Эта статья входит в число хороших статей

Лизосомные болезни накопления

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Лизосомные болезни накопления
Gaucher disease - very high mag.jpg
На микрофотографии характерные изменения строения костного мозга при болезни Гошецитоплазма макрофагов напоминает смятую папиросную бумагу. Окраска гематоксилином и эозином
МКБ-10

E7575.-E7777.

MeSH

D016464

Лизосо́мные боле́зни накопле́ния (англ. Lysosomal Storage Diseases) — общее название группы весьма редких наследственных заболеваний, вызванных нарушением функции внутриклеточных органелл лизосом. Эти одномембранные органоиды являются частью эндомембранной системы клетки и специализируются на внутриклеточном расщеплении веществ: гликогена, гликозаминогликанов, гликопротеинов и других. Лизосомные болезни накопления вызываются генетически обусловленным дефицитом ферментов лизосом, что приводит к накоплению макромолекул, являющихся субстратом этих ферментов, в различных органах и тканях организма[1][2][3][4][5][6].

Данная группа объединяет мукополисахаридозы, муколипидозы, гликогенозы, болезни накопления липидов, гликопротеинов и других макромолекул.

Историческая справка[править | править вики-текст]

Клиническая картина первого наследственного заболевания из группы лизосомных болезней накопления (болезнь Тея — Сакса) была описана в 1881 году[7].

Затем, в 1882 году[8] описано заболевание, названное в честь впервые описавшего его французского врача Филиппа Гоше.

В 1932 году голландский врач Иоанн Помпе описал гликогеноз второго типа, впоследствии названный по его имени болезнью Помпе[9].

В конце 1950-х — начале 1960-х годов бельгийский биохимик Кристиан де Дюв с соавторами, используя методику фракционирования клеток, открыл лизосомы в качестве клеточных органелл[10][11][12][13][14][15][16][17][18][19][20][21][22], ответственных за расщепление и утилизацию макромолекул. Данное научное открытие дало возможность вскоре выявить патофизиологическую основу лизосомных болезней накопления[23].

Болезнь Помпе стала первым наследственным заболеванием, идентифицированным как лизосомная болезнь накопления. В 1963 году бельгийский физиолог и биохимик Генри Хэрс (англ. Henri G. Hers) опубликовал работу, в которой связал причину развития данного симптомокомплекса с дефицитом α-глюкозидазы и высказал предположение о связи других генетических заболеваний, в том числе мукополисахаридозов, с недостаточностью того или иного фермента[24].

Эпидемиология[править | править вики-текст]

По состоянию на 2014 год, известно свыше 50 лизосомных болезней накопления, среди 7000—8000 новорождённых диагностируют около одного заболевания этой группы[25][26]. Каждое заболевание индивидуально встречается не чаще, чем у одного из 100 тысяч новорождённых, при этом распространённость конкретного заболевания в различных популяциях может значительно варьировать[25]. Распространение мутаций, ведущих к какому-либо заболеванию из группы лизосомных болезней накопления, определяется популяционно-генетическими факторами и, в первую очередь, связано с эффектом основателя. Типичным следствием эффекта основателя являются различие по наиболее распространённым мутациям одного и того же гена в различных генетически изолированных популяциях и этнических группах[27].

Наследование[править | править вики-текст]

Подавляющее большинство лизосомных болезней накопления наследуются аутосомно-рецессивно, за исключением трёх заболеваний, которые наследуются сцепленно с полом. К этим трём заболеваниям относятся мукополисахаридоз Хантера (МПС II) и болезнь Фабри, являющимися рецессивными Х-сцепленными заболеваниями, а также синдром Данона[en][28], являющегося доминантным Х-сцепленным заболеванием[2][3][5][25].

Патогенез[править | править вики-текст]

Большая часть заболеваний группы связана с генетически обусловленным нарушением функции какой-либо из лизосомных гидролаз. Это приводит к прогрессивному накоплению внутри клетки промежуточного субстрата, который в норме распадается[28]. Некоторые болезни этой группы вызваны нарушениями белков, участвующих в везикулярном транспорте или в биогенезе лизосом. Например, муколипидоз II типа (I-клеточная болезнь) вызван дефектом фосфоэстеразы, которая локализована в аппарате Гольджи, нарушение работы этого фермента приводит к ошибочной переадресации лизосомных гидролаз во внеклеточное пространство вместо их транспорта из аппарата Гольджи в лизосому[29]. Хотя ферменты лизосом относятся к белкам, которые экспрессируются в подавляющем большинстве типов клеток, аномальное накопление субстратных макромолекул происходит в тех клетках, тканях и органах, которые характеризуются повышенной скоростью обновления этих макромолекул. Первичное накопление макромолекул может вести к вторичным нарушениям других биохимических и клеточных функций, что обуславливает обычно тяжёлое течение заболеваний этой группы[30].

Классификация[править | править вики-текст]

В связи с тем, что при многих лизосомных болезнях накопления наблюдается сходная клиническая картина, их классифицируют в соответствии с типом вещества, которое накапливается (например, мукополисахаридозы, гликопротеинозы, сфинголипидозы)[28].

Ниже приведена классификация, согласно действующей МКБ (указан код МКБ-10):

Лизосомные болезни накопления объединяют группу редких наследственных метаболических заболеваний[2][5]:
Болезнь Хромосома (ген) Дефицитный фермент Накапливающиеся субстраты
GM1 ганглиозидоз 3p21.3 (GLB1) β-Галактозидаза Ганглиозид GM1, гликопротеины, кератансульфат.
Болезнь Тея — Сакса с вариантами,
GM2 ганглиозидоз
15q23-24 (HEXA) β-Гексозаминидаза A[en] Ганглиозид GM2
Синдром Сандхоффа,
GM2 ганглиозидоз
5q13 (HEXB) β-Гексозаминидаза A и B Ганглиозид GM2, глобозид
Болезнь Краббе, галактозилцерамидный липидоз 14q31 (GALC) Галактозилцерамид-β-галактозидаза Увеличение отношения галактозоцереброзид/сульфатид
Метахромная лейкодистрофия, сульфатидный липидоз 22q13.3 (ARSA) Арилсульфатаза A (цереброзидсульфатаза) Галактозилсульфатиды
Недостаточность белкового активатора распада сфинголипида 1,
Болезнь Ниманна — Пика,
сфингомиелиновый липидоз
11p15.4-p15.1
(SMPD1)
18q11-q12
(NPC1)
1424.3 (NPC2)
Сфингомиелиназа (?) У некоторых больных специфические изоферменты Сфингомиелин
Болезнь Гоше, глюкозилцерамидный липидоз 1q22 (GBA) β-глюкоцереброзидаза Глюкозилцерамид
Болезнь Фабри, тригексозилцерадоз Xq22 (GLA) α-Галактозидаза A Тригексозилцерамид
Недостаточность кислой липазы (болезнь Вольмана) 10q23.2-23.3 (LIPA) Кислая липаза Эфиры холестерина, триглицериды
Болезнь Фарбера, недостаточность церамидазы 8p22-p21.3 (ASAH) (ASAH1) Церамидаза Церамид
Болезнь Помпе,
гликогеноз 2 типа
17q25.2-3 (GAA) Кислая мальтаза Гликоген
Недостаточность кислой фосфатазы 11p11.2[31] (ACP2[32]) Кислая фосфатаза (?)
Фукозидоз 1p34 (FUCA1) α-фукозидаза[en] Гликопептиды, гликолипиды, олигосахариды
α-маннозидоз 19cen-q12 (MAN2B1) α-маннозидаза[en] Олигосахариды
β-маннозидоз 4q22-q25 (MANBA) β-маннозидаза[en] Олигосахариды
Аспартилглюкозаминурия 4q34.3[33] (AGA)[34] Аспартилглюкозаминамидаза[en] Аспартилглюкозамин, гликопептиды
Мукополисахаридоз IH и IS 4q16.3 α-L-идуронидаза[en] Дерматансульфат[en], гепарансульфат[en]
Болезнь Хантера, мукополисахаридоз II Xq27.3-28 Идуроносульфатсульфатаза Дерматансульфат, гепарансульфат
Синдром Санфилиппо A, мукополисахаридоз IIIA 17q25.3 Гепаран-N-сульфатаза (сульфамидаза) Гепарансульфат
Синдром Санфилиппо B, мукополисахаридоз IIIB 17q21 N-Ацетил-α-глюкозаминидаза
Синдром Санфилиппо C, мукополисахаридоз IIIC 8p11.1 Ацетил-КоА: α-глюкозаминид-N-ацетилтрансфераза
Синдром Санфилиппо D, мукополисахаридоз IIID 12q14 N-Ацетилглюкозамин-6-сульфатсульфатаза
Синдром Моркио, мукополисахаридоз IV 16q24.3 N-Ацетилгалактозамин-6-сульфатсульфатаза Кератансульфат
Синдром Марото — Лами мукополисахаридоз VI 5q11-13 (ARSB) N-Ацетилгексозамин-4-сульфатсульфатаза (арилсульфатаза В) Дерматансульфат
Недостаточность β-глюкуронидазы, мукополисахаридоз VII 7q21.1-11 β-глюкуронидаза Дерматансульфат
гепарансульфат (?)
Множественная сульфатазная недостаточность 3p26 (SUMF1) Арилсульфатазы A, B и C, другие сульфатазы[en] Сульфатиды, мукополисахариды
Сиалидоз
(муколипидоз I)
6p21.3 Гликопротеиннейраминидаза (сиалидаза) Сиалилолигосахариды
I-клеточная болезнь
(муколипидоз II)
12q23.3 (GNPTAB) УДФ-N-ацетилглюкозамин-(GlcNAc): гликопротеин-GlcNaCI-фосфотрансфераза Гликопротеины, гликолипиды
Псевдополидистрофия Гурлер (муколипидоз III) 12q23.3 (GNPTAB) УДФ-N-ацетилглюкозамин-(GlcNAc): гликопротеин-GlcNaCI-фосфотрансфераза Гликопротеины, гликолипиды
Сиалолипидоз
(муколипидоз IV)
19q13.3-p13.2 (MCOLN1) Муколипин-1 (Mucolipin-1) Гликопротеины, гликолипиды
Цистиноз 17p13 (CTNS) транспортёр цистина
англ. Cystin-Transporter
Цистин
Восковидные липофусцинозы нейронов
тип 1 1p32 (CLN1) Пальмитоил-тио-эстераза «Воск», «липофусцин»
тип 2 11p15.5 (TPP1) Трипептидил-пептидаза 1
тип 3 16p12.1 (CLN3) (?)
тип 4 (CLN6[35], DNAJC5) (?)
тип 5 13q21.1-q32 (CLN5) (?)
тип 6 15q21-q23 (CLN6) (?)
тип 7 4q28.1-q28.2 (MFSD8) (?)
тип 8 8p23 (CLN8) (?)
тип 9 (?) Дигидро-церамид-синтаза[36]
тип 10 11p15.5 (CTSD) (?)

Диагностика[править | править вики-текст]

Разработаны специальные методы диагностики, опирающиеся на ряд постоянных признаков, характеризующих болезни накопления липидов:

  1. накопление в тканях сложных липидов, структурным компонентом которых является церамид;
  2. скорость синтеза запасаемого липида сравнима со скоростью его биосинтеза у здоровых людей;
  3. на фоне заболевания наблюдается недостаток специфичного фермента в лизосомах, необходимого для гидролиза липида;
  4. степень снижения активности фермента во всех тканях одинакова.

Отныне стало возможным выявление в популяции гетерозиготных носителей дефектных генов, ответственных за развитие данных заболеваний, а также выявлять сфинголиподистрофию у плода[4].

Клиническая картина[править | править вики-текст]

Предпосылками для проявления лизосомных болезней накопления являются различные генетические дефекты, которые ведут к развитию ферментопатии — недостаточности определённых ферментов, расщепляющих некоторые макромолекулы на уровне внутриклеточных органелл (лизосом). Лизосомные болезни накопления характеризуются[28]:

  • прогрессирующим течением,
  • высокой инвалидизацией,
  • высокой смертностью пациентов.

Наиболее характерными общими особенностями клинической картины для большинства лизосомных болезней накопления являются:

Лечение[править | править вики-текст]

До недавнего времени терапия наследственных болезней накопления носила исключительно паллиативный характер. Развитие науки позволило с 90-х годов ХХ столетия приступить к клинической коррекции лизосомных болезней накопления методом эффективной и безопасной ферментозаместительной терапии (англ. Enzyme Replacement Therapy). Принцип данного метода терапии сводится к введению в организм пациента модифицированной формы скомпрометированного генетической патологией фермента, обладающего нормальной активностью. Модификация формы дефектного фермента способствует повышенной проницаемости его в клетки тканей-мишеней, где непосредственно осуществляется процесс катализа реакции гидролиза субстратов накопления. Однако, в связи с коротким (несколько десятков часов) периодом полужизни фермента в клетке, ферментозаместительную терапию необходимо проводить на протяжении всей жизни пациента[1].

См. также[править | править вики-текст]

Примечания[править | править вики-текст]

  1. 1 2 Внутренние болезни: учебник: в 2 т. / под ред. В. С. Моисеева, А. И. Мартынова, Н. А. Мухина. - 3-е изд., испр. и доп. - 2013. - Т.2. - 896 с.: ил.. ЧАСТЬ XIII. Наследственные болезни накопления. vmede.org. Проверено 5 ноября 2014.
  2. 1 2 3 Т. Р. Харрисон. Внутренние болезни в 10 книгах. Книга 8. Пер. с англ. М., Медицина, 1996, 320 с.: ил. Глава 316. Лизосомные болезни накопления (с. 250—273). med-books.info. Проверено 12 ноября 2014.
  3. 1 2 Биофайл (научно-информационный журнал):. Лизосомные болезни накопления. biofile.ru. Проверено 5 ноября 2014.
  4. 1 2 База знаний по биологии человека:. Лизосомные болезни (болезни лизосомного накопления). humbio.ru. Проверено 5 ноября 2014.
  5. 1 2 3 Справочник Т. Р. Харрисона по внутренним болезням, 1992—1997:. Глава 316. Лизосомные болезни накопления. rusmedserver.ru. Проверено 5 ноября 2014.
  6. Лизосомные болезни накопления:. Болезнь Гоше. womanadvice.ru. Проверено 5 ноября 2014.
  7. Evans P. R. Tay-Sachs disease: a centenary (англ.) // Archives of disease in childhood. — 1987. — Vol. 62, no. 10. — P. 1056-1059.
  8. Gaucher PCE. De l'epithelioma primitif de la rate, hypertrophie idiopathique de la rate sans leucemie [academic thesis]. — Paris, France, 1882.
  9. Pompe J.C. Over idiopathische hypertrophie van het hart // Ned. Tijdschr. Geneeskd. — 1932. — Т. 76. — С. 304-312.
  10. Turk V. Special issue: Proteolysis 50 years after the discovery of lysosome in honor of Christian de Duve (англ.) // Biochim Biophys Acta. — 2012. — Vol. 1824, no. 1. — P. 1-2.
  11. Klionsky D. J. Autophagy revisited: A conversation with Christian de Duve (англ.) // Autophagy. — 2012. — Vol. 4, no. 6. — P. 740-743.
  12. (2007) «Scientific work of Christian de Duve». Bulletin et Memoires de l'Academie Royale de Medecine de Belgique 162 (10–12): 499–504. PMID 18557391. (англ.)
  13. (2007) «A tribute to Professor Christian de Duve on his 90th birthday». Journal of Cellular and Molecular Medicine 11 (5): 902–5. DOI:10.1111/j.1582-4934.2007.00118.x. PMID 17979871. (англ.)
  14. (2006) «Nobel prize winner Christian de Duve. From insulin to lysosomes». Hormones (Athens, Greece) 5 (2): 151–5. DOI:10.14310/horm.2002.11179. PMID 16807228. (англ.)
  15. (1999) «The Nobel chronicles. 1974: Albert Claude (1899-1983), George Emil Palade (b 1912), and Christian Réne de Duve (b 1917)». The Lancet 354 (9185): 1219. DOI:10.1016/S0140-6736(05)75433-7. PMID 10513750. (англ.)
  16. (1998) «Christian de Duve and the discovery of lysosomes and peroxisomes». Trends in Cell Biology 8 (8): 330–3. DOI:10.1016/S0962-8924(98)01314-2. PMID 9704410. (англ.)
  17. (1994) «Introduction of Professor Christian De Duve, Nobel Prize in Medicine and Physiology in 1974». Bulletin et Memoires de l'Academie Royale de Medecine de Belgique 149 (12): 476–80. PMID 8563687. (англ.)
  18. (1975) «Profile of Dr. C. De Duve, the 1974 Nobel prize winner in medical physiology». Tanpakushitsu Kakusan Koso. Protein, Nucleic Acid, Enzyme 20 (1): 77–8. PMID 1094499. (англ.)
  19. (1974) «The Nobel Prize in Medicine for Claude, Palade and De Duve». Nederlands Tijdschrift Voor Geneeskunde 118 (52): 1949–51. PMID 4612387. (англ.)
  20. (1974) «Nobel prize in medicine 1974 (Albert Claude, George Palade, Christian de Duve)». Tidsskrift for den Norske Laegeforening : Tidsskrift for Praktisk Medicin, ny Raekke 94 (34–36): 2400–3. PMID 4614493. (англ.)
  21. (1974) «Homage to Albert Claude and Christian de Duve, Nobel Prize laureates in medicine and physiology, 1974». Archives Internationales de Physiologie et de Biochimie 82 (5): 807–15. DOI:10.3109/13813457409072328. PMID 4142698. (англ.)
  22. (1968) «Quinquennial prizes of the medical sciences, period 1961-1965. Address by Prof. Chr. De Duve». Verhandelingen - Koninklijke Vlaamse Academie voor Geneeskunde van Belgie 30 (7): 381–8. PMID 5712764. (англ.)
  23. Zetterström R. A. A. Claude (1899-1983), C. De Duve (1917-) and G. E. Palade (1912-): Nobel Prize for discoveries in integrated cell physiology. Clarification of aetiology and pathogenesis of a great number of diseases (англ.) // Acta Paediatrica. — 2006. — Vol. 95, no. 12. — P. 1523-1525. — DOI:10.1080/08035250601089116.
  24. Hers H. G. α-Glucosidase deficiency in generalized glycogen-storage disease (Pompe's disease) (англ.) // Biochemical Journal. — 1963. — Vol. 86, no. 1. — P. 11-16. — PMID 13954110.
  25. 1 2 3 la Marca G. Lysosomals // Physician's Guide to the Diagnosis, Treatment, and Follow-Up of Inherited Metabolic Diseases / N. Blau, M. Duran, K. M. Gibson, C. D. Vici. — Springer Berlin Heidelberg, 2014. — P. 785-793. — ISBN 978-3-642-40336-1. (англ.)
  26. Winchester B., Vellodi A., Young E. The molecular basis of lysosomal storage diseases and their treatment (англ.) // Biochemical Society Transactions. — 2000. — Vol. 28, no. 1. — P. 150-154. — PMID 10816117.
  27. Горбунова, Баранов, 1997, с. 212.
  28. 1 2 3 4 Здоров'я України: номер 5/1, март 2009 года, стр. 12-15. Инсульт у молодых пациентов / Редкие наследственные синдромы, сопровождающиеся развитием инсульта. health-ua.com. Проверено 5 ноября 2014.
  29. Kollmann K. et al. Mannose phosphorylation in health and disease (англ.) // European journal of cell biology. — 2010. — Vol. 89, no. 1. — P. 117-123.
  30. Parkinson-Lawrence E. J. et al. Lysosomal Storage Disease: Revealing Lysosomal Function and Physiology (англ.) // Physiology. — 2010. — Vol. 25, no. 2. — P. 102-115.
  31. 200950 (англ.)
  32. 171650 (англ.)
  33. Genetics home referenc: (англ.). AGA. ghr.nlm.nih.gov. Проверено 24 января 2015.
  34. OMIM 208400
  35. Arsov T. et al. Kufs Disease, the Major Adult Form of Neuronal Ceroid Lipofuscinosis, Caused by Mutations in CLN6 (англ.) // American Journal of Human Genetics. — 2011. — Vol. 88, no. 5. — P. 566-573.
  36. Schulz A. et al. The CLN9 Protein, a Regulator of Dihydroceramide Synthase (англ.) // J. Biol. Chem. — 2006. — Vol. 281, no. 5. — P. 2784-2794.

Литература[править | править вики-текст]

  • Горбунова В. Н., Баранов В. С.  Метаболические дефекты лизосомных ферментов. Болезни накопления. // Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. — СПб.: Специальная литература, 1997. — 287 с. — 5000 экз. — ISBN 5-87685-076-4. — С. 206—215.
  • Harrison’s Principles of Internal Medicine.

Ссылки[править | править вики-текст]