Хлорохин

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Хлорохин
Изображение химической структуры
Химическое соединение
Брутто-формула C18H26ClN3
CAS
PubChem
DrugBank
Состав
Классификация
АТХ
Способы введения
перорально
Другие названия
Делагил
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Хлорохин — лекарственный препарат из группы производных 4-аминохинолина. Хлорохин — это лекарство, которое в основном используется для профилактики и лечения малярии в районах, где малярия остается чувствительной к ее воздействию[1]. Определенные типы малярии, устойчивые штаммы и сложные случаи обычно требуют других или дополнительных лекарств[1]. Тормозит синтез нуклеиновых кислот в клетках и обладает умеренным иммуносупрессивным, специфическим и неспецифическим противовоспалительным действием. Как противомалярийное средство, он действует против бесполой формы малярийного паразита на стадии его жизненного цикла в красных кровяных тельцах[1]. Как это работает при ревматоидном артрите и красной волчанке, неясно[1]. Хлорохин также иногда используется при амебиазе, развивающемся вне кишечника, ревматоидном артрите и красной волчанке[1]. Хотя формально он не изучался при беременности, он кажется безопасным[1][2]. Он также изучается для лечения COVID-19 с 2020 года[3]. Его принимают внутрь[1].

Общие побочные эффекты включают проблемы с мышцами, потерю аппетита, диарею и кожную сыпь[1]. Серьезные побочные эффекты включают проблемы со зрением, повреждение мышц, судороги и низкий уровень кровяных телец[1][4].

Применение в медицине[править | править код]

Показания[править | править код]

Индивидуальная профилактика и лечение всех видов малярии, внекишечного амёбиаза. Хроническая и подострая формы системной красной волчанки, ревматоидный артрит, фотодерматозы.

Малярия[править | править код]

Хлорохин использовался для лечения и профилактики малярии, вызванной Plasmodium vivax, P. ovale и P. malariae. Обычно он не используется против Plasmodium falciparum, поскольку к нему широко распространена резистентность[5][6].

Хлорохин широко использовался при массовом введении лекарств, что, возможно, способствовало возникновению и распространению устойчивости. Перед применением рекомендуется проверить, действует ли хлорохин в данном регионе[7]. В регионах, где присутствует резистентность, вместо них можно использовать другие противомалярийные препараты, такие как мефлохин или атоваквон. Центры по контролю и профилактике заболеваний не рекомендуют лечить малярию одним хлорохином из-за более эффективных комбинаций[8].

Амебиаз[править | править код]

При лечении амебного абсцесса печени хлорохин может использоваться вместо или в дополнение к другим лекарствам в случае отсутствия улучшения с метронидазолом или другим нитроимидазолом в течение 5 дней или непереносимости метронидазола или нитроимидазола[9].

Ревматическая болезнь[править | править код]

Так как хлорохин мягко подавляет иммунную систему, он используется при некоторых аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, и не имеет показаний для лечения красной волчанки[1].

Противопоказания[править | править код]

Ретинопатия, кератопатия, нарушения зрения, повышенная чувствительность к хлорохину.

Беременность и лактация[править | править код]

Применение хлорохина при беременности возможно лишь в случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Особые указания[править | править код]

С осторожностью применяют хлорохин при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, нарушениях функции печени и/или почек, порфирии, псориазе, эпилепсии. При лечении необходимо систематическое проведение офтальмологических осмотров, общего анализа крови. В/в введение хлорохина следует проводить медленно, для того, чтобы избежать развития кардиотоксических эффектов. Хлорохин в форме таблеток включен в Перечень ЖНВЛС.

Режим дозирования[править | править код]

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и возраста пациента. Применяется по специальным схемам.

Побочное действие[править | править код]

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея. Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, нарушения сна, психозы, судорожные припадки. При длительном применении возможны помутнение роговицы, поражения сетчатки, нарушение зрения. Дерматологические реакции: изменение цвета кожи и волос, дерматит, фотосенсибилизация. Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, нейтропения, анемия, агранулоцитоз. Со стороны сердечно-сосудистой системы: Основным побочным эффектом, о котором сообщалось, были нарушения проводимости, поражающие 85 % пациентов. Другие неспецифические неблагоприятные сердечные события включали гипертрофию желудочков (22 %), гипокинезию (9,4 %), сердечную недостаточность (26,8 %), легочную артериальную гипертензию (3,9 %) и клапанную дисфункцию (7,1 %). Аллергические реакции: кожная сыпь, кожный зуд.

Побочные эффекты включают помутнение зрения, тошноту, рвоту, спазмы в животе, головную боль, диарею, отек ног / лодыжек, одышку, бледность губ / ногтей / кожи, мышечную слабость, легкие синяки / кровотечения, слух и психические проблемы[10][11].

  • Нежелательные / неконтролируемые движения (включая подергивание языка и лица)[10]
  • Глухота или шум в ушах[10].
  • Тошнота, рвота, диарея, спазмы в животе[11]
  • Головная боль[10].
  • Психические изменения / изменения настроения (например, замешательство, изменения личности, необычные мысли / поведение, депрессия, галлюцинации)[10][11]
  • Признаки серьезной инфекции (например, высокая температура, сильный озноб, постоянная боль в горле)[10]
  • Кожный зуд, изменение цвета кожи, выпадение волос и кожная сыпь[11][12].
    • Зуд, вызванный хлорохином, очень распространен среди чернокожих африканцев (70 %), но гораздо реже у представителей других рас. Он увеличивается с возрастом и настолько серьезен, что не позволяет соблюдать медикаментозную терапию. Повышается при малярийной лихорадке; его тяжесть коррелирует с количеством паразитов малярии в крови. Некоторые данные указывают на то, что это имеет генетическую основу и связано с действием хлорохина на опиатные рецепторы в центре или на периферии[13].
  • Неприятный металлический привкус
    • Этого можно было избежать с помощью составов с «замаскированным вкусом и контролируемым высвобождением», таких как множественные эмульсии[14].
  • Хлорохиновая ретинопатия
  • Электрокардиографические изменения[15]
    • Это проявляется либо в нарушениях проводимости (блокада ножек пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада), либо в кардиомиопатии — часто с гипертрофией, рестриктивной физиологией и застойной сердечной недостаточностью. Изменения могут быть необратимыми. Сообщалось только о двух случаях, когда потребовалась трансплантация сердца, что позволяет предположить, что этот конкретный риск очень низкий. Электронная микроскопия биопсии сердца показывает патогномоничные цитоплазматические тельца включения.
  • Панцитопения, апластическая анемия, обратимый агранулоцитоз, низкий уровень тромбоцитов, нейтропения[16].

Беременность[править | править код]

Не было показано, что хлорохин оказывает вредное воздействие на плод при использовании в рекомендуемых дозах для профилактики малярии[17]. Небольшое количество хлорохина выделяется с грудным молоком кормящих женщин. Однако этот препарат можно смело назначать грудничкам, последствия не вредны. Исследования на мышах показывают, что радиоактивно меченый хлорохин быстро проходил через плаценту и накапливался в глазах плода, которые оставались присутствующими через пять месяцев после того, как лекарство было выведено из остального тела[16][18]. Беременным или планирующим беременность женщинам по-прежнему не рекомендуется ездить в районы, подверженные риску малярии[17].

Пожилые люди[править | править код]

Недостаточно данных, чтобы определить, безопасно ли давать хлорохин людям в возрасте 65 лет и старше. Поскольку он выводится почками, следует тщательно контролировать токсичность у людей с нарушенной функцией почек[16].

Лекарственное взаимодействие[править | править код]

Хлорохин имеет ряд межлекарственных взаимодействий, которые могут иметь клиническое значение:

При одновременном применении хлорохина с дигоксином увеличивается концентрация дигоксина в плазме крови; с циметидином — наблюдается значительное снижение метаболизма и выведения хлорохина; с ампициллином — снижение его всасывания. При одновременном применении хлорохина с фенилбутазоном, препаратами золота, пеницилламином, цитостатиками, левамизолом повышается риск развития аплазии костного мозга и поражения кожи.

Передозировка[править | править код]

Хлорохин при передозировке имеет риск смерти около 20 %[19]. Он быстро всасывается из кишечника с появлением симптомов обычно в течение часа[20]. Симптомы передозировки могут включать сонливость, изменения зрения, судороги, остановку дыхания и проблемы с сердцем, такие как фибрилляция желудочков и низкое кровяное давление[19][20]. Также может наблюдаться низкий уровень калия в крови[19].

В то время как обычная доза хлорохина, используемая для лечения, составляет 10 мг / кг, токсичность начинает проявляться при 20 мг / кг, а смерть может наступить при 30 мг / кг[19]. У детей даже одна таблетка может вызвать проблемы[20].

Рекомендации по лечению включают раннюю механическую вентиляцию легких, кардиологический мониторинг и применение активированного угля[19]. Могут потребоваться внутривенные жидкости и вазопрессоры, при этом адреналин является вазопрессором выбора[19]. Приступы можно лечить бензодиазепинами[19]. Может потребоваться внутривенное введение хлорида калия, однако это может привести к повышению уровня калия в крови позже, в ходе заболевания[19]. Было обнаружено, что диализ бесполезен[19].

Фармакологическое действие[править | править код]

Вызывает гибель эритроцитарных форм некоторых видов плазмодиев. Активен в отношении Plasmodium ovale, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, а также в отношении Entamoeba histolytica. Резистентность к хлорохину демонстрирует Plasmodium falciparum

В качестве иммуносупрессивного и противовоспалительного препарата эффективен при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, аутоиммунном гломерулонефрите, саркоидозе, склеродермии.

Фармакокинетика[править | править код]

После приёма внутрь хлорохин быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ. После внутримышечного или подкожного введения также быстро всасывается из места инъекции. Распределяется в тканях организма. Накапливается в высоких концентрациях в почках, печени, легких, селезёнке, а также в меланинсодержащих клетках глаз и кожи. Метаболизируется в печени c образованием активных и неактивных метаболитов. Проникает через плаценту, выделяется с грудным молоком. Очень медленно выводится с мочой из организма.

Механизм действия[править | править код]

Малярия[править | править код]

Считается, что лизосомотропный характер хлорохина во многом объясняет его противомалярийную активность; препарат концентрируется в кислой пищевой вакуоли паразита и нарушает жизненно важные процессы. Его лизосомотропные свойства также позволяют использовать его в экспериментах in vitro, касающихся заболеваний, связанных с внутриклеточными липидами[21][22], аутофагии и апоптоза[23].

Внутри красных кровяных телец малярийный паразит, который находится в стадии бесполого жизненного цикла, должен расщеплять гемоглобин, чтобы получить незаменимые аминокислоты, необходимые паразиту для создания собственного белка и для энергетического обмена. Пищеварение осуществляется в вакуоли паразитарной клетки.

Гемоглобин состоит из белковой единицы (переваривается паразитом) и гемовой единицы (не используется паразитом). Во время этого процесса паразит выделяет токсичную и растворимую молекулу гема. Фрагмент гема состоит из порфиринового кольца, называемого Fe (II) -протопорфирин IX (FP). Чтобы избежать разрушения этой молекулой, паразит биокристаллизует гем с образованием гемозоина, нетоксичной молекулы. Гемозоин собирается в пищеварительной вакуоли в виде нерастворимых кристаллов.

Хлорохин попадает в красные кровяные тельца путем простой диффузии, подавляя паразитические клетки и пищеварительную вакуоль. Затем хлорохин становится протонированным (до CQ2 +), поскольку пищеварительная вакуоль, как известно, является кислой (pH 4,7); тогда хлорохин не может уйти путем диффузии. Хлорохин блокирует молекулы гемозоина, чтобы предотвратить дальнейшую биокристаллизацию гема, что приводит к накоплению гема. Хлорохин связывается с гемом (или FP) с образованием комплекса FP-хлорохин; этот комплекс очень токсичен для клетки и нарушает функцию мембраны. Действие токсичного FP-хлорохина и FP приводит к лизису клеток и, в конечном итоге, к самоперевариванию клеток паразита[24]. Поэтому паразиты, не образующие гемозоина, устойчивы к хлорохину[25].

Устойчивость к малярии[править | править код]

С момента первого документального подтверждения устойчивости P. falciparum к хлорохину в 1950-х годах устойчивые штаммы появились во всей Восточной и Западной Африке, Юго-Восточной Азии и Южной Америке. Эффективность хлорохина против P. falciparum снизилась по мере появления устойчивых штаммов паразита.

Устойчивые паразиты способны быстро удалить хлорохин из пищеварительной вакуоли с помощью трансмембранного насоса. Паразиты, устойчивые к хлорохину, выделяют хлорохин в 40 раз быстрее, чем паразиты, чувствительные к хлорохину; насос кодируется геном переносчика устойчивости к хлорохину P. falciparum (PfCRT)[26]. Естественная функция хлорохинового насоса заключается в транспортировке пептидов: мутации в насосе, которые позволяют ему откачивать хлорохин, ухудшают его функцию в качестве пептидного насоса и обходятся паразиту дорого, делая его менее пригодным[27].

Устойчивые паразиты также часто имеют мутацию в гене множественной лекарственной устойчивости P. falciparum, транспортера ABC (PfMDR1), хотя эти мутации считаются второстепенными по сравнению с PfCRT. Измененный белок-переносчик хлорохина, CG2, был связан с устойчивостью к хлорохину, но, по-видимому, задействованы и другие механизмы устойчивости[28].

Было обнаружено, что верапамил, блокатор каналов Ca2 +, восстанавливает как способность концентрировать хлорохин, так и чувствительность к этому препарату. Другими агентами, которые, как было показано, обращают вспять устойчивость к хлорохину при малярии, являются хлорфенирамин, гефитиниб, иматиниб, тариквидар и зосуквидар[29].

Противовирусное средство[править | править код]

Хлорохин обладает противовирусным действием против некоторых вирусов[30]. Он увеличивает поздний эндосомальный и лизосомный pH, что приводит к нарушению высвобождения вируса из эндосомы или лизосомы — для высвобождения вируса требуется низкий pH. Поэтому вирус не может высвободить свой генетический материал в клетку и размножаться[31][32].

Хлорохин также, по-видимому, действует как ионофор цинка, который позволяет внеклеточному цинку проникать в клетку и ингибировать вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу.

Другие[править | править код]

Хлорохин подавляет поглощение тиамина[33]. Он действует конкретно на транспортер SLC19A3.

Против ревматоидного артрита он действует путем ингибирования пролиферации лимфоцитов, фосфолипазы A2, презентации антигена в дендритных клетках, высвобождения ферментов из лизосом, высвобождения активных форм кислорода из макрофагов и выработки IL-1.

История[править | править код]

В Перу коренные жители извлекали кору хинного дерева (Cinchona officinalis)[34] и использовали экстракт для борьбы с ознобом и лихорадкой в ​​семнадцатом веке. В 1633 году это лечебное средство на травах было введено в Европу, где оно получило такое же применение, а также начало применяться против малярии[35]. Хинолиновый противомалярийный препарат хинин был выделен из экстракта в 1820 году, и хлорохин является его аналогом.

Хлорохин был открыт в 1934 году Хансом Андерсагом и его сотрудниками из лабораторий Bayer, которые назвали его Ресочином[36]. Его игнорировали в течение десяти лет, потому что считали слишком токсичным для использования человеком. Вместо этого DAK использовал аналог хлорохина 3-метилхлорохин, известный как сонтохин. После прибытия союзных войск в Тунис, Sontochin попал в руки американцев, которые отправили материал обратно в Соединенные Штаты для анализа, что привело к возобновлению интереса к хлорохину[37][38]. Клинические испытания по разработке противомалярийного препарата, спонсируемые правительством США, недвусмысленно показали, что хлорохин имеет значительную терапевтическую ценность как противомалярийный препарат. Он был внедрен в клиническую практику в 1947 году для профилактики малярии[39].

Другие животные[править | править код]

Хлорохин в различных химических формах используется для лечения и контроля поверхностного роста анемонов и водорослей, а также многих инфекций простейшими в аквариумах[40], например паразит рыб Amyloodinium ocellatum[41].

Хлорохин и COVID-19[править | править код]

Имеются ограниченные данные об использовании хлорохина у людей с COVID-19[42][43].

Хлорохин был одобрен органами здравоохранения Китая, Южной Кореи и Италии для экспериментального лечения COVID-19[44][45]. Эти агентства отметили противопоказания для людей с сердечными заболеваниями или диабетом[46]. Однако использование хлорохина рекомендуется только в рамках утвержденного исследования или в соответствии с деталями, указанными в «Мониторинге экстренного использования незарегистрированных вмешательств»[3]. 1 апреля 2020 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) выпустило руководство, согласно которому хлорохин и гидроксихлорохин следует использовать только в клинических испытаниях или программах экстренного использования[47]. 29 мая 2020 года EMA заявило, что пациенты, уже принимающие хлорохин при несвязанных состояниях, должны продолжать делать это, всегда под наблюдением своего врача[48].

Эксперты в области здравоохранения предостерегли от неправильного использования нефармацевтических версий хлорохинфосфата после того, как 24 марта муж и жена приняли противопаразитарное средство для аквариумов, содержащее хлорохинфосфат, с намерением сделать его профилактикой от COVID-19. Один из них скончался, другой был госпитализирован[49]. У хлорохина относительно узкий терапевтический индекс, и он может быть токсичным при уровнях, не намного превышающих уровни, используемые для лечения, что повышает риск непреднамеренной передозировки[50][51]. 27 марта 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выпустило руководство «не использовать хлорохинфосфат, предназначенный для рыб, в качестве лечения COVID-19 у людей»[52].

FDA предостерегло от использования препарата вне больницы или клинических испытаний после рассмотрения побочных эффектов, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и летальные исходы[53]. 28 марта 2020 года FDA разрешило использование гидроксихлорохина и хлорохина в соответствии с разрешением на использование в чрезвычайных ситуациях (EUA)[54]. Лечение не было одобрено FDA[55]. Экспериментальное лечение разрешено только для экстренного использования для людей, которые госпитализированы, но не могут пройти лечение в клинических испытаниях[56]. В ожидании дефицита продуктов FDA выпустило руководство по хлорохинфосфату и гидроксихлорохина сульфату для производителей лекарств-генериков[57]. 15 июня 2020 года FDA отозвало разрешение на экстренное использование хлорохина и гидроксихлорохина[58][59][60][61].

В исследовании хлорохина у 81 человека, госпитализированного до подтверждения COVID-19, сравнивали высокие дозы хлорохина и низкие дозы хлорохина. Людей также лечили цефтриаксоном и азитромицином. К шестому дню лечения семь человек в группе высокой дозы и четыре человека в группе низкой дозы умерли, что привело к немедленному завершению испытания[62][63].

29 мая 2020 года EMA выпустило заявление об общественном здравоохранении, в котором медицинским работникам было рекомендовано внимательно следить за людьми с COVID-19, получающими хлорохин[64]. Он также опубликовал список источников наблюдательных исследований хлорохина и гидроксихлорохина у людей с COVID-19[65].

4 июня 2020 года был отозван крупный международный анализ, в котором четко указано, что не было обнаружено клинической пользы при введении хлорохина, гидроксихлорохина, отдельно или в сочетании с макролидом, и, напротив, повысился процент побочных эффектов высокого риска, в первую очередь сердечных дисритмии[66][67].

15 июня 2020 года FDA обновило информационные бюллетени для разрешения на экстренное использование ремдесивира, чтобы предупредить, что использование хлорохина или гидроксихлорохина с ремдесивиром может снизить противовирусную активность ремдесивира.

Хлорохин в исследовании COVID-19[править | править код]

Хлорохин подвергался тщательному исследованию на предмет его предполагаемой роли в потенциальной схеме лечения COVID-19. В настоящее время одним из крупнейших судебных процессов является испытание солидарности, организованное и проводимое ВОЗ[68]. 23 мая 2020 года руководство Испытания решило временно приостановить прием гидроксихлорохина из соображений безопасности[69].

Примечания[править | править код]

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Aralen Phosphate. The American Society of Health-System Pharmacists. Дата обращения: 2 декабря 2015. Архивировано 8 декабря 2015 года.
  2. Chloroquine Use During Pregnancy. Drugs.com. — «There are no controlled data in human pregnancies.». Дата обращения: 16 апреля 2019. Архивировано 16 апреля 2019 года.
  3. 1 2 Cortegiani A, Ingoglia G, Ippolito M, Giarratano A, Einav S (March 2020). “A systematic review on the efficacy and safety of chloroquine for the treatment of COVID-19”. Journal of Critical Care. 57: 279—283. DOI:10.1016/j.jcrc.2020.03.005. PMID 32173110.
  4. Mittra, Robert A. Chapter 89 – Drug Toxicity of the Posterior Segment // Retina : [англ.] / Robert A. Mittra, William F. Mieler. — Fifth. — W.B. Saunders, 2013. — P. 1532–1554. — ISBN 978-1-4557-0737-9. — doi:10.1016/B978-1-4557-0737-9.00089-8.
  5. Antimalarial drug resistance in Africa: strategies for monitoring and deterrence // Malaria: Drugs, Disease and Post-genomic Biology. — 2005. — Vol. 295. — P. 55–79. — ISBN 3-540-25363-7. — doi:10.1007/3-540-29088-5_3.
  6. Uhlemann, A.-C. Antimalarial Multi-Drug Resistance in Asia: Mechanisms and Assessment // Malaria: Drugs, Disease and Post-genomic Biology / A.-C. Uhlemann, S. Krishna. — 2005. — Vol. 295. — P. 39–53. — ISBN 978-3-540-25363-1. — doi:10.1007/3-540-29088-5_2.
  7. Chloroquine phosphate tablet – chloroquine phosphate tablet, coated. dailymed.nlm.nih.gov. Дата обращения: 4 ноября 2015. Архивировано 8 декабря 2015 года.
  8. CDC. Health information for international travel 2001—2002. Atlanta, Georgia: U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, 2001.
  9. Hepatic Abscesses 183920, раздел Amebic Hepatic Abscesses (англ.) на сайте EMedicine
  10. 1 2 3 4 5 6 Drugs & Medications. www.webmd.com. Дата обращения: 22 марта 2020.
  11. 1 2 3 4 Chloroquine Side Effects: Common, Severe, Long Term. Drugs.com. Дата обращения: 22 марта 2020.
  12. Chloroquine: MedlinePlus Drug Information. medlineplus.gov. Дата обращения: 22 марта 2020.
  13. Ajayi AA (September 2000). “Mechanisms of chloroquine-induced pruritus”. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 68 (3): 336. PMID 11014416.
  14. Vaziri A, Warburton B (1994). “Slow release of chloroquine phosphate from multiple taste-masked W/O/W multiple emulsions”. Journal of Microencapsulation. 11 (6): 641—8. DOI:10.3109/02652049409051114. PMID 7884629.
  15. Tönnesmann E, Kandolf R, Lewalter T (June 2013). “Chloroquine cardiomyopathy – a review of the literature”. Immunopharmacology and Immunotoxicology. 35 (3): 434—42. DOI:10.3109/08923973.2013.780078. PMID 23635029.
  16. 1 2 3 4 5 6 7 8 Chloroquine phosphate tablet. DailyMed (8 October 2018). Дата обращения: 7 апреля 2020.
  17. 1 2 Malaria – Chapter 3 – 2016 Yellow Book. wwwnc.cdc.gov. Дата обращения: 11 ноября 2015. Архивировано 14 января 2016 года.
  18. Ullberg S, Lindquist NG, Sjòstrand SE (September 1970). “Accumulation of chorio-retinotoxic drugs in the foetal eye”. Nature. 227 (5264): 1257—8. Bibcode:1970Natur.227.1257U. DOI:10.1038/2271257a0. PMID 5452818.
  19. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Ling Ngan Wong A, Tsz Fung Cheung I, Graham CA (February 2008). “Hydroxychloroquine overdose: case report and recommendations for management”. European Journal of Emergency Medicine. 15 (1): 16—8. DOI:10.1097/MEJ.0b013e3280adcb56. PMID 18180661.
  20. 1 2 3 Smith ER, Klein-Schwartz W (May 2005). “Are 1-2 dangerous? Chloroquine and hydroxychloroquine exposure in toddlers”. The Journal of Emergency Medicine. 28 (4): 437—43. DOI:10.1016/j.jemermed.2004.12.011. PMID 15837026.
  21. Chen PM, Gombart ZJ, Chen JW (March 2011). “Chloroquine treatment of ARPE-19 cells leads to lysosome dilation and intracellular lipid accumulation: possible implications of lysosomal dysfunction in macular degeneration”. Cell & Bioscience. 1 (1): 10. DOI:10.1186/2045-3701-1-10. PMC 3125200. PMID 21711726.
  22. Kurup P, Zhang Y, Xu J, Venkitaramani DV, Haroutunian V, Greengard P, et al. (April 2010). “Aβ-mediated NMDA receptor endocytosis in Alzheimer's disease involves ubiquitination of the tyrosine phosphatase STEP61”. The Journal of Neuroscience. 30 (17): 5948—57. DOI:10.1523/JNEUROSCI.0157-10.2010. PMC 2868326. PMID 20427654.
  23. Kim EL, Wüstenberg R, Rübsam A, Schmitz-Salue C, Warnecke G, Bücker EM, et al. (April 2010). “Chloroquine activates the p53 pathway and induces apoptosis in human glioma cells”. Neuro-Oncology. 12 (4): 389—400. DOI:10.1093/neuonc/nop046. PMC 2940600. PMID 20308316.
  24. Hempelmann E (March 2007). “Hemozoin biocrystallization in Plasmodium falciparum and the antimalarial activity of crystallization inhibitors”. Parasitology Research. 100 (4): 671—6. DOI:10.1007/s00436-006-0313-x. PMID 17111179.
  25. Lin JW, Spaccapelo R, Schwarzer E, Sajid M, Annoura T, Deroost K, et al. (June 2015). “Replication of Plasmodium in reticulocytes can occur without hemozoin formation, resulting in chloroquine resistance” (PDF). The Journal of Experimental Medicine. 212 (6): 893—903. DOI:10.1084/jem.20141731. PMC 4451122. PMID 25941254. Архивировано из оригинала (PDF) 22 September 2017. Дата обращения 4 November 2018.
  26. Martin RE, Marchetti RV, Cowan AI, Howitt SM, Bröer S, Kirk K (September 2009). “Chloroquine transport via the malaria parasite's chloroquine resistance transporter”. Science. 325 (5948): 1680—2. Bibcode:2009Sci...325.1680M. DOI:10.1126/science.1175667. PMID 19779197.
  27. Shafik SH, Cobbold SA, Barkat K, Richards SN, Lancaster NS, Llinás M, et al. (August 2020). “The natural function of the malaria parasite's chloroquine resistance transporter”. Nature Communications. 11 (1): 3922. Bibcode:2020NatCo..11.3922S. DOI:10.1038/s41467-020-17781-6. PMID 32764664.
  28. Essentials of Medical Pharmacology. — fifth. — Jaypee Brothers Medical Publisher Ltd, 2003. — P. 739–740.
  29. Alcantara LM, Kim J, Moraes CB, Franco CH, Franzoi KD, Lee S, et al. (June 2013). “Chemosensitization potential of P-glycoprotein inhibitors in malaria parasites”. Experimental Parasitology. 134 (2): 235—43. DOI:10.1016/j.exppara.2013.03.022. PMID 23541983.
  30. Savarino A, Boelaert JR, Cassone A, Majori G, Cauda R (November 2003). “Effects of chloroquine on viral infections: an old drug against today's diseases?”. The Lancet. Infectious Diseases. 3 (11): 722—7. DOI:10.1016/s1473-3099(03)00806-5. PMID 14592603.
  31. Al-Bari MA (February 2017). “Targeting endosomal acidification by chloroquine analogs as a promising strategy for the treatment of emerging viral diseases”. Pharmacology Research & Perspectives. 5 (1): e00293. DOI:10.1002/prp2.293. PMC 5461643. PMID 28596841.
  32. Fredericksen BL, Wei BL, Yao J, Luo T, Garcia JV (November 2002). “Inhibition of endosomal/lysosomal degradation increases the infectivity of human immunodeficiency virus”. Journal of Virology. 76 (22): 11440—6. DOI:10.1128/JVI.76.22.11440-11446.2002. PMC 136743. PMID 12388705.
  33. Huang Z, Srinivasan S, Zhang J, Chen K, Li Y, Li W, et al. (2012). “Discovering thiamine transporters as targets of chloroquine using a novel functional genomics strategy”. PLOS Genetics. 8 (11): e1003083. DOI:10.1371/journal.pgen.1003083. PMC 3510038. PMID 23209439.
  34. Fern, Ken Cinchona officinalis – L.. Plans for a Future (2010–2020). Дата обращения: 2 февраля 2020. Архивировано 25 августа 2017 года.
  35. Kouznetsov, Vladímir V.; Amado Torres, Diego F. (September 2008). “Antimalarials: construction of molecular hybrids based on chloroquine”. Universitas Scientiarum. 13 (3): 306—320.
  36. Krafts K, Hempelmann E, Skórska-Stania A (July 2012). “From methylene blue to chloroquine: a brief review of the development of an antimalarial therapy”. Parasitology Research. 111 (1): 1—6. DOI:10.1007/s00436-012-2886-x. PMID 22411634.
  37. Drug Discovery. A History.. — Wiley, 2005. — ISBN 0-471-89980-1.
  38. Pou S, Winter RW, Nilsen A, Kelly JX, Li Y, Doggett JS, et al. (July 2012). “Sontochin as a guide to the development of drugs against chloroquine-resistant malaria”. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 56 (7): 3475—80. DOI:10.1128/AAC.00100-12. PMC 3393441. PMID 22508305.
  39. The History of Malaria, an Ancient Disease. Centers for Disease Control (29 July 2019). Архивировано 28 августа 2010 года.
  40. Hemdal, Jay Aquarium Fish: Chloroquine: A "New" Drug for Treating Fish Diseases. Дата обращения: 26 марта 2020. Архивировано 15 марта 2013 года.
  41. Amyloodinium ocellatum, an Important Parasite of Cultured Marine Fish. agrilife.org. Дата обращения: 24 марта 2020. Архивировано 1 июня 2015 года.
  42. Assessment of Evidence for COVID-19-Related Treatments: Updated 4/3/2020. ASHP. Дата обращения: 7 апреля 2020.
  43. Coronavirus COVID-19 (SARS-CoV-2). Johns Hopkins ABX Guide. Дата обращения: 12 апреля 2020.
  44. Physicians work out treatment guidelines for coronavirus (кор.). m.koreabiomed.com (13 February 2020). Дата обращения: 18 марта 2020. Архивировано 17 марта 2020 года.
  45. Azioni intraprese per favorire la ricerca e l'accesso ai nuovi farmaci per il trattamento del COVID-19 (неопр.). aifa.gov.it. Дата обращения: 18 марта 2020.
  46. Plaquenil (hydroxychloroquine sulfate) dose, indications, adverse effects, interactions... from PDR.net. pdr.net. Дата обращения: 19 марта 2020. Архивировано 18 марта 2020 года.
  47. COVID-19: chloroquine and hydroxychloroquine only to be used in clinical trials or emergency use programmes. European Medicines Agency (EMA) (1 April 2020). Дата обращения: 2 апреля 2020.
  48. FRANCISCO, Estela Miranda COVID-19: reminder of the risks chloroquine and hydroxychloroquine (англ.). European Medicines Agency (29 May 2020). Дата обращения: 10 июня 2020.
  49. A man died after ingesting a substance he thought would protect him from coronavirus, NBC News.
  50. Severe Illness Associated with Using Non-Pharmaceutical Chloroquine Phosphate to Prevent and Treat Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Centers for Disease Control and Prevention (28 March 2020). Дата обращения: 31 марта 2020.
  51. (23 March 2020). Banner Health experts warn against self-medicating to prevent or treat COVID-19. Пресс-релиз.
  52. FDA Letter to Stakeholders: Do Not Use Chloroquine Phosphate Intended for Fish as Treatment for COVID-19 in Humans. U.S. Food and Drug Administration (FDA) (27 March 2020). Дата обращения: 1 апреля 2020.
  53. FDA cautions against use of hydroxychloroquine or chloroquine for COVID-19 outside of the hospital setting or a clinical trial due to risk of heart rhythm problems. FDA (24 April 2020). Дата обращения: 26 апреля 2020.
  54. Coronavirus (COVID-19) Update: Daily Roundup March 30, 2020. FDA (30 March 2020).
  55. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Centers for Disease Control and Prevention (11 February 2020). Дата обращения: 9 апреля 2020.
  56. Fact Sheet for Patients and Parent/Caregivers Emergency Use Authorization (EUA) of Chloroquine Phosphate for Treatment of COVID-19 in Certain Hospitalized Patients. FDA.
  57. Product-Specific Guidances for Chloroquine Phosphate and Hydroxychloro. U.S. Food and Drug Administration (13 April 2020). Дата обращения: 13 апреля 2020.
  58. (15 June 2020). Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Revokes Emergency Use Authorization for Chloroquine and Hydroxychloroquine. Пресс-релиз.
  59. EUA Archive. U.S. Food and Drug Administration (FDA) (15 June 2020). — «On June 15, 2020, based on FDA's continued review of the scientific evidence available for hydroxychloroquine sulfate (HCQ) and chloroquine phosphate (CQ) to treat COVID-19, FDA has determined that the statutory criteria for EUA as outlined in Section 564(c)(2) of the Food, Drug, and Cosmetic Act are no longer met. Specifically, FDA has determined that CQ and HCQ are unlikely to be effective in treating COVID-19 for the authorized uses in the EUA. Additionally, in light of ongoing serious cardiac adverse events and other serious side effects, the known and potential benefits of CQ and HCQ no longer outweigh the known and potential risks for the authorized use. This warrants revocation of the EUA for HCQ and CQ for the treatment of COVID-19.». Дата обращения: 15 июня 2020.
  60. HCQ and CQ revocation letter (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA) (15 June 2020). Дата обращения: 15 июня 2020.
  61. Frequently Asked Questions on the Revocation of the Emergency Use Authorization for Hydroxychloroquine Sulfate and Chloroquine Phosphate (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA) (15 June 2020). Дата обращения: 15 июня 2020.
  62. Small Chloroquine Study Halted Over Risk of Fatal Heart Complications, The New York Times (12 April 2020).
  63. Sykes, Tom Chloroquine Study Ended in Brazil After Patients Developed Irregular Heart Rates. The Daily Beast (13 April 2020).
  64. COVID-19: reminder of the risks chloroquine and hydroxychloroquine. European Medicines Agency (EMA) (29 May 2020). Дата обращения: 29 мая 2020.
  65. List of references of observational studies of chloroquine and hydroxychloroquine in COVID-19 patients. European Medicines Agency (EMA) (29 May 2020). Дата обращения: 29 мая 2020.
  66. (15 June 2020). Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Warns of Newly Discovered Potential Drug Interaction That May Reduce Effectiveness of a COVID-19 Treatment Authorized for Emergency Use. Пресс-релиз.
  67. Mehra MR, Desai SS, Ruschitzka F, Patel AN (May 2020). “RETRACTED: Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis”. Lancet. DOI:10.1016/S0140-6736(20)31180-6. PMID 32450107. Lay summary.
  68. "Solidarity" clinical trial for COVID-19 treatments (англ.). www.who.int. Дата обращения: 10 июня 2020.
  69. Q&A : Hydroxychloroquine and COVID-19 (англ.). www.who.int. Дата обращения: 10 июня 2020.

Ссылки[править | править код]