Перфторан

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Perftoran.svg
Перфторан
Брутто-формула C₂₂F₄₁N
CAS 99752-82-6
PubChem 121961
Состав
Перфтордекалин, ПФМЦП
Классификация
АТХ B05AA03
МКБ-10 A4040., A4141., E8686., R57.057.0., R57.157.1., R57.857.8., T79.179.1., T79.479.4., Z9494.
Способ введения
Внутривенное вливание
Торговые названия
Perftoran, Perftec

Перфтора́н[1]кровезаменитель с функцией переноса кислорода[2], применяется в качестве противоишемического и противогипоксического лекарственного средства[3][4][5][6]. Представляет собой субмикронную эмульсию на основе ПФО-соединений[7]. Препарат был разработан группами советских и российских учёных; основные работы велись в ИБФ АН СССР и продолжились в ИТЭБ РАН: с 1979 по 1985 г. — под руководством Ф. Ф. Белоярцева и Г. Р. Иваницкого[8][9]; с 1986 по 1997 г. — под руководством С. И. Воробьёва[10][11]. В СМИ перфторан также известен как «голубая кровь»[12]. По состоянию на 2010 г. данный препарат допущен к клиническому использованию в России, Казахстане, Киргизии, Украине и Мексике[13], с января 2014 г. в Узбекистане[14].

Перфторан используется итальянским хирургом Серджио Канаверо в экспериментах по трансплантации головы[15].

Определение[править | править вики-текст]

Коллоидно-химическое определение перфторана и его аналогов («Фторэмульсия III»[16] / Фторан[17] и др.) — это прямые, концентрированные, высоко- и свободно-дисперсные, гетерогенные термодинамически неустойчивые коллоидные системы, обладающие избыточной свободной энергиейruen и большой поверхностью газообмена (поверхность раздела фаз), в которых дисперсная фаза нерастворимых монодисперсных наночастиц перфторуглеродов покрыта поверхностно-активным эмульгатором и находится в дисперсионной водной структурированной среде во взвешенном состоянии.[18]

Форма выпуска и условия хранения[править | править вики-текст]

Препарат выпускают в форме эмульсии для инфузий (до 2016 г. — в стеклянных флаконах по 50, 100, 200 и 400 мл). Срок годности при −18…−4 °C — до 3 лет; при +4 °C — не более 2 недель. Размораживать препарат рекомендуется при комнатной температуре (но не более +30 °C). После разморозки препарат необходимо осторожно взболтать до полной однородности состава, а перед инфузией — согреть до +21…+23 °C. Допускается 5-кратное размораживание/замораживание. Номер серии регистрируется в истории болезни. Перфторан не пригоден для использования в случае трещин на бутылке, нарушения герметичности укупорки, расслоения эмульсии (наличия прозрачных масляных капель, оседающих на дно даже после взбалтывания), появляющегося или не исчезающего после лёгкого встряхивания осадка на дне флакона, помутнения эмульсии до молочного цвета.[2][19]

Транспортировка препарата допускается только в замороженном состоянии[20]. С увеличением сроков хранения перфторана в размороженном виде величина его эмульсионных частиц возрастает. В случае разморозки при температуре +20 °C обеспечивается минимизация реактогенностиruen размороженного препарата при использовании.[21]

Условия хранения и разморозки перфторана являются препятствием для его использования в медицине катастроф, силами горно-спасательных отрядов в случае возникновения чрезвычайных ситуаций[22].

В связи с недопустимостью быстрой разморозки перфторана, для обеспечения его экстренной доступности возможно применение схемы, при которой один флакон всегда находится в размороженном состоянии. Размороженный флакон хранится до 2 недель при ежедневной оценке его пригодности для инфузий. Если флакон не был использован в течение этого срока, он замораживается вновь; одновременно с этим размораживается следующий флакон[23][24][25]. Однако дополнительные циклы заморозки/разморозки перфторана могут повысить вероятность возникновения побочных эффектов при его введении[26][27][22].

Препарат «Фторэмульсия III», по утверждению разработчиков, допускает более быструю разморозку за несколько минут — по сравнению с 5-6 часами в случае с перфтораном[16].

Фармакологическое действие[править | править вики-текст]

Лечебное действие перфторана как антигипоксанта (при критической гипоксии), иммуномодулятора (при вторичных формах иммунной недостаточности) и средства, стимулирующего естественную детоксикацию[28] (при экзогенных и эндогенныхruen отравлениях), определяется следующими эффектами:[29]

Перфторан улучшает реологические свойства крови за счёт уменьшения показателей ригидности и агрегации эритроцитов, а также снижения вязкости плазмы[35]; обладает гемопротекторным действием[36]. Влияние перфторана на систему гемостаза выражается в виде антиагрегантногоruen действия, которое проявляется при инфузии препарата в дозе свыше 10 мл/кг[37]; применение препарата в профилактической противотромботической терапии способствует снижению тромбогенного потенциала крови[38]. Эндолимфатическое введение перфторана предотвращает развитие дефицита плазменных факторов свёртывания, нормализует фибринолитическую активность и тромбоцитарный компонент системы гемостаза[39].

Механизм газообмена[править | править вики-текст]

Высокая растворимость газов в жидких перфторуглеродах обусловлена наличием в таких жидкостях многочисленных крупноразмерных (в молекулярном масштабе) пустотruen, в которые способны внедряться молекулы газов[40][41][42]: из-за низкой поляризуемости атомов фтора молекулы перфторуглеродов слабо связаны Ван-дер-Ваальсовыми взаимодействиями в результате чего образуют жидкости с малой когезией[43]. При этом молекулы газов не связываются с перфторуглеродами и свободно выделяются при снижении парциального давления[44]. Время растворения и выделения O2 в перфторуглеродах составляет 14-26 мсек, что в несколько раз быстрее, чем у гемоглобина эритроцитов, где этот процесс завершается за 200-250 мсек[1].

ПФОС присутствуют в перфторане в виде эмульгированных капель диаметром 0,03…0,15 мкм (в среднем 0,07 мкм); состав капли — смесь ПФДruen и ПФМЦП в соотношении 2:1. Растворимость O2 в чистых ПФОС доходит до 40-50 об.%[45], однако перфторан является 10 об.% эмульсией с ёмкостью по O2 равной лишь 7 об.%, что примерно в 2,7 раза меньше, чем у цельной крови (растворимость O2 в крови — 18-20 об.%). Инфузии препарата с его небольшой ёмкостью по O2 не обеспечивают реального увеличения кислородной ёмкости крови; одного только перфторана не достаточно для поддержания клеточного метаболизма тканей[46][47]. При большой кровопотере количество эритроцитов значительно снижается, но в большинстве случаев кислородной ёмкости остающихся эритроцитов достаточно для переноса необходимого объёма O2. У эритроцита «избыточная» ёмкость: при переходе через систему капилляров он отдаёт не весь связанный O2, а лишь 20-30 %[48]. Проблема, которую решает перфторан заключается не в том, чтобы полностью заменить потерянные эритроциты, а в том, чтобы оказать содействие газообмену между оставшимися эритроцитами и тканями[49], — в частности, для более полной экстракции O2 из гемоглобина в условиях кровопотери[1][50].

Несмотря на относительно малую абсолютную кислородную ёмкость эмульсии ПФОС, при её наличии в кровотоке, происходит приращение кислородной доставки и газообмена в целом. Эмульгированные частицы перфторана при совместной циркуляции с эритроцитами изменяют газотранспортную функцию крови, увеличивая массоперенос O2 в системе эритроциты-плазма-ткани и CO2 в обратном направлении[27], а также обеспечивая повышение утилизации O2 в альвеолах лёгких[51], — что ускоряет обогащение крови кислородом. Частицы эмульсии способствуют уменьшению водного пространства между эритроцитами и тканями[52]: облако из таких частиц, окутывающих эритроцит, образует среду, которая в несколько раз увеличивает эффективную поверхность газообмена[48] (к изначальной площади эритроцитов в 3500 м2 доза эмульсии в 10 мл/кг ≈ 700 мл добавляет 8400 м2 газообменной поверхности ПФОС, обладающей свойством растворять и выделять газы O2 и CO2 с высокой скоростью[18][16]). В результате даже после малых доз перфторана (1-10 мл/кг) наблюдается значительное приращение парциального давления O2 в оттекающей от лёгких крови и в периферических тканях[3].

Формальное описание газотранспортного механизма эмульсий ПФОС строится на различенииruen понятий «транспорта» и «ёмкости». Согласно закону Фика, поток молекул («транспорт») зависит от произведения потенциала («ёмкости» эритроцитов) и проводимости (проницаемости диффузионного барьера между эритроцитом и тканью):[53]

где[54][55][56]
— масса газа за единицу времени,
(PextPint) — разница по парциальному давлению между сторонами диффузионного барьера,
Kконстанта диффузии Крога,
A — площадь диффузионного барьера,
L — толщина диффузионного барьера.

Аналогией закону Фика является закон Ома; это позволяет сравнить эритроцит по функциональности с аккумулятором, а перфторан — с проводником (константа диффузии Крога для O2 в ПФОС на порядок больше чем в плазме крови[1]). При возникновении цепи — последовательности из частиц эмульсии, касающихся эритроцита, друг друга, и стенки сосуда, — проводимость газов возрастает, что увеличивает ток O2 в ткань от эритроцита как источника с высоким парциальным давлением.[46][47]

Эритроциты, двигаясь в пульсирующем потоке, концентрируются вблизи оси сосуда. В процессе движения эритроцит вытесняет находящуюся перед ним жидкость с частицами ПФОС к стенкам сосуда. Частицы, касаясь друг друга, формируют различные динамические структуры, которые соединяют стенки сосуда с поверхностью эритроцита. Образуется множество[7] газовых цепей-каналов, проводимость которых в 20-25 раз выше, чем по плазме (воде). Такие каналы важны и для насыщения эритроцитов кислородом в альвеолах[48]. Они также участвуют в «вымывании» CO2 из тканей, что делает эмульсию ПФОС двухканальным усилителем потока газов[50]. В итоге, частицы перфторана, благодаря порождённому ими в кровотоке газотранспортному «конвейеру», участвуют в газообмене совместно с эритроцитами, облегчая и ускоряя их функционирование[3].

Помимо выполнения непосредственно газотранспортной функции, перфторан содействует газообмену в связи со следующими факторами[48]:

Показания к применению, противопоказания, взаимодействие[править | править вики-текст]

У перфторана низкая токсичность: доза ЛД50 составляет 130 мл/кг (35,3 г/кг).[1][60][27][3][17]

Показания к внутривенному применению:

Противопоказания:

Перфторан совместим с альбумином, компонентами крови, изотоническим солевым раствором, глюкозой, антибиотиками. При взаимодействии с комплексными кристаллоидами (мафусол, квинтасоль) физико-химические и биологические свойства перфторана не изменяются. Перфторан нельзя вводить в одной системе, или в одном шприце, или в одном АИК с коллоидами: кровезаменители, способные хотя бы в незначительной степени поддерживать коллоидно-осмотическое давление (реополиглюкин, гидроксиэтилкрахмал), вызывают резкое укрупнение среднего размера частиц эмульсии и изменяют её биологические и физико-химические свойства. При необходимости указанные растворы следует вводить в другую вену или в ту же, но после окончания инфузии перфторана.[2]

Показания к местному применению:

Побочные эффекты, дозы и способы введения[править | править вики-текст]

Общие сведения[править | править вики-текст]

Побочные эффекты перфторана проявляются только при его внутривенном введении[44]. Возможны аллергические реакции (крапивница, кожный зуд, покраснение кожных покровов), учащение пульса, снижение АД, повышение температуры, головная боль, боли за грудиной и в поясничной области, затруднение дыхания, анафилактоидные реакции (1,9 %)[2]. В целях предотвращения возможных реакций непереносимости препарата рекомендовано проведение десенсибилизирующей премедикации[65].

При применении перфторана обязательно проведение биологической пробы: после медленного введения первых 5 капель препарата переливание прекращают на 3 минуты, затем вводят ещё 30 капель и снова на 3 минуты прекращают переливание. При отсутствии реакции введение препарата продолжается. Результаты биопробы обязательно регистрируются в истории болезни.[66] Проведение биопробы само по себе способно предотвратить такой побочный эффект, как появление в начале первой инфузии чувства жара и сердцебиения[67].

Оценка биологической пробы у больного в глубоком сопоре и коме осложняется сглаженностью аллергических реакций и невозможностью субъективных жалоб больного (на боли за грудиной, в поясничной области, удушье, кожный зуд и др.). Объективным проявлением непереносимости перфторана является возникновение тахикардии и снижение насыщения крови кислородом. Одновременно, как правило, регистрируется снижение интенсивности диуреза, повышение ЦВД и появление макулопапулёзной сыпи на коже шейно-грудного треугольника.[63][6]

Препарат применяется внутривенно, капельно или струйно. Дозы и интервалы между введением выбирают в соответствии с показаниями и состоянием больного. Обычная доза — 5-30 мл/кг; возможно повторное введение в том же объёме 3 раза с интервалом 1-4 дня. Максимальные дозы: разовая — 30 мл/кг, суточная — 100 мл/кг. Эффект перфторана максимален, если во время и после его инфузии в течение суток больной дышит смесью, обогащённой кислородом (40-60 %).[2] Целесообразно применение и малых инфузий препарата (≈ 1 мл/кг), т.к. даже небольшие дозы эмульсии могут вносить существенный вклад в потребление кислорода тканями[68][20].

При осложнениях: резко выраженная гипотония — замедлить темп введения, дофамин (внутривенно), кортикостероиды (внутривенно), при сохраняющейся гипотонии прекратить введение препарата; анафилактоидная реакция — прекратить введение, дофамин (внутривенно) до достижения желаемого эффекта, кортикостероиды (внутривенно), антигистаминные препараты.[69]

В 1984-1994 гг. перфторан прошёл три фазы клинических исследований с участием 964 пациентов, после чего был допущен к использованию в России. В начале исследований, в 1984-1985 гг., у 10,7 % больных введение перфторана сопровождалось различными реакциями — болями в поясничной области, гиперемией лица, кожных покровов, одышкой и снижением АД. Препарат дорабатывался, и к концу исследований, в период 1992-1994 гг., в течение которого его получили 298 больных, описанные выше побочные эффекты не наблюдались (имел место лишь один случай осложнения у пациента с недиагностированным абсцессом). Суммарная частота побочных эффектов за весь период исследований, с 1984 по 1994 гг., составила около 8 %. В течение 3-5 лет были прослежены 389 больных: каких-либо нарушений функций органов и систем, связанных с инфузией перфторана, обнаружено не было.[70][4]

Согласно разработчикам перфторана (Маевский, Иваницкий, Исламов и соавт., 2006 г.), вероятность побочных эффектов его использования составляет около 4 %; причём, по их оценке, эти эффекты часто возникают из-за нарушений условий хранения препарата.[70]

Биологические основы побочных эффектов[править | править вики-текст]

Большинство побочных реакций на перфторан относятся к разряду индивидуальной непереносимости препарата; первые симптомы, как правило, появляются в начале введения[71]. Все медицинские препараты в виде микрочастиц с сорбционной поверхностью в той или иной степени реактогенныruen и активируют иммунную систему пациента: например, липидные эмульсииruen, липосомы и декстраныruen ММ > 30 кД[48]. Проблема реактогенности перфторана обусловлена активацией системы комплемента по альтернативному пути; иммунный ответ при этом сопровождается выраженной нейтропенической реакцией[44][60][72][45] — быстрым перемещением нейтрофилов из периферического кровеносного русла и скоплением их в сосудах лёгких. Нейтропеническая реакция является показателем комплементактивирующего действия препарата и усиливается по мере возрастания среднего диаметра частиц и увеличения доли крупнодисперсных частиц[73][47][7].

Таким образом, реактогенность перфторана зависит от распределения частиц по размеру: чем меньше диаметр, тем меньше степень активации комплемента, что, соответственно, снижает выраженность побочных эффектов, уменьшает угрозу аллергических и анафилактоидных реакций[73][7][44][60][3][18][72][45][74]. Наиболее приемлемыми являются эмульсии со средним диаметром частиц в 50…80 нм[75]. Допустимый пороговый размер частиц для перфторана установлен в ≈ 140 нм; частицы диаметром более 160-170 нм не допускаются[49]. Уменьшить максимальный и средний размер частиц на стадии производства позволяет фильтрация эмульсии через мембрану[76].

Причиной поздних[72] побочных реакций, согласно д.х.м. А. А. Недоспасову и соавт. (2005 г.), может быть потеря устойчивости системы регуляции метаболизма оксидов азота, вызванная временным накоплением молекул ПФОС перфторана в липидных фазах организма[57].

Структура, динамика и зависимости побочных эффектов[править | править вики-текст]

Согласно разработчикам перфторана (Богданова, Маевский, Сенина и соавт., 2001 г.), частота побочных реакций при его введении зависит от вида патологии: при политравме, возмещении кровопотери, кардиоплегии и в трансплантологии побочных реакций, по их данным, никто не зарегистрировал; в терапевтических же ситуациях процент побочных реакций колеблется от 1,8 % до 15 % и зависит от вида патологии, предварительного отбора больных, соблюдения правил и сроков хранения, технологии размораживания и количества повторных замораживаний препарата, от соблюдения мер предосторожности при введении перфторана.[26]

В 2005 г. д.м.н. Е. Б. Жибурт, к.м.н. А. И. Косов и др. совместно с сотрудниками ОАО НПФ «Перфторан» опубликовали результаты исследования-опросаruen «Применение перфторана в трансфузионной терапии», в котором приняли участие 232 организации из 71 региона. Об использовании перфторана заявили 93 организации из 36 регионов. По итогам опроса Жибурт и соавт. обнаружили, что частота побочных реакций от применения этого препарата меньше в тех организациях, которые используют перфторан в бо́льших объёмах (т.е. применяют у бо́льшего числа пациентов). Исследователи подчеркнули необходимость соблюдения инструкции к перфторану.[77]

Один из разработчиков перфторана, д.б.н. С. И. Воробьёв и соавт. в статье (прислана в журнал в 2006 г., опубликована в 2009 г.) о создании ими в «Лаборатории ПФОС» (ООО, РАЕН) улучшенной, по их словам, версии перфторана сообщили, что частота побочных реакций выпускаемого ОАО НПФ «Перфторан» препарата, составляя 20-30 %, могла колебаться в зависимости от года и серии его выпуска в диапазоне от 10 до 50 %.[16]

В МНТК «Микрохирургия глаза» на основе опыта использования перфторана в 1995-2006 гг. был разработан алгоритм (Моисеенко, Средняков, Воробьёв, 2007 г.), смягчающий побочные эффекты при терапевтическом[26] внутривенном введении препарата (например, в офтальмологии) и позволяющий применять его по показаниям у 98 % пациентов. Введение препарата предваряется специальной премедикацией, которая на подготовительном этапе снижает вероятность побочной реакции с 20 до 10-15 %; затем пациенту для дыхания подаётся увлажнённый кислород и проводятся три биопробы с интервалами 8-10 минут, а возможная реакция при инфузии перфторана в зависимости от её степени купируется тремя способами:[72]

Степени побочной реакции и её купирование при терапевтическом внутривенном введении перфторана после премедикации.[72]
Симптомы реакции Степень Купирование Успех Неуспех
1) ощущение распирания, жара в голове; 2) ощущение жара во всём теле; 3) затруднение дыхания, чувство сдавливания грудной клетки; 4) боль за грудиной; 5) першение в горле, кашель сухой или влажный; 6) боль в животе; 7) боль в спине (в поясничном и грудном отделах позвоночника); 8) чувство онемения пальцев рук, ног; 9) крапивница; 10) повышение артериального давления I увеличение подачи кислорода; гидрокортизон инфузия продолжается через 10-15 минут «II»
II тавегил или супрастин инфузия возобновляется после биопроб «III»
11) снижение артериального давления; 12) нарушение ритма сердечной деятельности III противошоковые препараты, вазопрессоры, кортикостероиды, объёмзамещающие средства инфузия отменяется

Симптомы реакции (см. пред. абз. и табл.) могут иметь различную интенсивность (кроме симптомов «11» и «12»); проявляются они у пациентов в количестве от 2 до 4 в различных сочетаниях. Реакция может быть ранней (во время первой биопробы, в начале инфузии) и поздней (в период от одного до нескольких часов после инфузии); купирование поздних реакций аналогично купированию ранних. При появлении реакции сначала предполагается степень «I», если соответствующий способ купирования не действует, то предполагается степень «II» и т.д. Если реакция включает симптомы «11» или «12», то это реакция «III» степени, означающая непереносимость препарата. При успешном купировании реакции «I» или «II» степени последующие инфузии перфторана, в том числе через 1-2 дня, побочной реакции не вызывают.[72]

Выведение и отдалённые эффекты[править | править вики-текст]

Все компоненты препарата химически инертны и в организме не подвергаются метаболическим превращениям. Продолжительность циркуляции перфторана в сосудистом русле составляет не более 3 суток; период полувыведения из кровотока — около 24 часов. Период полувыведения ПАВ (проксанол-268) из кровотока составляет около 6 часов; выводится ПАВ через почки, в течение 1-2 суток[19]. Более 90 % ПФОС (ПФДruen и ПФМЦП) выводится через лёгкие с выдыхаемым воздухом, малая часть — через кожу и из печени с желчью, около 1 % — при помощи экзоцитоза. Временно 20-30 % ПФОС захватывается макрофагами РЭС, прежде всего печени, селезёнки и костного мозга[71]. Период полувыведения из макрофагов для ПФД составляет 14 дней (полное выведение — 1 месяц), для ПФМЦП — 90 дней (полное выведение — 18-24 месяца). По мере выведения ПФОС из организма на месте перфторуглеродных гpанулём происходит полная регенерация паренхиматозных элементов без развития остаточного склероза (фиброза[7]).[26][17]

После выведения эмульгатора (проксанол-268) из кровотока состав поверхности частиц перфторана заменяется на белки и фосфолипиды плазмы крови[1][20]. Из печени, селезёнки и костного мозга ПФОС постепенно выводятся мигрирующими макрофагами по кровотоку в лёгкие, где посредством экзоцитоза окончательно покидают организм[78][60].

Для определения безопасности перфторана протокол I и II фаз клинических исследований предусматривал катамнестическое наблюдение и обследование больных с объёмом введения препарата в диапазоне от 6 до 26 мл/кг. Пациенты обследовались через 3, 6 и 9 месяцев после проведения лечения. Наблюдение включало: клиническое обследование; контроль основных биохимических параметров; печёночные пробы; исследование функций почек, дыхательной и сердечно-сосудистой систем, психо-эмоционального состояния и уровня работоспособности. Отклонения или отрицательные последствия воздействия перфторана не выявлены ни у одного пациента.[71]

После инфузии перфторана часть молекул ПФОС начинает осуществлять долговременное «побочное» действие, которое заключается в том, что эти молекулы растворяются в липидных фазах организма и задерживаются там (в мембранах[59] эритроцитов, тромбоцитов, клеток эндотелия) на время, превосходящее период выведения перфторана из кровотока[57]. Через неделю препарат в кровотоке не определяется, однако через 3 месяца от его введения фиксировались продолжающиеся лечебные эффекты: противоишемическое действие[5], сниженная прокоагулянтная активность крови, повышенная активность антитромбина III[79].

В клинике Днепропетровской государственной медицинской академии было проведено исследование влияния локальной (тяжёлая черепно-мозговая травма), общей (постреанимационная энцефалопатия) и циркуляторной (острый инфаркт миокарда) ишемии головного мозгаruen на качество жизни больных в отдалённом времени при применении перфторана в острый период критических состояний. Под «качеством жизни» понималась способность индивидуума функционировать в обществе соответственно своему положению и получать удовлетворение от жизни. Больные были разделены на две группы — по наличию (n=35) и отсутствию (n=42) в комплексе интенсивной терапии перфторана. Оценку качества жизни проводили через 3-8 лет после перенесённого критического состояния. Исследование показало (2002 г.), что применение перфторана способствовало большей сохранности мозга, сбалансированности нейрогуморальной регуляции и, как следствие, в отдалённом периоде — стабильности нервно-психических процессов. У больных, получавших препарат, частота и выраженность остаточной очаговой неврологической симптоматики были меньше, чем в контрольной группе. Д.м.н. Л. В. Усенко и соавт. пришли в выводу, что включение перфторана в комплекс интенсивной терапии в первые 6-8 часов критического состояния, благодаря сокращению продолжительности и уменьшению глубины комы, отражается на качестве жизни в отдалённом периоде, позволяет больным возвратиться к прежнему или близкому к прежнему образу жизни в обществе, не утратить смысл жизни, быть полезными своим семьям, окружающим.[80]

Комментарии[править | править вики-текст]

В 2004 г. д.м.н. В. К. Николенко охарактеризовал перфторан как «мощное по своему лечебному воздействию медикаментозное средство», которое, вместе с тем, обладает выраженным реактогеннымruen эффектом. Перфторан может быть использован, по его мнению, строго по абсолютным медицинским показаниямruen (например, при травматическом шоке) с обязательным одновременным проведением соответствующей инфузионно-трансфузионной терапии и необходимыми в таких случаях реанимационными мероприятиями.[81]

Согласно д.м.н. В. П. Сухорукову и соавт. (2009 г.), при строгом соблюдении правил хранения, размораживания, трансфузии перфторана, учёте показаний и противопоказаний к его применению, побочные реакции наблюдаются довольно редко (1,5-2 %) и легко купируются. Сухоруков и соавт. считают, что у каждого лечебного средства имеются положительные и отрицательные свойства; при этом у перфторана, по их оценке, перевес положительных свойств абсолютен.[20]

Клинические исследования[править | править вики-текст]

Многопрофильные обзоры[править | править вики-текст]

К 2000-2002 гг. перфторан применялся у пациентов в составе лечебных мероприятий различных областей медицины: при кровопотере, в ортопедии и травматологии, при ожогах, в кардиохирургии, трансплантологии, офтальмохирургии, реаниматологии (тяжёлая черепно-мозговая травма, постреанимационная энцефалопатия, полиорганная недостаточность, жидкостная вентиляция лёгких, острые отравления), в терапии (острый инфаркт миокарда, диабетическая ангиопатия, вирусный гепатит, СПИД), в психиатрии.[82][83]

В 2004 г. в биомедицинском журнале «Медлайн.Ру» была опубликована серия статей о результатах клинического применения перфторана:[84]

Фармакоэкономика[править | править вики-текст]

В 2005 году д.м.н. С. Ф. Багненко, к.м.н. И. В. Шлык и др. совместно с сотрудниками ОАО НПФ «Перфторан» опубликовали результаты ретроспективного когортного исследования фармакоэкономической эффективности перфторана при его применении по нозологическим профилям «трансплантация почки», «ожоги» и «токсикология». Исследование проводилось по медицинским записям за период 2000-2004 гг. в историях болезни пациентов, стационарно лечившихся в НИИ СП им. И. И. Джанелидзе. Для каждого из трёх профилей были отобраны по две группы пациентов: опытная группа, в которой применялся перфторан, и контрольная группа пациентов со схожими с первой профильными характеристиками, в лечении которой перфторан не применялся. Для сравнительного анализа результатов лечения помимо экономических использовались показатели летальности и частоты послеоперационных осложнений.[95]

Летальность и осложнения, НИИ СП им. И. И. Джанелидзе, 2000-2004 гг.[95]
Профиль Группа Пациентов Летальность Осложнения
Трансплантация контрольная 6 16,6 % 33,3 %
перфторан 6 0,0 % 0,0 %
Ожоги контрольная 23 60,9 % 41,6 %
перфторан 22 36,4 % 50,0 %
Токсикология контрольная 19 100 %
перфторан 24 4,34 %

Исследователи (см. пред. абз. и табл.) пришли в выводу, что у всех пациентов по большинству показателей наблюдалось положительное влияние применения перфторана; в частности, во всех группах больных, в лечении которых использовался этот препарат, показатель летальности оказался значительно ниже. В отчёте особо отмечается разница в показателях летальности групп токсикологического профиля: 4,34 % в группе с применением перфторана, — в то время как в группе без его применения не было ни одного выжившего.[95]

Кровопотеря[править | править вики-текст]

В период с 1999 по 2008 гг. в Днепропетровском областном специализированном центре акушерской реанимации и интенсивной терапии была оказана помощь 336 пациенткам, перенёсшим массивное акушерское кровотечение. Из них 253 (75,3 %) в составе инфузионно-трансфузионной терапии вводился перфторан с целью профилактики или лечения острого респираторного дистресс-синдрома, который является частой причиной материнской смертности и инвалидности. Согласно д.м.н. Е. Н. Клигуненко и соавт., применённый в медицинском центре режим введения перфторана позволил снизить летальность при острой кровопотере с 20 % в 1999 г. до 0 % в 2002 и в последующие годы, а также сократить длительность пребывания больных в ОИТ с 18,4 до 8,1 койко-дней.[96]

Травмы[править | править вики-текст]

В шахтах Кузбасса с 2000 по 2008 г. произошло 18 взрывов, при которых получили поражения 447 человек; из них 277 погибли до оказания медицинской помощи, причём 27 % погибших предположительно умерли не сразу после взрыва. Наиболее частой причиной смерти из-за взрыва в шахте при получении комбинированной политравмы является гипоксия, обусловленная в 100 % случаев баротравмой лёгких от взрывной волны. В 2000-2008 гг. у 20 тяжелопоражённых спасаемых этой категории риска имел место сомнительный или отрицательный прогноз; из них 15 человек (основная группа) в догоспитальном и раннем госпитальном периодах в составе интенсивной терапии получили оксигенированный перфторан (внутривенно, эндотрахеально и лаважем лёгких); остальные 5, из-за невозможности применить перфторан в силу обстоятельств, составили контрольную группу. Из 5 человек контрольной группы погибли в раннем госпитальном периоде 3; в основной группе, где перфторан применялся, все 15 были спасены и реабилитированы. Согласно к.м.н. А. Б. Муллову, использование в интенсивной терапии перфторана оказывает достоверное, статистически значимое влияние на летальность при комбинированных поражениях от взрывов в шахте.[97][98]

Офтальмология[править | править вики-текст]

В офтальмологии положительный опыт применения перфторана был получен в МНТК «Микрохирургия глаза» (1995-2006 гг.) при лечении: различных заболеваний заднего отрезка глаза[99], увеитов различной этиологии[100], тапеторетинальной абиотрофии[101], атрофии зрительного нерва у детей[102], различных форм тяжёлой офтальмопатологии[72]. Согласно исследованию, проведённому сотрудниками Уфимского НИИ глазных болезней (Бикбов, Суркова, Шевчук и соавт., 2010 г.), применение перфторана (n=8) при регматогенном отслоении сетчатки повысило остроту зрения у 7 из 8 пациентов в среднем на 0,08 (с 0,04 до 0,12), в то время как базисная терапия (n=10) помогла улучшить зрение у 6 из 10 пациентов в среднем на 0,01 (с 0,04 до 0,05); кроме того, после инфузии препарата больные отмечали повышение качества зрительного восприятия, исчезновение или уменьшение «плавающих помутнений» и метаморфопсий[103].

Производство[править | править вики-текст]

ОАО НПФ «Перфторан»[править | править вики-текст]

По словам одного из создателей перфторана, Г. Р. Иваницкого, к началу III фазы клинических испытаний препарата, в 1990 г., на дальнейшую разработку, проведение испытаний и дополнительные исследования не было денег. С целью привлечения недостающих средств было создано акционерное общество (НПФ «Перфторан»), в состав которого вошли Днепропетровский медицинский институт, Госпиталь имени Бурденко, НИИ трансплантологии и искусственных органов, МНТК «Микрохирургия глаза», Институт элементоорганических соединений и Институт теоретической и экспериментальной биофизики. К тому моменту уже имелось (ещё с 1985 г.) недостроенное опытное производство, на котором предполагалось выпускать перфторан.[104]

В результате, испытания препарата были завершены, и в 1996 г. учёные получили разрешение на выпуск перфторана как клинического препарата, однако из-за экономического кризиса, отсутствия государственной помощи и высоких процентов по взятому в банке займу акционерное общество оказалось в долгах. Была объявлена новая эмиссия акций, после чего 51 % акций попал в руки коммерсантов. Фирма «Перфторан» полностью перешла к другой команде, не связанной с наукой. Согласно Иваницкому, фирма работала, получала прибыль, но создавать мощное производство и строить завод, по оценке учёного, новым владельцам было неинтересно. Небольшая мощность бывшего опытного производства НПФ «Перфторан» не позволила сделать препарат массовым и более дешёвым.[104]

В 2015 году производитель перфторана ОАО НПФ «Перфторан» прекратил своё существование.[105]

ООО «Лаборатория БФХИ ПФОС»[править | править вики-текст]

Согласно одному из создателей перфторана, С. И. Воробьёву, в 1997 г. ОАО НПФ «Перфторан» было приобретено коммерческими структурами, не имеющими никакого отношения к фармацевтике и медицине. Новые владельцы компании свернули все научно-исследовательские работы, направленные на создание перспективных и безопасных перфторуглеродных препаратов, из-за чего в 1997 г. Воробьёв, по его словам, был вынужден уйти из НПФ «Перфторан». Для продолжения научных исследований учёным в 1997 г. была начата организация «Научно-исследовательской лаборатории биологического и физико-химического изучения ПФОС» (LTD) в РАЕН. Итогом работы Лаборатории стало создание в 1999 г. нового модифицированного препарата «Фторэмульсия III»[16] (перфторан-плюс) с улучшенными, по данным разработчиков, физико-химическими и медико-биологическими характеристиками.[10][11] Несмотря на заявления Воробьева С.И., что клинические испытания нового препарата успешно прошли в 2001 г.[106], по состоянию на 2016 г. кровезаменитель "Фторэмульсия III" не зарегистрирован в Государственном реестре лекарственных средств Минздрава России.

ООО "Лаборатория БФХИ ПФОС" прекратила деятельность в сентябре 2008 г.[107]

ООО «Гротекс»[править | править вики-текст]

По состоянию на май 2016 г. возобновление производства перфторана в России планировалось на заводе Solopharm (ООО «Гротекс»). По словам главы предприятия О. В. Жеребцова, препарат будет производиться в других классах чистоты и с другими технологическими решениями в сравнении с ОАО НПФ «Перфторан», но «по старой советской рецептуре».[108]

Признание[править | править вики-текст]

В 1999 г. 15 участников работ по созданию перфторана были удостоены премии Правительства РФ в области науки и техники за 1998 г. В 2002 г. 11 участников получили национальную премию «Призвание» в номинации «За вклад в развитие медицины, внесённый представителями фундаментальной науки и немедицинских профессий».[109][110][111]

С. И. Воробьёв и, по его словам, некоторые другие учёные считали, что выдвижение коллектива на Правительственную премию РФ было заслуженно, но преждевременно главным образом из-за того, что ему и его сотрудникам было необходимо ещё 1-2 года до полной доработки препарата.[10][11][16]

Награждённые участники работ по созданию перфторана.[109][110][111]
Участник Организация Премия Правительства Премия «Призвание»
Белоярцев, Ф. Ф. ИБФ АН СССР
Быстрицкий, Г. И. НИОПИК
Воробьёв, С. И. ИТЭБ РАН
Гаврилюк, Б. К. ИТЭБ РАН
Гервиц, Л. Л. ИНЭОС
Глинчук, Я. И. МНТК «МГ»
Денисов, А. К. КЧХК
Елецкая, С. В. НИОПИК
Иваницкий, Г. Р. ИТЭБ РАН
Исламов, Б. И. ИТЭБ РАН
Кнунянц, И. Л. ИНЭОС
Крылов, Н. Л. ГВКГ
Маевский, Е. И. ИТЭБ РАН
Макаров, К. Н. ИНЭОС
Мороз, В. В. НИИОР
Онищенко, Н. А. НИИТИО
Усенко, Л. В. ДГМА
Фёдоров, С. Н. МНТК «МГ»

Приказом начальника ГВМУ №341 от 26 июня 1998 г. перфторан был принят на снабжение медицинской службы Вооружённых сил РФ.[112][113][114]

В художественной литературе[править | править вики-текст]

Фридрих Незнанский в основу для 129-го детектива из серии "Марш Турецкого" "Сенсация по заказу" взял историю создания в Советском Союзе кровезаменителя на основе перфторорганических соединений "Перфторан". Некоторые персонажи узнаваемы. В детективе кровезаменитель назван "паперфторан".

Турецкий взял лист бумаги и стал писать печатными буквами. 1. Паперфторан – это крове– и плазмозаменитель с газотранспортной функцией (это еще что?), «работающий» в организме в течение двух суток. Используется для уменьшения затрат донорской крови и эритроцитарной массы. Используется также при инфекционных заболеваниях, СПИДе, в психиатрии (купирование белой горячки и острых психозов, надо, кстати, иметь в виду), в онкологии и токсикологии.

См. также[править | править вики-текст]

Примечания[править | править вики-текст]

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 Воробьёв, Иваницкий, Мороз и др., 1996.
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Хлябич, Черненко, 2011.
  3. 1 2 3 4 5 6 Маевский, 2004.
  4. 1 2 Мороз, Крылов, Иваницкий и др., 1999.
  5. 1 2 Кармен, Закаров, Лежнева и др., 2007.
  6. 1 2 Лазарев, Чуйкова, Цыденова и др., 2009.
  7. 1 2 3 4 5 6 7 Голубев, 1998.
  8. Шноль, 2012.
  9. Афонин, 2008.
  10. 1 2 3 Воробьёв (Вестник РАЕН), 2007.
  11. 1 2 3 Студенческое научное общество им. А. А. Киселя.
  12. Ивченко, 2005.
  13. Bruno, Ronda, Faggiano et al., 2010.
  14. Реестр лекарственных средств выпущенных на территории СНГ. Министерство здравоохранения Республики Узбекистан.
  15. Советский препарат «голубая кровь» используется при экспериментах по пересадке головы..
  16. 1 2 3 4 5 6 Воробьёв, Моисеенко, Беляев и др., 2009.
  17. 1 2 3 Усенко, Шифрин, 2007.
  18. 1 2 3 Воробьёв, 2007.
  19. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Рагимов, Щербакова, 2014.
  20. 1 2 3 4 5 6 7 8 Сухоруков, Спинёва, 2009.
  21. Мохов, Воробьёв, Армасов, 2012.
  22. 1 2 Кузнецова, 2009.
  23. Богданов, С. Б. Лечение острой кровопотери с использованием Перфторана в условиях ЦРБ // Вестник службы крови России. — 2007. — № 1 (март). — С. 26-28.
  24. Сухоруков, В. П. Организация экстренных инфузий перфторана при лечении острых массивных кровопотерь в условиях районной больницы / В. П. Сухоруков, О. В. Спинёва // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. — 2007. — Вып. 58, № 6. — С. 129-131.
  25. Кричевский, Галеев, Свиридова и др., 2009, с. 19, 25, 35.
  26. 1 2 3 4 Богданова, Маевский, Сенина и др., 2001.
  27. 1 2 3 Кузнецова, 2003.
  28. Шилов, 2003.
  29. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Софронов, Пшенкина, Андреева, 2010.
  30. Абусуев, А. А. Гипоксия при остром инфаркте миокарда и её коррекция перфтораном // Перспективы науки. — 2010. — Вып. 13, № 11. — С. 27-30.
  31. Абусуев, А. А. Коррекция центральной и внутрисердечной гемодинамики у больных острым инфарктом миокарда // Перспективы науки. — 2010. — Вып. 9, № 7. — С. 5-9.
  32. Абусуев, А. А. Влияние перфторана на микроциркуляцию у больных острым инфарктом миокарда // Вестник новых медицинских технологий. — 2009. — Т. XVI, № 1. — С. 110-112.
  33. Пшенкина, Н. Н. Исследование сорбции лекарственных веществ перфтораном / Н. Н. Пшенкина, О. М. Веселова, Е. В. Мурзина [и др.] // Общая реаниматология. — 2011. — Т. VII, № 2. — С. 56-60. — DOI:10.15360/1813-9779-2011-2-56.
  34. Пшенкина, Н. Н. Анализ и прогнозирование сорбции лекарственных веществ перфтораном на основе физико-химических свойств лигандов / Н. Н. Пшенкина, Г. А. Софронов // Общая реаниматология. — 2011. — Т. VII, № 3. — С. 14-18. — DOI:10.15360/1813-9779-2011-3-14.
  35. Абусуев, А. А. Влияние перфторана на реологические свойства крови у больных пожилого возраста с острым инфарктом миокарда // Клиническая геронтология. — 2009. — Т. 15, № 3. — С. 55-59.
  36. Мороз, Молчанова, Герасимов и др., 2006.
  37. Буланов, Щербакова, Аграчёва и др., 2009.
  38. Эфендиев, М. М. Профилактика и лечение тромбоэмболических осложнений при постгеморрагических анемиях в гинекологии // Вестник новых медицинских технологий. — 2007. — Т. XIV, № 3. — С. 76-79.
  39. Магомедов, Кадиров, Магомедова, 2007.
  40. Hamza, M’H. A. Solute-solvent interactions in perfluorocarbon solutions of oxygen. An NMR study : [англ.] / M’H. A. Hamza, G. Serratrice, M.-J. Stébé [et al.] // Journal of the American Chemical Societyruen. — 1981. — Vol. 103, no. 13. — P. 3733-3738. — DOI:10.1021/ja00403a020.
  41. Smart, B. E. Characteristics of C-F Systems // Organofluorine Chemistry: Principles and Commercial Applications : [англ.] / R. E. Banks, B. E. Smart, J. C. Tatlow (Eds.). — Plenum Pressruen, 1994. — P. 57-88. — DOI:10.1007/978-1-4899-1202-2_3.
  42. Dias, A. M. A. Solubility of oxygen in substituted perfluorocarbons : [англ.] / A. M. A. Dias, C. M. B. Gonçalves, J. L. Legido [et al.] // Fluid Phase Equilibriaruen. — 2005. — Vol. 238, no. 1. — P. 7-12. — DOI:10.1016/j.fluid.2005.09.011.
  43. Riess, J. G. Understanding the fundamentals of perfluorocarbons and perfluorocarbon emulsions relevant to in vivo oxygen delivery : [англ.] // Artificial Cells, Blood Substitutes, and Biotechnologyruen. — 2005. — Vol. 33, no. 1. — P. 47-63. — DOI:10.1081/BIO-200046659.
  44. 1 2 3 4 Усенко, Клигуненко, Криштафор и др., 2000.
  45. 1 2 3 Воробьёв, 2009.
  46. 1 2 Иваницкий, Воробьёв, 1996.
  47. 1 2 3 Иваницкий, Воробьёв, 1997.
  48. 1 2 3 4 5 6 7 Иваницкий, 2000.
  49. 1 2 3 Maevsky, Ivanitsky, 2005.
  50. 1 2 3 4 5 Чурсин, 2008.
  51. 1 2 Селиванов, Софронов, Ханевич и др., 2008.
  52. Spiess, B. D. Perfluorocarbon emulsions as a promising technology: a review of tissue and vascular gas dynamics : [англ.] // Journal of Applied Physiologyruen. — 2009. — Vol. 106, no. 4. — P. 1444-1452. — DOI:10.1152/japplphysiol.90995.2008.
  53. Иваницкий, 2003.
  54. Piiper, J. Oxygen Exchange in the Metazoa // Oxygen and Living Processes: An Interdisciplinary Approach : [англ.] / J. Piiper, P. Scheid ; D. L. Gilbert (Ed.). — Springer New York, 1981. — P. 150-152. — ISBN 978-1-4612-5892-6.
  55. Burggren, W. Respiration and Metabolism // Comparative Animal Physiology, Environmental and Metabolic Animal Physiology : [англ.] / W. Burggren, J. Roberts ; C. L. Prosserruen (Ed.). — 4th ed. — Wiley-Liss, 1991. — P. 354, 355. — ISBN 978-0-471-85767-9.
  56. Johnson Jr., R. L. Anatomy and physiology of the human respiratory system // Human Respiration: Anatomy and Physiology, Mathematical Modeling, Numerical Simulation and Applications : [англ.] / R. L. Johnson Jr., C. C. W. Hsia ; V. Kulish (Ed.). — WIT Pressruen, 2006. — P. 15. — ISBN 978-1-85312-944-5.
  57. 1 2 3 Недоспасов, Беда, 2005.
  58. Шноль, 2012, с. 637, 638.
  59. 1 2 Воробьёв, Иваницкий, Ладилов и др., 1988.
  60. 1 2 3 4 Шилов, 2002.
  61. Жибурт, Е. Б. Современная терапия острой массивной кровопотери / Е. Б. Жибурт, Г. Р. Иваницкий, С. Ю. Пушкин [и др.] // Тихоокеанский медицинский журнал. — 2004. — Вып. 18, № 4. — С. 11-15.
  62. 1 2 3 Руденков, Руденкова, 2009.
  63. 1 2 Сухоруков, Спинёва, Зеленцова, 2007.
  64. Сухоруков, В. П. Выбор инфузионно-трансфузионной тактики при хирургическом лечении больных с продолжающимся кровотечением на фоне острой и подострой массивной кровопотери / В. П. Сухоруков, О. В. Спинёва, С. М. Кузнецов // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. — 2011. — Вып. 79, № 3, Ч. 2. — С. 60-65.
  65. Кармен, Н. Б. Применение малых доз перфторана в клинике / Н. Б. Кармен, А. А. Орлов, Е. И. Маевский [и др.] // Российский стоматологический журнал. — 2005. — № 2. — С. 34, 35.
  66. Кудрявцев, Б. П. Клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи пострадавшим с острой кровопотерей в чрезвычайных ситуациях / Б. П. Кудрявцев, Ю. Н. Саввин, В. Э. Шабанов. — ВЦМК «Защита», 2013. — С. 26, 27.
  67. Багненко, Сорока, Нохрин и др., 2005.
  68. Селиванов, Е. А. Кровезаменители — переносчики кислорода: состояние и перспективы проблемы // Экология человека. — 2000. — № 2. — С. 71, 72.
  69. Клигуненко, Кравец, Новиков, 2004, с. 26.
  70. 1 2 Maevsky, Ivanitsky, Islamov et al., 2006.
  71. 1 2 3 Маевский, Аксёнова, Богданова и др., 2001.
  72. 1 2 3 4 5 6 7 Моисеенко, Средняков, Воробьёв, 2007.
  73. 1 2 Воробьёв, Кутышенко, Склифас и др., 1995.
  74. Маевский, 2016.
  75. Воробьёв, Елапов, Армасов, 2010.
  76. Воробьёв, Кутышенко, Склифас и др., 2004.
  77. Жибурт, Масленников, Пушкин и др., 2005.
  78. Голубев, Белоярцев, Васильев и др., 1993, с. 91.
  79. Шувалов, С. С. Влияние стандартной комбинированной терапии с перфтораном на показатели системы гемостаза у больных с острым Q-инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST / С. С. Шувалов, В. Ю. Ушаков, К. Ю. Скворцов [и др.] // Лечебное дело. — 2013. — № 4. — С. 46-50.
  80. Усенко, Клигуненко, Криштафор, 2002.
  81. Кричевский, Галеев, 2008, От редакции.
  82. Усенко, Л. В. Перфторуглеродные соединения в биологии и медицине. Часть II. Перфторуглеродные соединения и эмульсии в хирургии / Л. В. Усенко, Е. Н. Клигуненко, А. А. Криштафор [и др.] // Украинский медицинский журнал. — 2000. — Вып. 20, № 6. — С. 27-33.
  83. Усенко, Л. В. Перфторуглеродные соединения в биологии и медицине. Часть III. Перфторуглеродные эмульсии в реаниматологии, терапии и психиатрии / Л. В. Усенко, Е. Н. Клигуненко, А. А. Криштафор // Украинский медицинский журнал. — 2002. — Вып. 27, № 1. — С. 15-22.
  84. ТОМ 5. Медлайн.Ру (2004).
  85. Усенко, Л. В. Внутривенный, эндотрахеальный и энтеральный пути введения перфторана: клинические эффекты применения у больных в критическом состоянии / Л. В. Усенко, А. А. Криштафор // Медлайн.Ру. — 2004. — Т. 5. — С. 77-79.
  86. Максименко, В. Б. Опыт использования кристаллоидной кислородсодержащей фармакохолодовой кардиоплегии с добавлением перфторана при хирургической коррекции пороков сердца / В. Б. Максименко, О. А. Лоскутов, А. Н. Дружина [и др.] // Медлайн.Ру. — 2004. — Т. 5. — С. 80-82.
  87. Луцевич, Э. В. Комплексное лечение хронических гастродуоденальных язв с применением перфторана / Э. В. Луцевич, Э. Н. Праздников, А. В. Кузин [и др.] // Медлайн.Ру. — 2004. — Т. 5. — С. 83, 84.
  88. Ковеленов, А. Ю. Новые возможности клинического применения перфторорганических соединений. Эффективность перфторана в терапии тяжелых форм вирусных гепатитов / А. Ю. Ковеленов, Ю. В. Лобзин, В. Н. Светлов // Медлайн.Ру. — 2004. — Т. 5. — С. 86-88.
  89. Евсеев, М. А. Возможности прогнозирования и предупреждения рецидива острых гастродуоденальных язвенных кровотечений // Медлайн.Ру. — 2004. — Т. 5. — С. 90-94.
  90. Ющенко, А. А. Лечение нейротрофических язв стоп у больных лепрой с использованием эмульсии перфторан / А. А. Ющенко, Н. Г. Урляпова, Л. А. Савин // Медлайн.Ру. — 2004. — Т. 5. — С. 100, 101.
  91. Коленов, С. А. Использование перфторана и димексида в комплексном лечении трофических язв нижних конечностей у больных сахарным диабетом / С. А. Коленов, С. Э. Овчаров, А. В. Кузин [и др.] // Медлайн.Ру. — 2004. — Т. 5. — С. 102, 103.
  92. Альтшулер, Е. М. Применение перфторана в комплексной терапии шока при термотоксической травме / Е. М. Альтшулер, Е. А. Погорелов, С. В. Шрайнер [и др.] // Медлайн.Ру. — 2004. — Т. 5. — С. 165, 166.
  93. Кичев, Г. С. Опыт применения перфторана в лечении критических состояний различного генеза / Г. С. Кичев, С. Н. Веремеенко, И. В. Озерова [и др.] // Медлайн.Ру. — 2004. — Т. 5. — С. 175-177.
  94. Гвак, Ковальчук, Ерёменко и др., 2004.
  95. 1 2 3 Багненко, Шлык, Батоцыренов и др., 2005.
  96. Клигуненко, Мариноха, Доценко и др., 2008.
  97. Муллов, 2009.
  98. Муллов (Вестник травматологии и ортопедии им. Н. Н. Приорова), 2009.
  99. Фёдоров, Захаров, Моисеенко и др., 1997.
  100. Моисеенко, О. М. Эмульсия перфторан в лечении воспалительных заболеваний глаза / О. М. Моисеенко, В. Д. Захаров, В. А. Средняков [и др.] // Офтальмохирургия. — 1998. — № 4. — С. 38-43.
  101. Моисеенко, О. М. Эмульсия перфторан в комплексном лечении тапеторетинальной абиотрофии / О. М. Моисеенко, В. А. Средняков, В. Д. Захаров [и др.] // Офтальмохирургия. — 2001. — № 4. — С. 30-36.
  102. Зубарева, Л. Н. Применение эмульсии перфторана при атрофии зрительного нерва у детей / Л. Н. Зубарева, А. В. Овчинникова, О. М. Моисеенко [и др.] // Новое в офтальмологии. — 2002. — № 2. — С. 27-28.
  103. Бикбов, Суркова, Шевчук и др., 2010.
  104. 1 2 Туровский, 2009.
  105. AllToday.RU.
  106. С. И. Воробьев Перфторуглеродная кровезамещающая эмульсия перфторан: хронология создания, с.105.
  107. Лаборатория БФХИ ПФОС (выписка из ЕГРЮЛ).
  108. Фуфаева, 2016.
  109. 1 2 Кричевский, Галеев, Свиридова и др., 2009, с. 51-53.
  110. 1 2 Правительство Российской Федерации.
  111. 1 2 Премия «Призвание».
  112. Selivanov, Sofronov, Chanevich, 2005.
  113. Кричевский, Галеев, 2008.
  114. Софронов, Пшенкина, Андреева, 2010, с. 4.

Литература[править | править вики-текст]

Научные источники
Рекомендации, пособия
Патенты
Регистрационные документы
Медицинские справочники
Профессиональные издания
Научно-популярные источники
Публицистика

Ссылки[править | править вики-текст]