, что бензодиазепины приводили к смерти в 3,8 % от всех случаев отравления одним препаратом.[30] Однако, сочетание этих препаратов с алкоголем, опиоидами или трициклическими антидепрессантами значительно повышает токсичность.[31][32][33] Пожилые люди более чувствительны к побочным эффектам бензодиазепинов и отравления могут проявиться лишь при их долгосрочном применении.[34] Бензодиазепины различаются по степени токсичности; темазепам, как полагают, наиболее токсичный при передозировке и при сочетании с другими препаратами.[35][36] Симптомы передозировки бензодиазепинами могут включать сонливость, невнятную речь, нистагм, гипотензию, атаксию, кому, угнетение дыхания и остановку сердца.[33] Бензодиазепины гораздо безопаснее при передозировке по сравнению с барбитуратами.[37]

Существует антагонист бензодиазепинов — флумазенил. Его рутинное применение в качестве антидота не рекомендуется, так как высок риск реседации и судорог.[38] В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 326 больных, у 4 пациентов возникли тяжёлые побочные эффекты и у 61 % возникла реседация после использования флумазенила.[39] Существует множество противопоказаний к его использованию. Он противопоказан пациентам с длительным применением бензодиазепинов в анамнезе, принимающие вещества, которые снижают судорожный порог или могут привести к аритмии и у лиц с нарушением жизненно-важных функций.[40] Одно исследование показало, что только 10 % пациентов с передозировкой бензодиазепинами подходят для лечения флумазенилом.[41]

См. также

Примечания

  1. ↑ McKernan RM (2000). "Sedative but not anxiolytic properties of benzodiazepines are mediated by the GABA(A) receptor alpha1 subtype". Nature Neuroscience. 3 (6): 587—92. doi:10.1038/75761. PMID 10816315. {{cite journal}}: |access-date= требует |url= (справка); Неизвестный параметр |coauthors= игнорируется (|author= предлагается) (справка); Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)
  2. ↑ Депрессанты и усиление действия других наркотиков
  3. ↑ Leikin JB, Krantz AJ, Zell-Kanter M, Barkin RL, Hryhorczuk DO (1989). "Clinical features and management of intoxication due to hallucinogenic drugs". Med Toxicol Adverse Drug Exp. 4 (5): 324—50. PMID 2682130.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  4. ↑ Sternbach LH (1979). "The benzodiazepine story". J Med Chem. 22 (1): 1—7. doi:10.1021/jm00187a001. PMID 34039. During this cleanup operation, my co-worker, Earl Reeder, drew my attention to a few hundred milligrams of two products, a nicely crystalline base and its hydrochloride. Both the base, which had been prepared by treating the quinazoline N-oxide 11 with methylamine, and its hydrochloride had been made sometime in 1955. The products were not submitted for pharmacological testing at that time because of our involvement with other problems
  5. ↑ Miller NS, Gold MS (1990). "Benzodiazepines: reconsidered". Adv Alcohol Subst Abuse. 8 (3—4): 67—84. PMID 1971487.
  6. ↑ Ronald D. Miller MD, Lars I. Eriksson, Lee A. Fleisher MD, Jeanine P. Wiener-Kronish MD, William L. Young. Miller's Anesthesia. — Churchill Livingstone, 2009. — 3312 с. — ISBN 978-1416066248.
  7. ↑ Armin Walser, Rodney I. Fryer, Louis Benjamin. Imidazo[1,5-.alpha.][1,4]benzodiazepines. US Patent 4166185, issued to Hoffmann-LaRoche Aug 28, 1979.
  8. ↑ Shorter E. Benzodiazepines // A Historical Dictionary of Psychiatry. — Oxford University Press, 2005. — P. 41–2. — ISBN 0-19-517668-5.
  9. ↑ King MB (1992). "Is there still a role for benzodiazepines in general practice?". Br J Gen Pract. 42 (358): 202—5. PMC 1372025. PMID 1389432.
  10. ↑ Peart R. Memorandum by Dr Reg Peart. Minutes of Evidence. Select Committee on Health, House of Commons, UK Parliament (1 июня 1999). Дата обращения: 27 мая 2009.
  11. ↑ Nina Lakhani (7 November 2010). "Drugs linked to brain damage 30 years ago". United Kingdom: The Independent on Sunday.
  12. ↑ Lader M (2008). "Effectiveness of benzodiazepines: do they work or not?" (PDF). Expert Rev Neurother. 8 (8): 1189—91. doi:10.1586/14737175.8.8.1189. PMID 18671662.
  13. ↑ Jufe, GS. (2007). "[New hypnotics: perspectives from sleep physiology]". Vertex. 18 (74): 294—9. PMID 18265473. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)
  14. ↑ Lemmer B (2007). "The sleep–wake cycle and sleeping pills". Physiol Behav. 90 (2—3): 285—93. doi:10.1016/j.physbeh.2006.09.006. PMID 17049955.
  15. ↑ 1 2 Olsen RW, Betz H. GABA and glycine // Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects / Siegel GJ, Albers RW, Brady S, Price DD (eds.). — 7th. — Elsevier, 2006. — P. 291–302. — ISBN 0-12-088397-X.
  16. ↑ 1 2 Zavala F (1997). "Benzodiazepines, anxiety and immunity". Pharmacol Ther. 75 (3): 199—216. doi:10.1016/S0163-7258(97)00055-7. PMID 9504140.
  17. ↑ 1 2 Narimatsu E, Niiya T, Kawamata M, Namiki A (2006). "[The mechanisms of depression by benzodiazepines, barbiturates and propofol of excitatory synaptic transmissions mediated by adenosine neuromodulation]". Masui (яп.). 55 (6): 684—91. PMID 16780077.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  18. ↑ 1 2 Moss GP (1998). "Nomenclature of fused and bridged fused ring systems (IUPAC Recommendations 1998)" (PDF). Pure Appl Chem. 70 (1): 143—216. doi:10.1351/pac199870010143.
  19. ↑ Madsen U, Bräuner-Osborne H, Greenwood JR, Johansen TN, Krogsgaard-Larsen P, Liljefors T, Nielsen M, Frølund B. GABA and Glutamate receptor ligands and their therapeutic potential in CNS disorders // Drug Discovery Handbook / Gad SC. — Hoboken, N.J : Wiley-Interscience/J. Wiley, 2005. — P. 797–907. — ISBN 0-471-21384-5.
  20. ↑ Johnston GA (1996). "GABAA receptor pharmacology". Pharmacol Ther. 69 (3): 173—98. doi:10.1016/0163-7258(95)02043-8. PMID 8783370.
  21. ↑ Rudolph U, Möhler H (2006). "GABA-based therapeutic approaches: GABAA receptor subtype functions". Curr Opin Pharmacol. 6 (1): 18—23. doi:10.1016/j.coph.2005.10.003. PMID 16376150.
  22. ↑ Wafford KA, Macaulay AJ, Fradley R, O'Meara GF, Reynolds DS, Rosahl TW (2004). "Differentiating the role of gamma-aminobutyric acid type A (GABAA) receptor subtypes". Biochem Soc Trans. 32 (Pt3): 553—6. doi:10.1042/BST0320553. PMID 15157182.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  23. ↑ Hevers W, Lüddens H (1998). "The diversity of GABAA receptors. Pharmacological and electrophysiological properties of GABAA channel subtypes". Mol Neurobiol. 18 (1): 35—86. doi:10.1007/BF02741459. PMID 9824848.
  24. ↑ А.А. Бунятян, В.М. Мизиков, Г.В. Бабалян, Е.О. Борисова и др. Рациональная фармакоанестезиология. — Москва: Литтерра, 2006. — 800 с. — 7000 экз. — ISBN 5-98216-040-7.
  25. ↑ Arvat E, Giordano R, Grottoli S, Ghigo E (2002). "Benzodiazepines and anterior pituitary function". J Endocrinol Invest. 25 (8): 735—47. PMID 12240908.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  26. ↑ Zisterer DM, Williams DC (1997). "Peripheral-type benzodiazepine receptors". Gen Pharmacol. 29 (3): 305—14. doi:10.1016/S0306-3623(96)00473-9. PMID 9378234.
  27. ↑ Dikeos DG, Theleritis CG, Soldatos CR. Benzodiazepines: effects on sleep // Sleep Disorders: Diagnosis and Therapeutics / Pandi-Perumal SR, Verster JC, Monti JM, Lader M, Langer SZ (eds.). — Informa Healthcare, 2008. — P. 220–2. — ISBN 0-415-43818-7.
  28. ↑ Ошибка в сносках?: Неверный тег <ref>; для сносок manual не указан текст
  29. ↑ Gaudreault P, Guay J, Thivierge RL, Verdy I (1991). "Benzodiazepine poisoning. Clinical and pharmacological considerations and treatment". Drug Saf. 6 (4): 247—65. doi:10.2165/00002018-199106040-00003. PMID 1888441.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  30. ↑ Charlson F, Degenhardt L, McLaren J, Hall W, Lynskey M (2009). "A systematic review of research examining benzodiazepine-related mortality". Pharmacoepidemiol Drug Saf. 18 (2): 93—103. doi:10.1002/pds.1694. PMID 19125401.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  31. ↑ White JM, Irvine RJ (1999). "Mechanisms of fatal opioid overdose". Addiction. 94 (7): 961—72. doi:10.1046/j.1360-0443.1999.9479612.x. PMID 10707430.
  32. ↑ Robin Mantooth. Toxicity, benzodiazepine. eMedicine (28 января 2010). Дата обращения: 2 октября 2010.
  33. ↑ 1 2 Ramrakha P, Moore K. Chapter 14: Drug overdoses // Oxford Handbook of Acute Medicine. — 2nd. — Oxford University Press, 2004. — P. 791–838 (798). — ISBN 0198520727.
  34. ↑ Klein-Schwartz W, Oderda GM (1991). "Poisoning in the elderly. Epidemiological, clinical and management considerations". Drugs Aging. 1 (1): 67—89. doi:10.2165/00002512-199101010-00008. PMID 1794007.
  35. ↑ Buckley NA, Dawson AH, Whyte IM, O'Connell DL. (1995). "Relative toxicity of benzodiazepines in overdose". BMJ. 310 (28): 219—221. PMC 2548618. PMID 7866122.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  36. ↑ Serfaty M, Masterton G. (1994). "Fatal poisonings attributed to benzodiazepines in Britain during the 1980s". British Journal of Psychiatry. 164 (1): 128—9. PMID 8104653.
  37. ↑ Fraser AD (1998). "Use and abuse of the benzodiazepines". Ther Drug Monit. 20 (5): 481—9. doi:10.1097/00007691-199810000-00007. PMID 9780123.
  38. ↑ Seger DL (2004). "Flumazenil—treatment or toxin". J Toxicol Clin Toxicol. 42 (2): 209—16. doi:10.1081/CLT-120030946. PMID 15214628.
  39. ↑ "Treatment of benzodiazepine overdose with flumazenil. The flumazenil in benzodiazepine intoxication multicenter study group". Clin Ther. 14 (6): 978—95. 1992. PMID 1286503.
  40. ↑ Spivey WH (1992). "Flumazenil and seizures: analysis of 43 cases". Clin Ther. 14 (2): 292—305. PMID 1611650.
  41. ↑ Goldfrank LR. Goldfrank's Toxicologic Emergencies. — McGraw-Hill, 2002. — ISBN 0-07-136001-8.

Шаблон:Link GA Шаблон:Link GA

Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Бензодиазепины&oldid=32343146