Болезнь Вольмана

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Дефицит лизосомной кислой липазы (Болезнь Вольмана)
МКБ-10 E75.575.5
МКБ-10-КМ E75.5
МКБ-9 272.7272.7
OMIM 278000
DiseasesDB 31220
MeSH D015223

Болезнь Вольмана (синдром Вольмана, дефицит лизосомной кислой липазы) — (LAL-D, ДЛКЛ) – это редкое аутосомно-рецессивное заболевание лизосомального накопления, вызванное повреждающими мутациями гена LIPA. Возраст начала заболевания и темпы его прогрессирования в значительной степени вариабельны и могут быть связаны с природой, лежащих в основе мутаций. Заболевание у пациентов грудного возраста имеет наиболее быстро прогрессирующее течение с развитием проявлений и симптомов в первые недели жизни; эти пациенты редко доживают до возраста, превышающего 6 месяцев. У детей старшего возраста и взрослых заболевание, обычно, характеризуется определенным сочетанием дислипидемии, гепатомегалии, повышением уровня трансаминаз и микровезикулярным стеатозом в биопсийном материале. У большей части пациентов наблюдается повреждение печени с исходом в фиброз, цирроз и печеночную недостаточность. Частыми изменениями являются повышение уровней холестерина липопротеинов низкой плотности и снижение уровней холестерина липопротеинов высокой плотности. Начиная с детского возраста, могут проявляться и нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы. Учитывая, что эти клинические проявления могут наблюдаться и при других сердечно-сосудистых нарушениях, заболеваниях печени и метаболических расстройствах, неудивительно, что LAL-D часто не диагностируется в клинической практике[1].

Эпоним[править | править код]

В 1956 году Абрамов (A. Abramov), Шорр (S. Schorr) и Вольман (M. Wolman) описали данное наследственное заболевание у ребёнка, который родился от близкородственного брака. Болезнь получила название в честь невролога Moshe Wolman (англ.) (1914—2009)[2][3].

Эпидемиология[править | править код]

Болезнь Вольмана является редким наследственным заболеванием — распространённость по разным источникам может колебаться от 1:40000 до 1:300000. Исследование Scott определяет частоту 1:130 000[4].

Патогенез[править | править код]

В норме нейтральные жиры (эфиры холестерина и, в меньшей степени, триглицериды), Попавшие в лизосому путём рецептор-опосредованного эндоцитоза, под воздействием ЛКЛ распадаются до свободного холестерина и жирных кислот. Эти липиды и их окисленные производные вступают во взаимодействие с факторами транскрипции (стериновым регуляторным элементом связывания белков [СРЭСБ]), которые непосредственно модулируют экспрессию генов, вовлечённых в синтез и захват холестерина, а также липогенез.

При отсутствии или снижении активности ЛКЛ эфиры холестерина и триглицериды не распадаются и накапливаются в лизосомах. Недостаток свободного холестерина в клетке приводит к СРЭСБ-опосредованной стимуляции эндогенного синтеза холестерина, ингибированию гидроксиметилглутарил-коэнзим А  (ГМГ-КоА) редуктазой и эндоцитоза посредством рецепторов ЛПНП. Параллельно с этим увеличивается синтез аполипопротеина В (АпоВ) и значительно повышается образование холестерина, липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Увеличение экспрессии ГМГ-КоА редуктазы является первичным результатом СРЭСБ -2-опосредованного внутриклеточного уменьшения холестерина, приводя к увеличению уровня свободного холестерина.

Влияние какого-либо увеличения уровня свободного холестерина, обусловленного стимулированием ГМГ-КоА редуктазы при ЛКЛ-D, изучено недостаточно, однако это может вызвать ингибирование активности рецепторов ЛПНП по механизму обратной связи с уменьшением клиренса холестерина ЛПНП из кровотока.

У пациентов с ДЛКЛ, обычно, имеет место дислипидемия с повышенным уровнем общего холестерина в сыворотке крови, высоким уровнем холестерина ЛПНП, низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), а также возможным повышением уровня триглицеридов. Повышение уровня общего холестерина и триглицеридов связано с накоплением в плазме крови АпоВ-содержащих липопротеинов, таких как холестерин ЛПОНП и холестерин ЛПНП.

При ДЛКЛ накопление эфиров холестерина в лизосомах и, как следствие, уменьшение внутриклеточного содержания свободного холестерина приводит к: 1) снижению образования оксистерина и последующему подавлению активации экспрессии аденозинтрифосфат-связывающегося кассетного транспортера A1 (ABCA1). ABCA1; и 2) уменьшению количества холестерина в субклеточных образованиях и в плазматической мембране, доступного для ABCA1-опосредованного переноса на внеклеточный обедненный липидами аполипопротеин A1. Данное явление является ключевым в формировании частиц α-ЛПВП[5].

Наследование[править | править код]

Аутосомно-рецессивный механизм наследования болезни Вольмана: оба родителя являются носителями дефектного гена (помечен красным кружочком). По законам Менделя вероятность того, что дети будут носителями мутантного гена (как их родители), — 50 %, вероятность рождения ребёнка без мутации — 25 %, вероятность рождения больного ребёнка — 25 %.

Болезнь Вольмана наследуется, как и подавляющее большинство лизосомных болезней накопления, по аутосомно-рецессивному типу наследования[6][7]. Следовательно, с одинаковой частотой встречается как у мужчин, так и у женщин. Заболевание клинически манифестирует только в случае, когда обе аутосомы, полученные по одной от отца и матери, являются дефектными по гену LIPA (повреждение обеих копий гена, находящихся на гомологичных аутосомах 10q23.2-23.3)[8].

Классификация[править | править код]

Согласно Международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-10), различают:

Клиническая картина[править | править код]

Клинически дефицит лизосомной кислой липазы приводит к двум основным фенотипам: болезнь Вольмана (БВ), начинающаяся в младенческом возрасте (MIM 278000), и болезнь накопления эфиров холестерина (БНЭХ), начинающаяся в более позднем возрасте, которые были впервые описаны в 1956 г. и в 1963 г., соответственно. По мере увеличения возраста начала / диагностики заболевания его тяжесть снижается, а вариабельность фенотипических проявлений – возрастает.

Имеющиеся у пациентов проявления и симптомы дефицита кислой лизосомальной липазы (LAL-D, ДЛКЛ) могут значительно варьировать. Многие из наиболее распространенных клинических проявлений, в частности, дислипидемия, гепатомегалия и повреждение клеток печени (по данным повышения уровня трансаминаз в сыворотке крови с прогрессированием в фиброз и цирроз), совпадают с аналогичными проявлениями других сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний печени и метаболических расстройств, которые более распространены, чем ДЛКЛ.

У детей грудного возраста по сравнению с детьми старшего возраста и взрослыми ДЛКЛ, обычно, имеет более острое клиническое течение. В качестве первых регистрируемых проявлений часто выступают симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (рвота, диарея со стеатореей и вздутие живота), а также отставание в росте. Вздутие живота является отличительной чертой, обусловленной, в первую очередь, массивной гепатоспленомегалией. У приблизительно 50 % детей грудного возраста, а также у детей более старшего возраста при рентгенологическом исследовании в надпочечниках обнаруживаются характерные точечные очаги кальцификации. Также может наблюдаться анемия. Более поздние проявления связаны с полиорганной недостаточностью, в частности, с циррозом печени / печеночной недостаточностью, и включают в себя желтуху и кахексию [15]. Эффекты на центральную нервную систему наблюдаются нечасто, а выявляемые скорее связаны с недостаточным питанием и/или специфическим недостатком тех или иных питательных веществ, либо с осложнениями трансплантации костного мозга, чем непосредственно с ДЛКЛ[5].

Лечение[править | править код]

Заместительная ферментная терапия для лечения болезни Вольмана разработана фармацевтической компанией Alexion (США), специализирующейся на орфанных заболеваниях. Для лечения этого заболевания компания предлагает препарат Kanuma™ (sebelipase alfa), являющийся рекомбинантной формой кислой липазы человека. В настоящее время (зима 2016) препарат зарегистрирован в США, Европе, Японии, Канаде. Регистрация в России ожидается в конце 2016-начале 2017. Однако, для российских пациентов уже доступно патогенетическое лечение в рамках клинических исследований и гуманитарных программ.

Прогноз[править | править код]

В зависимости от формы (времени начала заболевания). У детей грудного возраста быстро приводит к летальному исходу (в течение 12 месяцев). У детей и взрослых с ДЛКЛ на протяжении 3 лет после начала симптомов приблизительно в 50 % случаев наблюдается прогрессирование в фиброз, цирроз или возникает необходимость в проведении трансплантации печени[9]. Введение в клиническую практику препарата себелипаза альфа (Канума) изменит ситуацию - все больные, получающие ферементозаместительную терапию возвращаются к нормальной жизни

См. также[править | править код]

Примечания[править | править код]

  1. Željko Reiner, Ornella Guardamagna, Devaki Nair, Handrean Soran, Kees Hovingh. Lysosomal acid lipase deficiency--an under-recognized cause of dyslipidaemia and liver dysfunction // Atherosclerosis. — 2014-07-01. — Т. 235, вып. 1. — С. 21–30. — ISSN 1879-1484. — DOI:10.1016/j.atherosclerosis.2014.04.003.
  2. Whonamedit (англ.). Wolman's disease. whonamedit.com. Дата обращения 9 января 2015.
  3. M. Wolman, V. V. Sterk, S. Gatt, M. Frenkel. Primary familial xanthomatosis with involvement and calcification of the adrenals. Report of two more cases in siblings of a previously described infant (англ.) // Pediatrics, Evanston, Illinois. — 1961. — Vol. 28. — P. 742-757. — PMID 14008104.
  4. Stuart A. Scott, Benny Liu, Irina Nazarenko, Suparna Martis, Julia Kozlitina. Frequency of the Cholesteryl Ester Storage Disease Common LIPA E8SJM Mutation (c.894G>A) in Various Racial and Ethnic Groups // Hepatology (Baltimore, Md.). — 2013-09-01. — Т. 58, вып. 3. — С. 958–965. — ISSN 0270-9139. — DOI:10.1002/hep.26327.
  5. 1 2 Grabowski GA, Charnas L, Du H. Lysosomal acid lipase deficiencies: the Wolman disease/cholesteryl ester storage disease spectrum (англ.) // Metab Mol Bases Inherit Dis. — 2012. — Vol. 142. — P. 1-31.
  6. M. Pavelka und J. Roth: (нем.). Funktionelle Ultrastruktur. Verlag Springer, 2005, ISBN 978-3-211-83563-0 S. 110-111.. springerlink.com. Дата обращения 9 января 2015.
  7. Т. Р. Харрисон. Внутренние болезни в 10 книгах. Книга 8. Пер. с англ. М., Медицина, 1996, 320 с.: ил. Глава 316. Лизосомные болезни накопления (с. 250—273). med-books.info. Дата обращения 9 января 2015.
  8. Anderson Richard A., Rao Nagesh, Byrum Robert S., Rothschild Cynthia B., Bowden Donald W., Hayworth Rosa, Pettenati Mark. In Situ Localization of the Genetic Locus Encoding the Lysosomal Acid Lipase/Cholesteryl Esterase (LIPA) Deficient in Wolman Disease to Chromosome 10q23.2-q23.3 (англ.) // Genomics. — 1993. — January (vol. 15, no. 1). — P. 245—247. — ISSN 0888-7543. — DOI:10.1006/geno.1993.1052. — PMID 8432549. [исправить]
  9. Bernstein DL, Hülkova H, Bialer MG, et al. Cholesteryl ester storage disease: review of the findings in 135 reported patients with an underdiagnosed disease. // J Hepatol. — 2013. — Т. 58, № 6. — С. 1230-1243. — DOI:10.1016/j.jhep.2013.02.014. — PMID 23485521.

Ссылки[править | править код]