Севофлуран

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Севофлуран
Изображение химической структуры
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК 1-трифторметил-2,2,2-трифторэтилмонофторметиловый эфир
Брутто-формула C4H3F7O
Молярная масса 200,055
CAS 28523-86-6
PubChem CID 5206
DrugBank DB01236
Состав
Классификация
Фармакол. группа Наркозные средства
АТХ N01AB08
Фармакокинетика
Метаболизм незначителен
Экскреция лёгкими, с выдыхаемым воздухом
Лекарственные формы
Жидкость для ингаляций, флакон 250 мл
Другие названия
Севоран
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Севофлуран — средство для ингаляционного наркоза. Cовременный ингаляционный анестетик третьего поколения, широко применяемый в медицинской практике, чаще всего для поддержания общей анестезии. Не раздражает дыхательные пути, в результате чего может использоваться и для индукции анестезии, в том числе у детей. Также применятся в ветеринарии. Это химическое соединение стало незаменимым инструментом в анестезиологии, обеспечивая безопасное и эффективное обезболивание пациентов.

Представляет собой фторированный метилизопропиловый эфир.

Физические свойства[править | править код]

Летучая бесцветная негорючая жидкость со специфическим ароматом. Температура кипения 58,6 ⁰С.

Синтез[править | править код]

Один из ранних способов синтеза севофлурана заключается в конденсации 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового спирта с формальдегидом в присутствии фтороводорода и серной кислоты[1].

Также гексафторизопропиловый спирт можно сначала метилировать, затем хлорировать полученный простой эфир по введённой метильной группе, а затем замещать галоген[1].

Последнюю стадию проводят либо в сульфолане при нагревании, либо с использованием самого субстрата в качестве растворителя. В последнем случае требуется длительное нагревание c NaF или KF при 185 °С. Также замещение на фтор можно провести под действием фторида брома(III)[1].

Описаны также методы синтеза, основанные на использовании более дешёвого 1,1,1,3,3,3-гексахлоризопропилового спирта. Тогда для замещения атомов хлора на фтор применяют фторид брома(III)[1].

Использование в медицинской практике[править | править код]

Севофлуран во флаконе 250 мл
Испаритель GE Datex-Ohmeda Aladin для сефовлюрана на наркозном аппарате Aisys CS2

Севофлуран — один из наиболее часто используемых ингаляционных анестетиков, в том числе в амбулаторной и детской хирургии[2]. Его действие развивается быстро, он не раздражает дыхательные пути, поэтому подходит для индукции анестезии. Севофлуран также используется для общей анестезии при проведении операции кесарева сечения. Вместе с десфлураном севофлуран заменил изофлуран и галотан в современной анестезиологической практике. Его также иногда применяют в смеси с закисью азота.

Физиологические эффекты[править | править код]

Севофлуран является мощным сосудорасширяющим средством, что обуславливает его способность к дозозависимому снижению артериального давления и сердечного выброса. Он обладает бронходилатирующим эффектом, но может вызывать кашель и ларингоспазм у пациентов с патологией дыхательной системы. Его действие на организм включает уменьшение дыхательного ответа на гипоксию и гиперкапнию, а также препятствие развитию гипоксической легочной вазоконстрикции. Сосудорасширяющие свойства севофлурана также приводят к повышению внутричерепного давления и мозгового кровотока. Однако он снижает скорость мозгового метаболизма[3][4].

Механизм действия[править | править код]

Точный механизм действия общих анестетиков не установлен[5]. Севофлуран действует как положительный аллостерический модулятор рецептора ГАМК[6]. Он также действует как антагонист рецепторов NMDA[7], н-холинорецепторов и 5-HT3 серотониновых рецепторов[8] и как агонист рецепторов глицина[9].

Фармакокинетика[править | править код]

Минимальная альвеолярная концентрация (МАК) севофлурана снижается при увеличении возраста пациента. Для пациентов в возрасте 25-40 лет она составляет 2.1% в кислородно-воздушной смеси, в возрасте 40-60 лет снижается до 1.7%. Учитывая низкую растворимость севофлурана в крови, МАК достигается очень быстро. Действие наступает через 2-3 минуты. Метаболизм севофлурана происходит в печени с участием цитохрома P450. Около 5% всей дозы подвергается трансформации. При этом образуется гексафторизопропанол и ион фтора. Метаболизм севофлурана ускоряется индукторами цитохрома P450 – фенобарбиталом, этанолом, изониазидом, что может привести к повышению концентрации неорганического фтора в крови. Гексафторизопропанол затем связывается с глюкуроновой кислотой и выводится с мочой. Концентрация фторид-ионов в организме зависит от продолжительности анестезии, концентрации севофлурана и состава анестетической смеси. Применение барбитуратов не вызывает дефторирования севофлурана. У примерно 7% взрослых пациентов, были обнаружены концентрации неорганических фторидов в крови более 50 микромоль на литр, однако негативного влияния на функцию почек не выявлено[10].

Токсичность[править | править код]

При нагревании севофлурана и натронной извести (основной адсорбент CO2 в наркозных аппаратах) до 65°C было обнаружено образование пяти веществ, обозначенных как «Соединение A», «Соединение B», «Соединение C», «Соединение D» и «Соединение E». Однако только Соединение A (C4H2F6O – пентафторизопропенилфторметиловый эфир также известный как олефин) и в меньших количествах «Соединение B» (C5H6F6O – пентафторметоксиизопропилфторметиловый эфир) имели клинически значимые концентрации. Продукты распада севофлурана в натронной извести при нагревании были получены в эксперименте, описанном в работе Smith I., Nathanson M., White P. в 1996 году. Существует мнение что «Соединение A» является нефротоксичным[11][12].

В 2021 году исследователи из Массачусетского госпиталя опубликовали в журнале Communications Biology исследование, в котором утверждается, что севофлуран может ускорять распространение уже существующего тау-белка ассоциорованного с болезнью Альцгеймера. Согласно информации от Neuroscience News севофлуран может вызывать фосфорилирование тау-белка, что приводит к нарушению когнитивных функций у мышей[13].

Побочные эффекты[править | править код]

Применение севофлурана в фазе индукции может вызвать побочные эффекты, как брадикардия, гипотензия, ларингоспазм и обструкция дыхательных путей. Во время фазы поддержки и в послеоперационный период могут наблюдаться гипотония, повышение или понижение частоты сердечных сокращений, сонливость, головокружение, тошнота, рвота, кашель[14]. У людей с генетической предрасположенностью под влиянием севофлурана может возникнуть злокачественная гипертермия[15].

Противопоказания[править | править код]

Севофлуран не может применяться у пациентов с известной или возможной склонностью к злокачественной гипертермии.

История[править | править код]

Севофлуран был впервые синтезирован в 1968 году Бернардом Реганом в лаборатории Baxter Travenol Inc. в штате Иллинойс. Первые исследования и данные о севофлуране были опубликованы в 1971 году[16]. Первое клиническое испытание на добровольцах было проведено в 1981 году[17]. Несмотря на обнадеживающие результаты, дальнейшее развитие клинических исследований севофлурана было отложено из-за ряда факторов. В то время другой анестетик, изофлуран, находился на третьей фазе клинических испытаний и имел больший коммерческий потенциал. Одной из причин была неустойчивость севофлурана при контакте с натронной известью, используемой для поглощения углекислого газа в аппаратах искусственной вентиляции легких с полузакрытым контуром[18]. Также отмечался более высокий уровень биотрансформации севофлурана по сравнению с изофлураном. Права на севофлуран были проданы компании «Anaquest» после чего были перепроданы японской компании Maruishi. После дальнейших исследований Maruishi в мае 1990 года севофлуран начал выпускаться в Японии и был внедрен в клиническую практику[19].

См. также[править | править код]

Примечания[править | править код]

  1. ↑ 1 2 3 4 Halpern D. F. Fluorinated Inhalation Anesthetics // Organofluorine Chemistry Principles and Commercial Applications / Banks R. E., Smart B. E., Tatlow J. C. (eds.). — Springer, 1994. — С. 550–551. — ISBN 978-1-4899-1202-2. — doi:10.1007/978-1-4899-1202-2_26.
  2. ↑ LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. — Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2012.
  3. ↑ Trevor L. Edgington, Erind Muco, Christopher V. Maani. Sevoflurane // StatPearls. — Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2024.
  4. ↑ William B. Green. The Ventilatory Effects of Sevoflurane (англ.) // Anesthesia & Analgesia. — 1995-12. — Т. 81, вып. 6S. — С. 23S. — ISSN 0003-2999.
  5. ↑ How does anesthesia work? (англ.). Scientific American. Дата обращения: 17 марта 2024.
  6. ↑ J. Wu, N. Harata, N. Akaike. Potentiation by sevoflurane of the gamma-aminobutyric acid-induced chloride current in acutely dissociated CA1 pyramidal neurones from rat hippocampus. // British Journal of Pharmacology. — 1996-11. — Т. 119, вып. 5. — С. 1013–1021. — ISSN 0007-1188.
  7. ↑ Robert J Brosnan, Roberto Thiesen. Increased NMDA receptor inhibition at an increased Sevoflurane MAC // BMC Anesthesiology. — 2012-06-06. — Т. 12. — С. 9. — ISSN 1471-2253. — doi:10.1186/1471-2253-12-9.
  8. ↑ Jürgen Schüttler, Helmut Schwilden. Modern Anesthetics. — Springer Science & Business Media, 2008-01-08. — 497 с. — ISBN 978-3-540-74806-9.
  9. ↑ Jürgen Schüttler, Helmut Schwilden. Modern Anesthetics. — Springer Science & Business Media, 2008-01-08. — 497 с. — ISBN 978-3-540-74806-9.
  10. ↑ Sevoflurane: Package Insert (англ.). Drugs.com. Дата обращения: 6 апреля 2024.
  11. ↑ Фармакология севофлурана и десфлурана (рус.). ANEST-REAN.ru. Дата обращения: 6 апреля 2024.
  12. ↑ Edmond I. Eger, Donald D. Koblin, Terri Bowland, Pompiliu Ionescu, Michael J. Laster, Zexu Fang, Diane Gong, James Sonner, Richard B. Weiskopf. Nephrotoxicity of Sevoflurane Versus Desflurane Anesthesia in Volunteers (англ.) // Anesthesia & Analgesia. — 1997-01. — Т. 84, вып. 1. — С. 160. — ISSN 0003-2999.
  13. ↑ News, Neuroscience Anesthetic May Affect Tau Spread in the Brain to Promote Alzheimer's Disease Pathology (амер. англ.). Neuroscience News (16 мая 2021). Дата обращения: 6 апреля 2024.
  14. ↑ Sevoflurane: Package Insert (англ.). Drugs.com. Дата обращения: 17 марта 2024.
  15. ↑ Henry Rosenberg, Neil Pollock, Anja Schiemann, Terasa Bulger, Kathryn Stowell. Malignant hyperthermia: a review // Orphanet Journal of Rare Diseases. — 2015-08-04. — Т. 10. — С. 93. — ISSN 1750-1172. — doi:10.1186/s13023-015-0310-1.
  16. ↑ Smith, I.; Nathanson, M.; White, P.F. (1996). "Sevoflurane - a long-awaited volatile anaesthetic" (PDF). British Journal of Anaesthesia. 76 (3): 435—445.
  17. ↑ Holaday, D.A.; Smith, F.R. (1981). "Clinical characteristics and biotransformation of sevoflurane in healthy human volunteers". Anesthesiology. 54 (2): 100—106.
  18. ↑ Barash, J. Paul G. Clinical Anesthesia / J. Paul G. Barash, Bruce F. Cullen, Robert K. Stoelting. — United States : Lippincott Williams & Wilkins, 2013. — P. 448-460, 672. — ISBN 0781757452.
  19. ↑ Brown, Burnell R.; Frink, Edward J. (1992). "Whatever happened to sevoflurane?". Canadian Journal of Anaesthesia. 39 (2): 207—209.

Литература[править | править код]

  • Т. Н. Калви, Н.Е Уильямс: Фармакология для анестезиолога, «Бином» 2007, стр. 110, ISBN 978-5-9518-0216-3
  • Barash, J. Paul G.; Cullen, Bruce F.; Stoelting, Robert K. (2013). Clinical Anesthesia. United States: Lippincott Williams & Wilkins. с. 448—460, 672. ISBN 0781757452.

Ссылки[править | править код]

Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Севофлуран&oldid=137119321