Бензодиазепины

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск

Бензодиазепи́ны — класс психоактивных веществ со снотворным, седативным, анксиолитическим (уменьшение тревожности), миорелаксирующим и противосудорожным эффектами. Действие бензодиазепинов связано с воздействием на рецепторы ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты).[1] Большинство их являются транквилизаторами, некоторые используются как снотворные средства. В большей или меньшей степени бензодиазепинам свойственно противосудорожное действие, некоторые из них используют исключительно для борьбы с эпилепсией. Бензодиазепины входят в широкую группу веществ депрессантов центральной нервной системы.[2]

Их применяют для лечения и снятия симптомов психических беспокойств, бессонницы, возбуждения, эпилептических припадков, мышечных спазмов, а также синдрома физической отмены (алкоголя, наркотиков). Известна эффективность бензодиазепинов для лечения панических атак, вызванных приёмом наркотиков-галлюциногенов.[3]

При долговременном использовании могут вызывать привыкание и физическую зависимость.

История[править | править вики-текст]

Молекулярная структура хлордиазепоксида, первого бензодиазепина.

Первый бензодиазепин, хлордиазепоксид, был синтезирован в 1955 году Лео Стернбахом во время работы в Hoffmann–La Roche по разработке транквилизаторов. Фармакологические свойства первоначально полученных соединений были неутешительными и Стернбах прекратил проект. Два года спустя, в апреле 1957 года сотрудник Эрл Ридер во время генеральной уборки в лаборатории заметил «красивое кристаллическое» соединение, оставшееся после закрытого проекта. Это соединение, позже получившее название хлордиазепоксид, не было испытано в 1955 году, так как Стернбах сосредоточился в других работах. Но затем, при испытаниях на животных, у этого вещества обнаружились очень сильные седативный, противосудорожный и миорелаксирующий эффекты. Эти данные привели к его быстрому внедрению в клиническую практику во всём мире в 1960 году под торговой маркой «Либриум».[4][5] В 1959 году был синтезирован диазепам, который стал продаваться компанией Hoffmann-La Roche под торговой маркой «Валиум» в 1963 году. Оксазепам, метаболит диазепама, был синтезирован в 1961 году Беллом. В 1971 году синтезировали лоразепам, производное оксазепама, с целью создания более сильного бензодиазепина.[6] В 1976 году был создан мидазолам, первый водорастворимый бензодиазепин, применяемый на практике.[7] Внедрение бензодиазепинов привело к уменьшению назначений барбитуратов и в 1970-х годах они в значительной степени заменили старые препараты для седативного и снотворного применения.[8]

Новая группа препаратов первоначально была встречена медиками с оптимизмом, но постепенно стали возникать проблемы, в частности, в 1980-х годах обнаружился риск зависимости. Бензодиазепины имеют уникальную историю в том, что из-за них был подан крупнейший в истории групповой иск против производителей лекарственных препаратов в Великобритании, с участием 14000 пациентов и 1800 юридических фирм, которые утверждали, что производители знали о способности вызывать зависимость, но намеренно скрывали эту информацию от врачей. В то же время, 117 врачей общей практики и 50 органов здравоохранения получили иски от пациентов на возмещение ущерба за вредные последствия зависимости и отмены препаратов. Это привело к тому, что врачи стали требовать юридически оформленное согласие своих пациентов и адекватно предупреждали их о рисках зависимости и отмены до начала лечения бензодиазепинами.[9] Вина производителей лекарственных средств доказана не была.[10]

В 2010 году, ранее секретные документы совещания экспертов Медицинского Исследовательского Совета (англ.)русск. (MRC, Великобритания) показали, что MRC было известно об исследовании, проведённом 30 лет назад, в котором предположили, что бензодиазепины могут вызывать повреждения головного мозга у некоторых людей, подобные тому, которые возникают при алкоголизме, а дальнейшие крупные клинические исследования по этой проблеме не проводились. MRC отклонил предложения о проведении исследований в 1980-х годах профессором Лэйдером (Lader), а также предложения профессора Эштона в 1995 году изучения постоянного воздействия бензодиазепинов на головной мозг. MRC в ответ заявил, что всегда был открыт для предложений по исследованиям в этой области, которые отвечают требуемым стандартам.[11]


Хотя появились антидепрессанты с анксиолитическим эффектом и возросла осведомлённость о побочных эффектах бензодиазепинов, количество выписанных рецептов на бензодиазепины с коротким периодом действия для устранения тревоги существенно не снизилось.[12] Для лечения бессонницы бензодиазепины в настоящее время менее популярны, чем небензодиазепины, к которым относят, например золпидем, залеплон, зопиклон.[13] Небензодиазепины отличаются молекулярным строением, но, тем не менее, они воздействуют на те же бензодиазепиновые рецепторы и вызывают аналогичный седативный эффект.[14]

Фармакология[править | править вики-текст]

Бензодиазепины обладают схожей химической структурой и их воздействие на организм человека обусловлено в основном аллостерической модификацией особого вида нейромедиаторных рецепторов, ГАМКА-рецепторов, что увеличивает проводимость этого тормозного канала. Это приводит к возникновению как терапевтических, так и побочных эффектов бензодиазепинов.[15] Известны также другие, менее важные механизмы действия.[16][17]

Химические свойства[править | править вики-текст]

Термин бензодиазепин означает химическое название гетероциклического соединения, которое образуется путём соединения бензольной и диазепиновой кольцевой системы.[18]:40-3 По номенклатуре Ганча — Видмана, диазепин — гетероцикл с двумя атомами азота, пятью атомами углерода и максимально возможным числом кумулятивных двойных связей. Префикс «бензо» обозначает бензольное кольцо, соединённое с диазепиновым.[18]

Небензодиазепины связываются с тем же сайтом ГАМК-рецепторов, что и бензодиазепины, и обладают сходными фармакологическими свойствами. Хотя небензодиазепины структурно не связаны с бензодиазепинами, оба класса препаратов обладают общим фармакофором, что объясняет их общий сайт связывания с рецептором.[19]

Механизм действия[править | править вики-текст]

Бензодиазепины, аллостерически взаимодействуя с ГАМКА-рецепторами, увеличивают сродство гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) к этим рецепторам, тем самым увеличивается поступление ионов хлора внутрь нейронов и повышается тормозной постсинаптический потенциал, что снижает возбудимость нейронов.

Схематическая диаграмма (α1)2(β2)2(γ2) ГАМКA-рецепторного комплекса, который представлен 5 белковыми субъединицами, которые формируют рецептор, пору хлоридного (Cl-) ионного канала в центре, 2 ГАМК-связывающих сайта на границе α1 и β2 и сайт аллостерического связывания бензодиазепинов на границе α1 и γ2.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) снижает возбудимость нейронов, связываясь с ГАМКА-рецепторами.[15] ГАМКА-рецептор — гетеромерный белковый комплекс, расположенный в синапсах нейронов и состоящий из пяти субъединиц, наиболее распространённая комбинация которых — две α, две β и одна γ (α2β2γ). У каждой субъединицы есть множество подтипов (α1-6, β1-3, γ1-3 и др.). ГАМКА-рецепторы, образуя различные комбинации подтипов субъединиц, обладают различными свойствами, распределением в головном мозге, фармакологическими и клиническими эффектами.[20] Кроме того, подтипы ГАМКА-рецепторов по-разному распределены в различных областях головного мозга. Следовательно, активация бензодиазепинами различных подтипов ГАМКА-рецепторов может привести к различным фармакологическим эффектам.[21] Все ГАМКА-рецепторы содержат ионные каналы, которые пропускают ионы хлора через клеточные мембраны внутрь нейронов, и два сайта связывания нейромедиатора ГАМК, а некоторые подвиды ГАМКА-рецепторных комплексов также содержат один сайт связывания бензодиазепинов. Последние называют также бензодиазепиновыми рецепторами. Бензодиазепины прикрепляются в области границы α и γ-субъединиц ГАМКА-рецепторов. Для прикрепления также необходимо, чтобы α-субъединицы содержали аминокислотный остаток гистидина (то есть α1, α2, α3 и α5). По этой причине бензодиазепины не проявляют сродство к ГАМКА-рецепторам, содержащим α4 и α6 субъединицы с аргининовым остатком.[22] После связывания бензодиазепиновый лиганд замыкает бензодиазепиновый рецептор в такую конформацию, при которой он имеет бо́льшее сродство к нейромедиатору ГАМК. При этом учащается открытие ионных каналов, через которые ионы хлора поступают через клеточные мембраны внутрь нейронов. Возникает гиперполяризация постсинаптической мембраны и устойчивость нейронов к возбуждению.

Тормозящее действие ГАМК потенциируется, что приводит к седативному и анксиолитическому эффектам. Кроме того, различные бензодиазепины могут иметь различное сродство к бензодиазепиновым рецепторам с различной комбинацией субъединиц. Например, бензодиазепины с высокой афинностью к α1-субъединице обладают более выраженным снотворным эффектом, тогда как бензодиазепины с более высоким сродством к α2 и/или α3-субъединицам имеют хороший анксиолитический эффект.[23] Кроме того, эффект бензодиазепинов зависит от дозы. По мере повышения дозы, центральные эффекты появляются в следующем порядке: противосудорожный, анксиолитический, лёгкая седация, уменьшение концентрации внимания, интеллектуальное торможение, амнезия, глубокая седация, релаксация, сон.[24]:84

Бензодиазепины также взаимодействуют с периферическими бензодиазепиновыми рецепторами, которые присутствуют в основном в периферической нервной системе, нейроглии.[25] Эти периферические рецепторы структурно не связаны с ГАМКА-рецепторами. Они модулируют иммунную систему и принимают участие в реакциях организма на повреждение.[16][26] Бензодиазепины также функционируют как слабые ингибиторы обратного захвата аденозина. Предполагают, что их противосудорожный, анксиолитический и миорелаксирующий эффекты могут быть частично опосредованы этим механизмом.[17]

Фармакокинетика[править | править вики-текст]

Различают 3 группы бензодиазепинов в зависимости от их периода полувыведения. Некоторые бензодиазепины, такие как диазепам и хлордиазепоксид, имеют длительно действующие активные метаболиты, которые метаболизируются в десметил-диазепам. Десметил-диазепам имеет период полувыведения 36-200 часов, а флуразепам с основным активным метаболитом десалкилфлуразепам с периодом полувыведения 40-250 часов. Эти длительно действующие метаболиты — частичные агонисты.[27][28]

  • Бензодиазепины короткого действия имеют период полувыведения 1-12 часов. Они обладают некоторым остаточным эффектом, если принимаются перед сном, возобновление бессонницы может произойти после их отмены. Они могут вызвать симптомы отмены на следующий день в виде усиления тревожности при длительном использовании. К ним относят бротизолам, мидазолам, триазолам.
  • Бензодиазепины средней продолжительности действия имеют период полувыведения 12-40 часов. Они могут иметь некоторый остаточный эффект в первой половине дня, если применяются как снотворное. Возобновление бессонницы, однако, чаще возникает при прекращении приёма бензодиазепинов средней продолжительности действия, чем длительного. Примеры: алпразолам, эстазолам, флунитразепам, клоназепам, лорметазепам, лоразепам, нитразепам, темазепам.
  • Бензодиазепины длительного действия с периодом полувыведения 40-250 часов. При их приёме есть риск накопления в пожилом возрасте и у лиц с тяжёлыми нарушениями функции печени, но они вызывают менее выраженные эффект «рикошета» и синдром отмены. Примеры: диазепам, клоразепат, хлордиазепоксид и флуразепам.

Применение[править | править вики-текст]

Бензодиазепины обладают седативным, снотворным, анксиолитическим, противосудорожным, миорелаксирующим и амнестическим эффектами[29][30] и показаны при алкогольной зависимости, эпилептических припадках, тревоге, панических атаках, ажитации и бессоннице[31]:189. Большинство из них принимают перорально, однако они также могут быть назначены внутривенно, внутримышечно или ректально.

Панические расстройства[править | править вики-текст]

Благодаря своей эффективности, хорошей переносимости и быстрому началу анксиолитического действия, бензодиазепины часто применяют для лечения тревоги, связанной с паническим расстройством.[32] Однако, существуют разногласия среди экспертов в отношении долгосрочного использования бензодиазепинов для лечения панического расстройства. Одни полагают, что бензодиазепины не эффективны для долгосрочного применения[33], другие — что они должны быть препаратами резерва для лечения резистентных случаев[34], так как они столь же эффективны при длительном применении, как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина[35].

В руководствах Американской психиатрической ассоциации (АПА)[35] отмечено, что, в общем, бензодиазепины хорошо переносятся и их использование для начального лечения панического расстройства доказано в многочисленных контролируемых исследованиях. АПА утверждает, что нет достаточных доказательств преимущества того или иного метода лечения панических расстройств. Выбор между бензодиазепинами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклическими антидепрессантами или психотерапией должен быть основан на анамнезе заболевания пациента, его предпочтения и других индивидуальных особенностях. Преимущество бензодиазепинов — более быстрое снятие симптома тревожности, чем у антидепрессантов. Недостаток при этом — возможность развития бензодиазепиновой зависимости. АПА не рекомендует бензодиазепины для лиц с симптомами депрессии или недавним злоупотреблением психоактивными веществами. В руководствах АПА говорится, что, в общем, фармакотерапия панического расстройства должна быть продолжена не менее года и что клинический опыт показывает возможность продолжения лечения бензодиазепинами для предотвращения рецидивов. Хотя были подняты основные проблемы о развитии толерантности к бензодиазепинам и синдрома отмены, нет никаких доказательств для значительного увеличения дозы у пациентов, длительно получающих бензодиазепины. Для многих таких больных постоянные дозы бензодиазепинов сохраняют свою эффективность в течение нескольких лет.[35]

Национальный институт здоровья и клинического совершенствования (NICE) Великобритании провёл систематический обзор и пришёл к другому выводу. Они поставили под сомнение точность исследований, которые не были плацебо-контролируемые и на основе результатов плацебо-контролируемых исследований, NICE не рекомендует использование бензодиазепинов более двух-четырёх недель, так как толерантность и физическая зависимость развиваются быстро, с возникновением симптомов отмены, включая восстановление тревожности, возникавших после применения шесть недель или более.[33][36] Тем не менее, бензодиазепины продолжают выписывать для долгосрочного лечения тревожных расстройств, хотя специфические антидепрессанты и психотерапия рекомендуют в качестве метода выбора с применением противосудорожного лекарства прегабалина, показанного как препарат второй или третьей линии и подходящего для долгосрочного использования.[37] NICE считает, что длительное применение бензодиазепинов для лечения панического расстройства с или без агорафобии является недопустимым, не имеет долгосрочной эффективности и поэтому не рекомендуется в клинических руководствах. Психологические методы лечения, такие как когнитивная поведенческая терапия, рекомендуются в качестве терапии первой линии при панических расстройствах; было обнаружено, что бензодиазепины влияют на терапевтическую пользу этих методов лечения.[33]

Бензодиазепины обычно назначают перорально, однако, очень редко лоразепам или диазепам могут вводиться внутривенно при лечении панических атак.[31]

Генерализованное тревожное расстройство[править | править вики-текст]

Бензодиазепины достаточно эффективны в краткосрочном лечении генерализованного тревожного расстройства (ГТР), но не показали свою эффективность при долгосрочном применении.[38] По данным Национального института здоровья и клинического совершенствования, бензодиазепины могут быть использованы для быстрого купирования ГТР при необходимости. Однако, они не должны назначаться на срок более 2-4 недель. Только антидепрессанты рекомендует NICE для долгосрочного лечения ГТР.[39]

Кроме того, Канадская Психиатрическая Ассоциация (КПА) рекомендует бензодиазепины алпразолам, бромазепам, лоразепам и диазепам только как препараты второй линии, если лечение двумя различными антидепрессантами оказалось неэффективным. Однако, бензодиазепины могут быть использованы в течение короткого преиода времени для облегчения тревоги тяжелой степени и ажитации. В руководствах КПА отмечается, что после 4-6 недель применения эффект бензодиазепинов может снизиться до уровня плацебо и что бензодиазепины менее эффективны, чем антидепрессанты в борьбе с руминативным беспокойством, основным симптомом ГТР. Однако, в некоторых случаях длительное лечение бензодиазепинами как дополнения к антидепрессантам может быть оправдано.[40]

Бессонница[править | править вики-текст]

Бензодиазепины могут применяться для кратковременного лечения бессонницы. Их использование более 2-4 недель не рекомендуется в связи с риском развития зависимости. Предпочтительно применение бензодиазепинов с перерывами и в минимально-эффективной дозе. Они улучшают сон за счёт сокращения времени пребывания в постели перед сном, продлевая время сна и в целом уменьшая бодрствование.[41][42] Однако, они ухудшают качество сна, увеличивая период поверхностного сна и уменьшая время глубокого сна. К другим недостаткам снотворных средств, в том числе бензодиазепинов, относят возможное развитие толерантности к их эффектам, возобновление бессонницы, уменьшение периода медленного сна и развитие синдрома отмены, который характеризуется возобновлением бессонницы и длительным периодом беспокойства и волнения.[43][44] Для лечения бессонницы рекомендуются быстродействующие бензодиазепины с коротким периодом полураспада, такие как триазолам, темазепам.[42] Длительнодействующие бензодиазепины, такие как нитразепам и диазепам, обладают остаточными явлениями, которые могут сохраняться на следующий день и, в общем, не рекомендуются при бессоннице.[41]

Остаётся неясным, будут ли новые небензодиазепиновые снотворные средства (Z-препараты) лучше, чем бензодиазепины короткого действия. Эффективность этих двух групп препаратов одинакова.[41][44] По данным американского агентства по исследованиям и качеству в области здравоохранения (US Agency for Healthcare Research and Quality), косвенное сравнение показывает, что побочные эффекты бензодиазепинов могут возникать примерно в два раза чаще, чем небензодиазепинов.[44] Это может сделать небензодиазепины предпочтительнее для долгосрочного лечения бессонницы.[42] Однако, NICE Великобритании не нашёл убедительных доказательств в пользу Z-препаратов. В обзоре NICE отмечается, что Z-препараты короткого действия неправильно сравнивались в клинических испытаниях с бензодиазепинами длительного действия. Не было ни одного исследования, сравнивающее Z-препараты короткого действия с соответствующей дозой бензодиазепинов короткого действия. Исходя из этого, NICE рекомендовало выбирать снотворное средство на основе стоимости и предпочтения пациента.[41]

Существует мнение, что долгосрочное использование снотворных средств и частое их выписывание представляется как неоправданный риск, особенно для пожилых людей, и является вредным для здоровья населения в целом.[45]

Эпилептические припадки[править | править вики-текст]

Длительные судорожные эпилептические припадки — состояние, требующее неотложной медицинской помощи. Оно может быть купировано введением быстродействующих бензодиазепинов, которые являются мощными противосудорожными средствами. В условиях больницы, внутривенно вводимые лоразепам (из-за более быстрого начала действия) и диазепам (из-за более длительного действия) являются препаратами выбора в такой ситуации. Вне больницы, внутривенное введение не практикуется и поэтому существуют способы ректального введения диазепама или (в последнее время) буккального (через щеку) введения мидазолама. Последний способ проще и социально более приемлем.[46][47]

Когда впервые появились бензодиазепины, они были с энтузиазмом приняты для лечения всех форм эпилепсии. Однако, сонливость и толерантость вызвали проблемы их дальнейшего использования, и в настоящее время их не считают препаратами выбора для долгосрочной терапии эпилепсии.[48] Клобазам и клоназепам широко используются для лечения эпилепсии.[48] Клобазам также полезен для очень краткосрочной профилактики припадков и при менструальной эпилепсии.[48] Прекращение после длительного применения бензодиазепинов при эпилепсии требует дополнительной осторожности из-за риска возникновения симптома «рикошета» в виде возобновления припадков. Поэтому доза должна постепенно снижаться за период от шести месяцев или дольше.[47]

Абстинентный алкогольный синдром[править | править вики-текст]

Хлордиазепоксид — наиболее часто используемый бензодиазепин для детоксикации алкоголя[49], но диазепам, лоразепам, гидазепам, оксазепам, феназепам могут быть использован в качестве альтернативы. Они используются для детоксикации организма людей, которые мотивированы бросить пить, и выписываются в течение короткого периода времени, чтобы уменьшить риск развития толерантности и зависимости к бензодиазепинам.[31]:275

Бензодиазепины являются предпочтительным выбором при лечении алкогольного абстинентного синдрома, особенно для профилактики и лечения опасных осложнений припадков и подавления тяжёлого делирия.[50] Лоразепам — единственный бензодиазепин с предсказуемой внутримышечной абсорбцией и он является наиболее эффективным в профилактике и лечении острых припадков.[51]

Другие показания[править | править вики-текст]

  • Бензодиазепины назначают для премедикации (подготовки пациента к операции), чтобы уменьшить тревожность пациента и создать амнестический эффект.[52] Мидазолам — наиболее часто назначаемый препарат для этой цели из-за его выраженного седативного действия и быстрого времени восстановления, а также его растворимости в воде, которая уменьшает боль при инъекции. Также применяют диазепам и лоразепам. Лоразепам имеет особенно выраженный амнестический эффект, что делает его более эффективным, когда амнезия — желаемый эффект.[31]:693
  • Их применяют в интенсивной терапии для успокоения пациентов, получающих искусственную вентиляцию лёгких.[53]
  • В качестве миорелаксантов применяют при лечении мышечных спазмов,[31]:577–578 хотя часто развивается толерантность к их миорелаксирующему эффекту.[54] Баклофен[55] или тизанидин иногда используют в качестве альтернативы бензодиазепинам. Было установлено, что тизанидин лучше переносится по сравнению с диазепамом и баклофеном.[56] Клоназепам используют при лечении некоторых форм синдрома Туретта.

В ветеринарии[править | править вики-текст]

Бензодиазепины используются в ветеринарной практике в качестве препаратов выбора при лечении судорог, эпилептического статуса и столбняка, а также в качестве поддерживающей терапии при эпилепсии (в частности, у кошек).[57][58][59] Они широко используются у мелких и крупных животных (лошадей, свиней, крупного рогатого скота, экзотических и диких животных) за их анксиолитический и седативный эффекты, в качестве премедикации, для индукции анестезии и в качестве дополнения к анестезии.[57][60]

Противопоказания[править | править вики-текст]

Из-за миорелаксирующего действия бензодиазепины могут вызвать угнетение дыхания. По этой причине, они противопоказаны людям с миастенией, апноэ во сне, обструктивным бронхитом и ХОБЛ.[61][62] С осторожностью следует применять бензодиазепины у людей с расстройствами личности или умственной отсталостью из-за частых парадоксальных реакций.[61][62] При депрессии они могут вызвать суицидальные склонности[63] и иногда используются для суицидальных передозировок.[62] Люди, злоупотребляющие алкоголем, опиоидами и барбитуратами должны избегать использования бензодиазепинов, так как есть риск опасных для жизни взаимодействий с этими препаратами.[64]

Беременность[править | править вики-текст]

В США FDA относит бензодиазепины к категории D или X, что означает серьёзную опасность этих препаратов при беременности.[65]

Применение бензодиазепинов во время беременности было связано с небольшим увеличением (с 0,06 до 0,07 %) риска волчьей пасти у новорождённых, однако в некоторых исследованиях не обнаружена связь между бензодиазепинами и развитием волчьей пасти. Их применение незадолго до родов может привести к врождённой амиотонии, при этом у новорождённого возникает гипотония, гипотермия, вялость, трудности дыхания и кормления.[66][67] Описаны случаи абстинентного синдрома у новорождённых, которые хронически подвергались действию бензодиазепинов внутриутробно. Этот синдром сложно распознать, так как он проявляется только через несколько дней после родов, например, через 21 день для хлордиазепоксида. Симптомы включают тремор, повышенный тонус мышц, гиперрефлексию, гиперактивность, рвоту и могут проявляться в течение 3—6 месяцев.[66][68] Если применение во время беременности бензодиазепинов всё же необходимо, то следует выбирать более безопасные препараты, такие как диазепам или хлордиазепоксид, и не рекомендуются более вредные, такие как алпразолам или триазолам. Использование низкой эффективной дозы короткий период времени минимизирует риск для будущего ребёнка.[69]

Пожилые пациенты[править | править вики-текст]

Преимущества бензодиазепинов минимальны и риски выше в пожилом возрасте.[70][71] Пожилые люди имеют повышенный риск развития зависимости и более чувствительны к побочным эффектам, таким как проблемы с памятью, седативный эффект днём, нарушение координации движений и повышенный риск дорожно-транспортных происшествий и травматических падений.[72] Эффекты длительного применения бензодиазепинов и бензодиазепиновая зависимость в пожилом возрасте могут напоминать слабоумие, депрессию или тревожные синдромы и прогрессировать со временем. Отрицательное действие на когнитивные функции (познание) может быть ошибочно принято за последствия старости. Бензодиазепины следует назначать пожилым с осторожностью и только в течение короткого периода в низких дозах.[73][74] В пожилом возрасте предпочтительны бензодиазепины короткой и средней продолжительности действия, такие как оксазепам и темазепам. Сильные бензодиазепины алпразолам и триазолам и бензодиазепины длительного действия не рекомендуют в пожилом возрасте из-за увеличения побочных эффектов. Небензодиазепины, такие как залеплон и золпидем, и низкие дозы седативных антидепрессантов иногда используют в качестве альтернативы бензодиазепинам.[74][75]

Длительное применение бензодиазепинов связано с повышенным риском когнитивных расстройств, но их влияние на деменцию остаётся не ясным.[76] Бензодиазепины иногда назначают для лечения поведенческих симптомов деменции. Однако, как и антидепрессанты, они имеют мало данных об эффективности, хотя антипсихотические препараты показали некоторую пользу.[77][78] Эффекты бензодиазепинов ухудшения когнитивных функций, которое часто возникает в пожилом возрасте, могут также усугубить деменцию.[79]

Побочные эффекты[править | править вики-текст]

Наиболее частые побочные эффекты бензодиазепинов связанны с их седативным и миорелаксирующим действием. К ним относят сонливость, головокружение, снижение внимания и концентрации. Нарушение координации может привести к падениям и травмам, особенно, у пожилых людей.[61][80][81][82] Это также может привести к ухудшению навыков вождения и повышению вероятности дорожно-транспортного происшествия.[83][84] Снижение либидо и нарушение эрекции — частый побочный эффект. Могут возникнуть депрессия и расторможенность (дезингибиция). Гипотония и угнетение дыхания могут возникнуть при их внутривенном введении.[61][80] Менее распространённые побочные эффекты включают тошноту и изменения аппетита, ухудшение зрения, спутанность сознания, эйфорию, деперсонализацию и кошмарные сны. Описаны случаи токсичного поражения печени, но они возникают очень редко.[31]:183–189

Бензодиазепины могут обострять депрессивную симптоматику и увеличивать риск суицидального поведения. По данным клинических наблюдений и испытаний, при лечении бензодиазепинами больных с состояниями тревоги и паническими расстройствами в последующем у них могут возникать признаки депрессии.[85]

Парадоксальные эффекты[править | править вики-текст]

Иногда возникают парадоксальные реакции при приёме бензодиазепинов, такие как усиление судорог у эпилептиков,[86] агрессивность, импульсивность, раздражительность и суицидальное поведение. Эти реакции объясняют последствием расторможенности, то есть потери контроля над социально неприемлемым поведением. Парадоксальные реакции редки среди населения в целом, с частотой возникновения 1 %, что схоже с уровнем плацебо.[87][88] Тем не менее, они происходят с большей частотой у рекреационных наркоманов, людей с пограничным расстройством личности, у детей и у пациентов, принимающих бензодиазепины в высоких дозах.[89][90] В этих группах, импульсивное решение проблем, возможно, наиболее важный фактор риска расторможенности; нарушение способности к обучению и неврологические расстройства также создают значительный риск. В большинстве сообщений о растормаживании говорится о приёме высоких доз и сильнодействующих бензодиазепинов.[88] Парадоксальные эффекты могут также появиться после хронического применения бензодиазепинов.[91]

Когнитивные эффекты[править | править вики-текст]

Кратковременное применение бензодиазепинов отрицательно сказывается на нескольких областях познания, наиболее заметным из которых является препятствие формированию и консолидации воспоминаний о новом материале и может возникать полная антероградная амнезия.[61] Однако, у исследователей противоположные мнения в отношении эффектов длительного применения. Одни считают, что многие из краткосрочных эффектов продолжаются и при долгосрочном применении, могут даже ухудшаться и они не исчезают после прекращения приёма бензодиазепинов. Другие считают, что когнитивные нарушения при хроническом приёме бензодиазепинов происходят только в течение короткого периода времени или что тревожные расстройства — причина этих дефицитов. Хотя научных данных по этому вопросу недостаточно, был проведён мета-анализ 13 небольших исследований[92][93], который показал, что длительное применение бензодиазепинов был связан с умеренными и тяжёлыми побочными эффектами на все области познания, при этом наиболее часто возникали нарушения зрительно-пространственной памяти. Возникали также снижение IQ, нарушение зрительно-моторной координации, обработки информации, словесной обучаемости и концентрации. Однако, сами авторы мета-анализа отмечают ограниченность его применения.

Эффекты длительного применения[править | править вики-текст]

FDA не одобрило бензодиазепины для долгосрочного использования. Неблагоприятные эффекты длительного применения бензодиазепинов включают общее ухудшение физического и психического здоровья, которое, как правило, усиливается со временем. Однако не у всех возникают проблемы при долгосрочном их применении. Побочные эффекты могут включать когнитивные нарушения, а также аффективные и поведенческие проблемы. Могут возникать чувство смятения, трудности с конструктивным мышлением, потеря интереса к сексу, увлечениям, агорафобия и социофобия, повышение тревожности и депрессия, неспособность испытывать или выражать чувства[94][95], а также изменение восприятия себя, окружающей среды и отношений.[93]

Синдром отмены[править | править вики-текст]

Толерантность, зависимость и синдром отмены[править | править вики-текст]

Развитие толерантности и зависимости — основная проблема хронического приёма бензодиазепинов. Толерантность проявляется в виде ослабления фармакологических эффектов и развивается достаточно быстро к седативному, снотворному, противосудорожному и миорелаксирующему действиям бензодиазепинов. Толерантность к успокаивающему эффекту развивается более медленно[54], к амнестическому — в целом не возникает[79]. Однако, существует противоречивые сведения в отношении толерантности к анксиолитическому эффекту с доказательством того, что бензодиазепины сохраняют эффективность[96] и противоположным доказательством из систематического обзора литературы, что толерантность возникает часто[97][33] и некоторыми доказательствами того, что тревожность может усилиться при длительном приёме.[54] Вопрос о толерантности к амнестическому эффекту бензодиазепинов остаётся также неясным.[98] Некоторые данные свидетельствуют о том, что толерантность развивается частично и «ухудшение памяти ограничено узким промежутком времени в течение 90 минут после приёма каждой дозы».[99]

Прекращение приёма бензодиазепинов или резкое снижение дозы, даже после относительно короткого курса лечения (от трёх до четырёх недель), может привести к двум синдромам — «рикошета» и отмены. При синдроме «рикошета» вновь возникают симптомы, от которых больной лечится, но в более тяжёлой форме. Синдром отмены — новые симптомы, которые возникают при прекращении приёма бензодиазепина; это основной признак физической зависимости.[99]

Проявления и лечение синдрома отмены[править | править вики-текст]

Наиболее частые симптомы отмены бензодиазепинов: бессонница, нарушение работы желудка, тремор, возбуждение, страх и мышечные спазмы.[99] Реже возникают раздражительность, повышенная потливость, деперсонализация, дереализация, повышенная чувствительность к стимулам, депрессия, суицидальное поведение, психоз, судороги и делирий. Тяжёлые симптомы обычно возникают в результате резкого или чрезмерно быстрого прекращения приёма.[100] Резкая отмена бензодиазепина может быть опасной, поэтому рекомендуют постепенное снижение дозы.[101]

Симптомы также могут возникнуть при постепенном снижении дозы, но, как правило, они менее выраженные и могут сохраняться как часть длительного абстинентного синдрома в течение нескольких месяцев после прекращения приёма бензодиазепинов.[102] Примерно у 10 % пациентов наблюдают заметно затяжной абстинентный синдром, который может сохраняться в течение многих месяцев или в некоторых случаях год или дольше.[103]

Бензодиазепины известны пациентам и врачам за вызывание тяжёлых симптомов отмены, однако, они в значительной степени возникают из-за плохой коррекции процесса отмены препаратов. Очень быстрая отмена бензодиазепинов увеличивает тяжесть синдрома отмены. Медленная и постепенная отмена с учётом индивидуальных особенностей и, при необходимости, с психологической поддержкой — наиболее эффективный способ лечения синдром отмены. Этот синдром лучше управляется при переходе физически-зависимых пациентов на эквивалентные дозы диазепама, поскольку он обладает самым длительным периодом полувыведения из всех бензодиазепинов, метаболизируется в длительнодействующие активные метаболиты и доступен в слабодействующих таблетках, которые могут быть разделены на меньшие дозы.[28] Ещё одним преимуществом является то, что он доступен в жидкой форме, что позволяет снижать дозу ещё медленнее.[101] Хлордиазепоксид, который также обладает длительным периодом полувыведения и длительнодействующими активными метаболитами, может быть использован в качестве альтернативы.[28][104] Небензодиазепины противопоказаны при отмене бензодиазепинов, поскольку они обладают перекрёстной с бензодиазепинами толерантностью и могут вызывать зависимость.[54] Алкоголь также обладает перекрёстной с бензодиазепинами толерантностью, более токсичен и поэтому необходимо проявлять осторожность, чтобы избежать перехода одной зависимости в другую. При отмене, следует избегать приёма фторхинолонов, так как они вытесняют бензодиазепинов от их сайта связывания и снижают функцию ГАМК, таким образом, усугубляя симптомы абстиненции.[28] Антипсихотические препараты не рекомендуют при отмене бензодиазепина, особенно клозапин, оланзапин или низкоактивные фенотиазины например, хлорпромазин, так как они снижают судорожный порог и могут ухудшить эффект абстиненции; при необходимости — применять осторожно.[105]

Взаимодействие[править | править вики-текст]

В зависимости от пути метаболизма бензодиазепины можно условно разделить на две группы. Самая большая группа включает бензодиазепины, которые метаболизируются ферментами цитохрома P450 (CYP450) и обладают значительным потенциалом для взаимодействия с другими лекарственными средствами. Другая группа бензодиазепинов метаболизируется через глюкуронидацию (связывание с глюкуроновой кислотой) и, в общем, реже вызывают лекарственные взаимодействия. К таким относят, например, лоразепам, оксазепам и темазепам.[62]

Многие препараты, в том числе оральные контрацептивы, некоторые антибиотики, антидепрессанты и противогрибковые препараты ингибируют ферменты цитохрома в печени. Они замедляют скорость выведения бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP450, что приводит к накоплению препарата и увеличению побочных эффектов. С другой стороны существуют препараты, которые индуцируют ферменты цитохрома Р450, такие как экстракт травы зверобоя, рифампицин и противосудорожные препараты карбамазепин и фенитоин, ускоряя выведение многих бензодиазепинов и уменьшая их действие.[64][106] При употреблении вместе с бензодиазепинами алкоголя, опиоидов и других депрессантов центральной нервной системы происходит потенцирование их действий. Это часто приводит к усилению седативного эффекта, нарушению координации движений, подавлению дыхания и другие побочным эффектам, которые могут привести к летальному исходу.[64][106] Существует мнение, что антациды могут замедлить поглощение некоторых бензодиазепинов.[64]

Передозировка[править | править вики-текст]

Химическая структура флумазенила.

Сами по себе бензодиазепины редко вызывают тяжёлые осложнения при передозировке;[107] статистика в Англии показала, что бензодиазепины приводили к смерти в 3,8 % от всех случаев отравления одним препаратом.[108] Однако, сочетание этих препаратов с алкоголем, опиоидами или трициклическими антидепрессантами значительно повышает токсичность.[109][110][111] Пожилые люди более чувствительны к побочным эффектам бензодиазепинов и отравления могут проявиться лишь при их долгосрочном применении.[112] Бензодиазепины различаются по степени токсичности; темазепам, как полагают, наиболее токсичный при передозировке и при сочетании с другими препаратами.[113][114] Симптомы передозировки бензодиазепинами могут включать сонливость, невнятную речь, нистагм, гипотензию, атаксию, кому, угнетение дыхания и остановку сердца.[111] Бензодиазепины гораздо безопаснее при передозировке по сравнению с барбитуратами.[115]

Существует антагонист бензодиазепинов — флумазенил. Его рутинное применение в качестве антидота не рекомендуется, так как высок риск реседации и судорог.[116] В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 326 больных, у 4 пациентов возникли тяжёлые побочные эффекты и у 61 % возникла реседация после использования флумазенила.[117] Существует множество противопоказаний к его использованию. Он противопоказан пациентам с длительным применением бензодиазепинов в анамнезе, принимающие вещества, которые снижают судорожный порог или могут привести к аритмии и у лиц с нарушением жизненно-важных функций.[118] Одно исследование показало, что только 10 % пациентов с передозировкой бензодиазепинами подходят для лечения флумазенилом.[119]

См. также[править | править вики-текст]

Примечания[править | править вики-текст]

  1. McKernan RM; Rosahl TW, Reynolds DS, Sur C, Wafford KA, Atack JR, Farrar S, Myers J, Cook G, Ferris P, Garrett L, Bristow L, Marshall G, Macaulay A, Brown N, Howell O, Moore KW, Carling RW, Street LJ, Castro JL, Ragan CI, Dawson GR, Whiting PJ. (Jun 2000). «Sedative but not anxiolytic properties of benzodiazepines are mediated by the GABA(A) receptor alpha1 subtype». Nature Neuroscience. 3 (6): 587–92. DOI:10.1038/75761. PMID 10816315. Проверено 2007-07-05.
  2. Депрессанты и усиление действия других наркотиков
  3. Leikin JB, Krantz AJ, Zell-Kanter M, Barkin RL, Hryhorczuk DO (1989). «Clinical features and management of intoxication due to hallucinogenic drugs». Med Toxicol Adverse Drug Exp 4 (5): 324–50. PMID 2682130.
  4. Sternbach LH (1979). «The benzodiazepine story». J Med Chem 22 (1): 1–7. DOI:10.1021/jm00187a001. PMID 34039. “During this cleanup operation, my co-worker, Earl Reeder, drew my attention to a few hundred milligrams of two products, a nicely crystalline base and its hydrochloride. Both the base, which had been prepared by treating the quinazoline N-oxide 11 with methylamine, and its hydrochloride had been made sometime in 1955. The products were not submitted for pharmacological testing at that time because of our involvement with other problems”
  5. Miller NS, Gold MS (1990). «Benzodiazepines: reconsidered». Adv Alcohol Subst Abuse 8 (3–4): 67–84. PMID 1971487.
  6. Ronald D. Miller MD, Lars I. Eriksson, Lee A. Fleisher MD, Jeanine P. Wiener-Kronish MD, William L. Young Miller's Anesthesia. — Churchill Livingstone, 2009. — 3312 с. — ISBN 978-1416066248
  7. Armin Walser, Rodney I. Fryer, Louis Benjamin. Imidazo[1,5-.alpha.][1,4]benzodiazepines. US Patent 4166185, issued to Hoffmann-LaRoche Aug 28, 1979.
  8. Shorter E Benzodiazepines // A Historical Dictionary of Psychiatry. — Oxford University Press, 2005. — P. 41–2. — ISBN 0-19-517668-5
  9. King MB (1992). «Is there still a role for benzodiazepines in general practice?». Br J Gen Pract 42 (358): 202–5. PMID 1389432.
  10. Peart R. Memorandum by Dr Reg Peart. Minutes of Evidence. Select Committee on Health, House of Commons, UK Parliament (1 июня 1999). Проверено 27 мая 2009. Архивировано из первоисточника 6 июня 2012.
  11. Nina Lakhani. Drugs linked to brain damage 30 years ago, United Kingdom: The Independent on Sunday (7 November 2010).
  12. Lader M (2008). «Effectiveness of benzodiazepines: do they work or not?» (PDF). Expert Rev Neurother 8 (8): 1189–91. DOI:10.1586/14737175.8.8.1189. PMID 18671662.
  13. (Jul-Aug 2007) «[New hypnotics: perspectives from sleep physiology]». Vertex 18 (74): 294–9. PMID 18265473.
  14. Lemmer B (2007). «The sleep–wake cycle and sleeping pills». Physiol Behav 90 (2–3): 285–93. DOI:10.1016/j.physbeh.2006.09.006. PMID 17049955.
  15. 1 2 Olsen RW, Betz H GABA and glycine // Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects / Siegel GJ, Albers RW, Brady S, Price DD (eds.). — 7th. — Elsevier, 2006. — P. 291–302. — ISBN 0-12-088397-X
  16. 1 2 Zavala F (1997). «Benzodiazepines, anxiety and immunity». Pharmacol Ther 75 (3): 199–216. DOI:10.1016/S0163-7258(97)00055-7. PMID 9504140.
  17. 1 2 Narimatsu E, Niiya T, Kawamata M, Namiki A (2006). «[The mechanisms of depression by benzodiazepines, barbiturates and propofol of excitatory synaptic transmissions mediated by adenosine neuromodulation]» (Japanese). Masui 55 (6): 684–91. PMID 16780077.
  18. 1 2 Moss GP (1998). «Nomenclature of fused and bridged fused ring systems (IUPAC Recommendations 1998)». Pure Appl Chem 70 (1): 143–216. DOI:10.1351/pac199870010143.
  19. Madsen U, Bräuner-Osborne H, Greenwood JR, Johansen TN, Krogsgaard-Larsen P, Liljefors T, Nielsen M, Frølund B GABA and Glutamate receptor ligands and their therapeutic potential in CNS disorders // Drug Discovery Handbook / Gad SC. — Hoboken, N.J: Wiley-Interscience/J. Wiley, 2005. — P. 797–907. — ISBN 0-471-21384-5
  20. Johnston GA (1996). «GABAA receptor pharmacology». Pharmacol Ther 69 (3): 173–98. DOI:10.1016/0163-7258(95)02043-8. PMID 8783370.
  21. Rudolph U, Möhler H (2006). «GABA-based therapeutic approaches: GABAA receptor subtype functions». Curr Opin Pharmacol 6 (1): 18–23. DOI:10.1016/j.coph.2005.10.003. PMID 16376150.
  22. Wafford KA, Macaulay AJ, Fradley R, O'Meara GF, Reynolds DS, Rosahl TW (2004). «Differentiating the role of gamma-aminobutyric acid type A (GABAA) receptor subtypes». Biochem Soc Trans 32 (Pt3): 553–6. DOI:10.1042/BST0320553. PMID 15157182.
  23. Hevers W, Lüddens H (1998). «The diversity of GABAA receptors. Pharmacological and electrophysiological properties of GABAA channel subtypes». Mol Neurobiol 18 (1): 35–86. DOI:10.1007/BF02741459. PMID 9824848.
  24. А.А. Бунятян, В.М. Мизиков, Г.В. Бабалян, Е.О. Борисова и др. Рациональная фармакоанестезиология. — Москва: Литтерра, 2006. — 800 с. — 7000 экз. — ISBN 5-98216-040-7
  25. Arvat E, Giordano R, Grottoli S, Ghigo E (2002). «Benzodiazepines and anterior pituitary function». J Endocrinol Invest 25 (8): 735–47. PMID 12240908.
  26. Zisterer DM, Williams DC (1997). «Peripheral-type benzodiazepine receptors». Gen Pharmacol 29 (3): 305–14. DOI:10.1016/S0306-3623(96)00473-9. PMID 9378234.
  27. Dikeos DG, Theleritis CG, Soldatos CR Benzodiazepines: effects on sleep // Sleep Disorders: Diagnosis and Therapeutics / Pandi-Perumal SR, Verster JC, Monti JM, Lader M, Langer SZ (eds.). — Informa Healthcare, 2008. — P. 220–2. — ISBN 0-415-43818-7
  28. 1 2 3 4 Ashton CH Benzodiazepines: how they work & how to withdraw (aka The Ashton Manual). — 2002.
  29. Page C, Michael C, Sutter M, Walker M, Hoffman BB Integrated Pharmacology. — 2nd. — C.V. Mosby, 2002. — ISBN 978-0723432210
  30. Olkkola KT, Ahonen J (2008). «Midazolam and other benzodiazepines». Handb Exp Pharmacol 182 (182): 335–60. DOI:10.1007/978-3-540-74806-9_16. PMID 18175099.
  31. 1 2 3 4 5 6 Royal Pharmaceutical Society of Great Britain Британский Национальный формуляр = British National Formulary (BNF 57). — BMJ Group and RPS Publishing, 2009. — ISBN 9780853698456
  32. Stevens JC, Pollack MH (2005). «Benzodiazepines in clinical practice: consideration of their long-term use and alternative agents». Journal of Clinical Psychiatry 66 (Suppl 2): 21–27. PMID 15762816. “The frequent use of benzodiazepines for the treatment of anxiety is likely a reflection of their effectiveness, rapid onset of anxiolytic effect, and tolerability.”
  33. 1 2 3 4 McIntosh A, Cohen A, Turnbull N et al. Clinical guidelines and evidence review for panic disorder and generalised anxiety disorder. National Collaborating Centre for Primary Care (2004). Проверено 16 июня 2009. Архивировано из первоисточника 6 июня 2012.
  34. Bandelow B, Zohar J, Hollander E, Kasper S, Möller HJ (October 2002). «World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the pharmacological treatment of anxiety, obsessive-compulsive and posttraumatic stress disorders». World J. Biol. Psychiatry 3 (4): 171–99. DOI:10.3109/15622970209150621. PMID 12516310.
  35. 1 2 3 Work Group on Panic Disorder. APA Practice Guideline for the Treatment of Patients With Panic Disorder, Second Edition (PDF) (January 2009). Проверено 12 июля 2009. Архивировано из первоисточника 6 июня 2012.
  36. Barbui C, Cipriani A. Proposal for the inclusion in the WHO Model List of Essential Medicines of a selective serotonin-reuptake inhibitor for Generalised Anxiety Disorder. WHO Collaborating Centre for Research and Training in Mental Health (2009). Проверено 23 июня 2009. Архивировано из первоисточника 6 июня 2012.
  37. Cloos JM, Ferreira V (2009). «Current use of benzodiazepines in anxiety disorders». Current Opinion in Psychiatry 22 (1): 90–95. DOI:10.1097/YCO.0b013e32831a473d. PMID 19122540.
  38. Martin JL, Sainz-Pardo M, Furukawa TA, Martín-Sánchez E, Seoane T, Galán C (September 2007). «Benzodiazepines in generalized anxiety disorder: heterogeneity of outcomes based on a systematic review and meta-analysis of clinical trials». J. Psychopharmacol. (Oxford) 21 (7): 774–82. DOI:10.1177/0269881107077355. PMID 17881433.
  39. Clinical Guideline 22 (amended). Anxiety: management of anxiety (panic disorder, with or without agoraphobia, and generalised anxiety disorder) in adults in primary, secondary and community care 23–25. National Institute for Health and Clinical Excellence (2007). Проверено 8 августа 2009. Архивировано из первоисточника 6 июня 2012.
  40. Canadian Psychiatric Association (July 2006). «Clinical practice guidelines. Management of anxiety disorders» (PDF). Can J Psychiatry 51 (8 Suppl 2): 51S–55S. PMID 16933543. Проверено 2009-08-08.
  41. 1 2 3 4 Technology Appraisal Guidance 77. Guidance on the use of zaleplon, zolpidem and zopiclone for the short-term management of insomnia. National Institute for Clinical Excellence (April 2004). Проверено 26 июля 2009. Архивировано из первоисточника 6 июня 2012.
  42. 1 2 3 Ramakrishnan K, Scheid DC (August 2007). «Treatment options for insomnia». American Family Physician 76 (4): 517–26. PMID 17853625.
  43. Handbook of Integrative Clinical Psychology, Psychiatry, and Behavioral Medicine: Perspectives, Practices, and Research. — Springer Publishing Company. — P. 128–30. — ISBN 0-8261-1094-0
  44. 1 2 3 Buscemi N, Vandermeer B, Friesen C, Bialy L, Tubman M, Ospina M, Klassen TP, Witmans M. Manifestations and Management of Chronic Insomnia in Adults. Summary, Evidence Report/Technology Assessment: Number 125. Agency for Healthcare Research and Quality (June 2005). Архивировано из первоисточника 6 июня 2012.
  45. (2004) «What's wrong with prescribing hypnotics?». Drug Ther Bull 42 (12): 89–93. DOI:10.1136/dtb.2004.421289. PMID 15587763. Lay summary.
  46. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Diagnosis and management of epilepsy in adults 17–9 (2005). Проверено 5 июня 2009. Архивировано из первоисточника 27 июня 2012.
  47. 1 2 Stokes T, Shaw EJ, Juarez-Garcia A, Camosso-Stefinovic J, Baker R Clinical Guidelines and Evidence Review for the Epilepsies: diagnosis and management in adults and children in primary and secondary care. — London: Royal College of General Practitioners, 2004. — P. 61, 64–65.
  48. 1 2 3 Shorvon SD (March 2009). «Drug treatment of epilepsy in the century of the ILAE: the second 50 years, 1959-2009». Epilepsia 50 (Suppl 3): 93–130. DOI:10.1111/j.1528-1167.2009.02042.x. PMID 19298435.
  49. Ashworth M, Gerada C (1997). «ABC of mental health. Addiction and dependence--II: Alcohol». BMJ 315 (7104): 358–60. PMID 9270461.
  50. Ebell MH (April 2006). «Benzodiazepines for alcohol withdrawal». American Family Physician 73 (7). PMID 16623205.
  51. Peppers MP (1996). «Benzodiazepines for alcohol withdrawal in the elderly and in patients with liver disease». Pharmacotherapy 16 (1): 49–57. PMID 8700792.
  52. (February 2008) «[The preoperative medication: background and specific indications for the selection of the drugs]». Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 43 (2): 134–43. DOI:10.1055/s-2008-1060547. PMID 18293248.
  53. (July 2009) «Pharmacology of commonly used analgesics and sedatives in the ICU: benzodiazepines, propofol, and opioids.». Crit Care Clin 25 (3): 431–49, vii. DOI:10.1016/j.ccc.2009.03.003. PMID 19576523.
  54. 1 2 3 4 Ashton CH (2005). «The diagnosis and management of benzodiazepine dependence». Curr Opin Psychiatry 18 (3): 249–55. DOI:10.1097/01.yco.0000165594.60434.84. PMID 16639148.
  55. Mañon-Espaillat R, Mandel S (1999). «Diagnostic algorithms for neuromuscular diseases». Clin Podiatr Med Surg 16 (1): 67–79. PMID 9929772.
  56. (February 2008) «A practical overview of tizanidine use for spasticity secondary to multiple sclerosis, stroke, and spinal cord injury.». Curr Med Res Opin 24 (2): 425–39. DOI:10.1185/030079908X261113. PMID 18167175.
  57. 1 2 The Merck Veterinary Manual / Kahn CM, Line S, Aiello SE. — 9th. — Wiley, 2005. — ISBN 978-0911910506
  58. Frey HH (1989). «Anticonvulsant drugs used in the treatment of epilepsy». Probl Vet Med 1 (4): 558–77. PMID 2520134.
  59. Podell M (1996). «Seizures in dogs». Vet Clin North Am Small Anim Pract 26 (4): 779–809. PMID 8813750.
  60. Gross ME Tranquilizers, α2-adrenergic agonists, and related agents // Veterinary Pharmacology and Therapeutics / Adams RH (ed.). — 8th. — Iowa State University Press, 2001. — P. 325–33. — ISBN 0-8138-1743-9
  61. 1 2 3 4 5 Ballenger JC Benzodiazepine receptors agonists and antagonists // Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry / Sadock VA, Sadock BJ, Kaplan HI (eds.). — 7th. — Lippincott Williams & Wilkins, 2000. — P. 2317–23. — ISBN 0-683-30128-4
  62. 1 2 3 4 Meyler's Side Effects of Drugs: the International Encyclopedia of Adverse Drug Reactions and Interactions / Meyler L, Aronson JK. — 15th. — Elsevier, 2006. — P. 429–43. — ISBN 0-444-50998-4
  63. Committee on Safety of Medicines. Benzodiazepines, dependence and withdrawal symptoms (PDF). Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (1988). Проверено 28 мая 2009. Архивировано из первоисточника 6 июня 2012.
  64. 1 2 3 4 Moody D Drug interactions with benzodiazepines // Handbook of Drug Interactions: a Clinical and Forensic Guide / Raymon LP, Mozayani A (eds.). — Humana, 2004. — P. 3–88. — ISBN 1-58829-211-8
  65. Roach SS, Ford SM Sedatives and hypnotics // Introductory Clinical Pharmacology. — 8th. — Lippincott Williams & Wilkins, 2006. — P. 236. — ISBN 978-0-7817-7595-3
  66. 1 2 American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins—Obstetrics (April 2008). «ACOG Practice Bulletin no. 92: Use of psychiatric medications during pregnancy and lactation». Obstet Gynecol 111 (4): 1001–20. DOI:10.1097/AOG.0b013e31816fd910. PMID 18378767. Проверено 2009-06-14. Lay summary.
  67. Dolovich LR, Addis A, Vaillancourt JM, Power JD, Koren G, Einarson TR (September 1998). «Benzodiazepine use in pregnancy and major malformations or oral cleft: meta-analysis of cohort and case-control studies». BMJ 317 (7162): 839–43. PMID 9748174.
  68. American Academy of Pediatrics Committee on Drugs (1998). «Neonatal drug withdrawal». Pediatrics 101 (6): 1079–88. PMID 9614425.
  69. Iqbal MM, Sobhan T, Ryals T (2002). «Effects of commonly used benzodiazepines on the fetus, the neonate and the nursing infant». Psychiatr Serv 53 (1): 39–49. DOI:10.1176/appi.ps.53.1.39. PMID 11773648.
  70. Tariq SH, Pulisetty S (2008). «Pharmacotherapy for insomnia». Clin Geriatr Med 24 (1): 93–105, vii. DOI:10.1016/j.cger.2007.08.009. PMID 18035234.
  71. Bain KT (2006). «Management of chronic insomnia in elderly persons». Am J Geriatr Pharmacother 4 (2): 168–92. DOI:10.1016/j.amjopharm.2006.06.006. PMID 16860264.
  72. Allain H, Bentué-Ferrer D, Polard E, Akwa Y, Patat A (2005). «Postural instability and consequent falls and hip fractures associated with use of hypnotics in the elderly: a comparative review». Drugs Aging 22 (9): 749–65. DOI:10.2165/00002512-200522090-00004. PMID 16156679.
  73. Bogunovic OJ, Greenfield SF (2004). «Practical geriatrics: Use of benzodiazepines among elderly patients». Psychiatr Serv 55 (3): 233–5. DOI:10.1176/appi.ps.55.3.233. PMID 15001721.
  74. 1 2 Prescribing for Elderly Patients. — Wiley. — P. 47–48. — ISBN 0-470-02428-3
  75. Office care geriatrics. — Philadelphia: Lippincott Williams Wilkins, 2006. — P. 260–262. — ISBN 0-7817-6196-4
  76. Hulse GK, Lautenschlager NT, Tait RJ, Almeida OP (2005). «Dementia associated with alcohol and other drug use». Int Psychogeriatr 17 (Suppl 1): S109–27. DOI:10.1017/S1041610205001985. PMID 16240487.
  77. Snowden M, Sato K, Roy-Byrne P (2003). «Assessment and treatment of nursing home residents with depression or behavioral symptoms associated with dementia: a review of the literature». J Am Geriatr Soc 51 (9): 1305–17. DOI:10.1046/j.1532-5415.2003.51417.x. PMID 12919245.
  78. Wang PS, Brookhart MA, Setoguchi S, Patrick AR, Schneeweiss S (2006). «Psychotropic medication use for behavioral symptoms of dementia». Curr Neurol Neurosci Rep 6 (6): 490–5. DOI:10.1007/s11910-006-0051-6. PMID 17074284.
  79. 1 2 Longo LP, Johnson B (April 2000). «Addiction: Part I. Benzodiazepines--side effects, abuse risk and alternatives». American Family Physician 61 (7): 2121–8. PMID 10779253.
  80. 1 2 Tasman A, Lieberman JA Handbook of Psychiatric Drugs. — Wiley, 2006. — P. 151. — ISBN 0-470-02821-1
  81. Stone KL, Ensrud KE, Ancoli-Israel S (September 2008). «Sleep, insomnia and falls in elderly patients». Sleep Med. 9 Suppl 1: S18–22. DOI:10.1016/S1389-9457(08)70012-1. PMID 18929314.
  82. Р.В. Бузунов. Бессонница в практике терапевта
  83. Rapoport MJ, Lanctôt KL, Streiner DL (2009). «Benzodiazepine use and driving: a meta-analysis». J Clin Psychiatry 70 (5): 663–73. DOI:10.4088/JCP.08m04325. PMID 19389334.
  84. Orriols L, Salmi LR, Philip P (2009). «The impact of medicinal drugs on traffic safety: a systematic review of epidemiological studies». Pharmacoepidemiol Drug Saf 18 (8): 647–58. DOI:10.1002/pds.1763. PMID 19418468.
  85. Яничак Ф. Дж., Дэвис Дж. М., Прескорн Ш. Х., Айд Ф. Дж. мл. Принципы и практика психофармакотерапии. — 3-е. — М., 1999. — 728 с. — ISBN 966-521-031-9
  86. (August 2008) «Benzodiazepines in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics». Acta Neurol Scand 118 (2): 69–86. DOI:10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x. PMID 18384456.
  87. Saïas T, Gallarda T (2008). «[Paradoxical aggressive reactions to benzodiazepine use: a review]» (French). Encephale 34 (4): 330–6. DOI:10.1016/j.encep.2007.05.005. PMID 18922233.
  88. 1 2 Paton C (2002). «Benzodiazepines and disinhibition: a review». Psychiatr Bull R Coll Psychiatr 26 (12): 460–2. DOI:10.1192/pb.26.12.460.
  89. Bond AJ (1998). «Drug-induced behavioural disinhibition: incidence, mechanisms and therapeutic implications». CNS Drugs 9 (1): 41–57. DOI:10.2165/00023210-199809010-00005.
  90. Drummer OH (2002). «Benzodiazepines—effects on human performance and behavior». Forensic Sci Rev 14 (1–2): 1–14. Проверено 2009-05-27.
  91. Ashton H Drug dependency: benzodiazepines // Cambridge Handbook of Psychology, Health and Medicine / Ayers S, Baum A, McManus C, Newman S (eds.). — 2nd. — Cambridge University Press, 2007. — P. 675–8. — ISBN 978-0521879972
  92. Barker MJ, Greenwood KM, Jackson M, Crowe SF (2004). «Cognitive effects of long-term benzodiazepine use: a meta-analysis». CNS Drugs 18 (1): 37–48. DOI:10.2165/00023210-200418010-00004. PMID 14731058.
  93. 1 2 Stewart SA (2005). «The effects of benzodiazepines on cognition». J Clin Psychiatry 66 (Suppl 2): 9–13. PMID 15762814.
  94. Ashton H Benzodiazepine dependence // Adverse Syndromes and Psychiatric Drugs: A Clinical Guide / Haddad P, Dursun S, Deakin B (eds.). — Oxford University Press, 2004. — P. 239–60. — ISBN 978-0198527480
  95. Hammersley D, Beeley L The effects of medication on counselling // Counselling: The BACP Counselling Reader / Palmer S, Dainow S, Milner P (eds.). — Sage, 1996. — Vol. 1. — P. 211–4. — ISBN 978-0803974777
  96. Nardi AE, Perna G (May 2006). «Clonazepam in the treatment of psychiatric disorders: an update». Int Clin Psychopharmacol 21 (3): 131–42. DOI:10.1097/01.yic.0000194379.65460.a6. PMID 16528135.
  97. Perugi G, Frare F, Toni C (2007). «Diagnosis and treatment of agoraphobia with panic disorder». CNS Drugs 21 (9): 741–64. DOI:10.2165/00023210-200721090-00004. PMID 17696574.
  98. Otto MW, Bruce SE, Deckersbach T (2005). «Benzodiazepine use, cognitive impairment, and cognitive-behavioral therapy for anxiety disorders: issues in the treatment of a patient in need». J Clin Psychiatry 66 (Suppl 2): 34–8. PMID 15762818.
  99. 1 2 3 Chouinard G (2004). «Issues in the clinical use of benzodiazepines: potency, withdrawal, and rebound». J Clin Psychiatry 65 (Suppl 5): 7–12. PMID 15078112.
  100. Harrison PC, Gelder MG, Cowen P The misuse of alcohol and drugs // Shorter Oxford Textbook of Psychiatry. — 5th. — Oxford University Press, 2006. — P. 461–2. — ISBN 0-19-856667-0
  101. 1 2 Lader M, Tylee A, Donoghue J (2009). «Withdrawing benzodiazepines in primary care». CNS Drugs 23 (1): 19–34. DOI:10.2165/0023210-200923010-00002. PMID 19062773.
  102. Longmore M, Scally P, Collier J Chapter 4 // Oxford Handbook of Clinical Specialties. — 6th. — Oxford University Press, 2003. — P. 366. — ISBN 0-19-852518-4
  103. Ashton CH (1991). «Protracted withdrawal syndromes from benzodiazepines». J Subst Abuse Treat 8 (1–2): 19–28. DOI:10.1016/0740-5472(91)90023-4. PMID 1675688.
  104. Lal R, Gupta S, Rao R, Kattimani S Emergency management of substance overdose and withdrawal // Substance Use Disorder. — World Health Organization (WHO), 2007. — P. 82.
  105. Alphabetical presentation of drugs // Desk Reference for Clinical Pharmacology. — 2nd. — USA: CRC Press. — P. 512. — ISBN 978-1420047431
  106. 1 2 Norman TR, Ellen SR, Burrows GD (1997). «Benzodiazepines in anxiety disorders: managing therapeutics and dependence». Med J Aust 167 (9): 490–5. PMID 9397065.
  107. Gaudreault P, Guay J, Thivierge RL, Verdy I (1991). «Benzodiazepine poisoning. Clinical and pharmacological considerations and treatment». Drug Saf 6 (4): 247–65. DOI:10.2165/00002018-199106040-00003. PMID 1888441.
  108. Charlson F, Degenhardt L, McLaren J, Hall W, Lynskey M (2009). «A systematic review of research examining benzodiazepine-related mortality». Pharmacoepidemiol Drug Saf 18 (2): 93–103. DOI:10.1002/pds.1694. PMID 19125401.
  109. White JM, Irvine RJ (1999). «Mechanisms of fatal opioid overdose». Addiction 94 (7): 961–72. DOI:10.1046/j.1360-0443.1999.9479612.x. PMID 10707430.
  110. Robin Mantooth. Toxicity, benzodiazepine. eMedicine (28 January 2010). Проверено 2 октября 2010. Архивировано из первоисточника 6 июня 2012.
  111. 1 2 Ramrakha P, Moore K Chapter 14: Drug overdoses // Oxford Handbook of Acute Medicine. — 2nd. — Oxford University Press, 2004. — P. 791–838 (798). — ISBN 0198520727
  112. Klein-Schwartz W, Oderda GM (1991). «Poisoning in the elderly. Epidemiological, clinical and management considerations». Drugs Aging 1 (1): 67–89. DOI:10.2165/00002512-199101010-00008. PMID 1794007.
  113. Buckley NA, Dawson AH, Whyte IM, O'Connell DL. (1995). «Relative toxicity of benzodiazepines in overdose». BMJ 310 (28): 219–221. PMID 7866122.
  114. Serfaty M, Masterton G. (1994). «Fatal poisonings attributed to benzodiazepines in Britain during the 1980s». British Journal of Psychiatry 164 (1): 128–9. PMID 8104653.
  115. Fraser AD (1998). «Use and abuse of the benzodiazepines». Ther Drug Monit 20 (5): 481–9. DOI:10.1097/00007691-199810000-00007. PMID 9780123.
  116. Seger DL (2004). «Flumazenil—treatment or toxin». J Toxicol Clin Toxicol 42 (2): 209–16. DOI:10.1081/CLT-120030946. PMID 15214628.
  117. (1992) «Treatment of benzodiazepine overdose with flumazenil. The flumazenil in benzodiazepine intoxication multicenter study group». Clin Ther 14 (6): 978–95. PMID 1286503.
  118. Spivey WH (1992). «Flumazenil and seizures: analysis of 43 cases». Clin Ther 14 (2): 292–305. PMID 1611650.
  119. Goldfrank LR Goldfrank's Toxicologic Emergencies. — McGraw-Hill, 2002. — ISBN 0-07-136001-8