Реакция Дильса — Альдера

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Реакция Дильса-Альдера

Реакция Ди́льса — А́льдера (диеновый синтез) — реакция [4+2]-циклоприсоединения диенофилов и сопряжённых диенов с образованием шестичленного цикла.

В реакцию вступают циклические и ациклические 1,3-диены, енины -C=C-C≡C- или их гетероаналоги — соединения с фрагментами -С=С-С=О, -С=С-С≡N. Диенофилами обычно являются алкены и алкины с кратной связью, активированной электроноакцепторными заместителями. В роли диенофилов также могут выступать соединения, содержащие двойные связи с гетероатомом, например >С=О, >С=N-, -СN, -N=О, -S=O, -N=N-[1].

История[править | править вики-текст]

В 1902 году в лаборатории И. Тиле аспирантом В. Альбрехтом была проведена реакция между циклопентадиеном и бензохиноном с целью получения сопряжённого полиена, однако вместо ожидаемого продукта конденсации было получено два дикетона — продукты присоединения одной или двух молекул циклопентадиена по двойным связям хинона. Строение полученных веществ не было установлено, а реакция не получила дальнейшего развития в этой лаборатории[2].

Также протекание реакции Дильса — Альдера наблюдали в 1910 году С. В. Лебедев (при димеризации изопрена), а в 1920 году — Г. фон Эйлер и К. Джозефсон (при взаимодействии изопрена с бензохиноном)[2].

Систематическое изучение реакции между 1,3-диенами и сопряжёнными кетонами было представлено Отто Дильсом и Куртом Альдером в 1928 году в журнале Justus Liebigs Annalen der Chemie. Авторы статьи привели свидетельства общего характера реакции, а также с уверенностью указали на возможность её использования в синтезе природных соединений, при этом заявив[2]:

« Мы со всей определённостью оставляем за собой права на использование открытой нами реакции для решения этих синтетических проблем. »

В следующие за открытием годы были изучены основные закономерности протекания реакции и показана широкая область её применимости, а авторы открытия в 1950 году были удостоены Нобелевской премии по химии[2].

Механизм[править | править вики-текст]

Реакция Дильса — Альдера представляет собой согласованное [4+2]-циклоприсоединение, протекающее между 1,3-диеном и ненасыщенным соединением — диенофилом. Обычно диен содержит электронодонорный заместитель, а диенофил — электроноакцепторную группу. Менее распространён обращённый вариант, когда электронообогащённым соединением является диенофил[3].

С точки зрения теории граничных орбиталей, реакцию можно представить как взаимодействие высшей занятой молекулярной орбитали (ВЗМО) электронодонорного диена и низшей свободной молекулярной орбитали (НСМО) диенофила. В случае обращённого варианта взаимодействуют НСМО диена и ВЗМО диенофила. По этой причине изменение заместителей в реагентах противоположным образом влияет на протекание классического и обращённого вариантов реакции. Например, классическая реакция Дильса — Альдера ускоряется при увеличении донорной способности диена, а обращённая, напротив, замедляется[3].

Активность реагентов[править | править вики-текст]

Диены[править | править вики-текст]

s-Цис- и s-транс-конформации бутадиена.png

Для участия в реакции [4+2]-циклоприсоединения диен принимает плоскую s-цис-конформацию, в которой обе двойные связи находятся по одну сторону от одинарной C–C-связи[4].

Одним из наиболее активных диенов является циклопентадиен-1,3, в котором s-цис конформация закреплена. В случае бутадиена-1,3 скорость реакции заметно ниже, поскольку он существует в виде двух ротамеров (s-цис и s-транс). Однако энергия перехода между этими конформациями невелика, поэтому бутадиен может быть использован как диенофил в реакции Дильса — Альдера. 1-Алкилзамещённые диены вступают в реакцию с различной скоростью в зависимости от конфигурации двойной связи. Так, E-пиперилен достаточно активно реагирует с малеиновым ангидридом, тогда как для Z-изомера выход составляет лишь 4 % (через 24 часа при 100 °C). Подобное поведение объясняется невыгодностью s-цис-конформации для Z-пиперилена. В случае диенов, которые существуют в закреплённой s-транс-конформации, реакция Дильса — Альдера становится невозможной. Например, в отличие от активного α-фелландрена, β-фелландрен вовсе не вступает в циклоприсоединение с малеиновым ангидридом[4].

Реакция Дильса — Альдера для изомеров пиперилена

Диенофилы[править | править вики-текст]

Наиболее активными диенофилами являются алкены и алкины с электроноакцепторными заместителями (α,β-непредельные альдегиды, кетоны, карбоновые кислоты и их производные, винилсульфоны, нитроалкены). С увеличением числа акцепторных групп происходит увеличение активности диенофила. Так, в реакции с циклопентадиеном 1,1-дицианэтилен в 4,5·104 раз более активен, чем акрилонитрил (моноцианэтилен). Тетрацианэтилен ещё более активен и поэтому часто используется на практике в качестве «ловушки» генерируемых in situ молекул с 1,3-диеновым фрагментом[4].

Часто в качестве диенофилов используются дизамещённые алкены и алкины, например, малеиновая кислота, её эфиры, ацетилендикарбоновая кислота, п-бензохинон и другие соединения. В реакцию Дильса — Альдера вводят также непредельные углеводороды, хоть они и гораздо менее активны и реагируют только при нагревании. В частности, реакции этилена и ацетилена с циклопентадиеном могут применяться для синтеза норборнена и норборнадиена[4].

Синтез норборнена по реакции Дильса — Альдера

Для синтез бензаннелированных соединений в качестве диенофила применяется дегидробензол, получаемый in situ из о-бромфторбензола под действием магния или диазотированием антраниловой кислоты[4].

Региоселективность реакции[править | править вики-текст]

При введении в реакцию Дильса — Альдера несимметричных реагентов наблюдается региоселективное образование продуктов циклоприсоединения. Так, при реакции 1-замещённых диенов с несимметричными алкенами преимущественно образуются продукты, в которых заместители расположены у соседних атомов углерода (так называемые «орто»-продукты), а продукты с 1,3-замещением («мета»-продукты) получаются в меньшем количестве. Эта закономерность наблюдается для ряда заместителей в молекуле диена, а также различных диенофилов. Для её объяснения можно рассматривать возникающее под действием заместителей распределение зарядов в молекулах реагентов. Согласно такой модели, избирательность реакции должна возрастать с увеличением донорной способности заместителя в диене и акцепторной способности заместителя в диенофиле[5].

Региоселективность реакции Дильса — Альдера

В реакциях 2-замещённых диенов общей закономерностью является образование «пара»-продуктов, которое также может быть объяснено на основании поляризации реагентов[5].

Региоселективность реакции Дильса — Альдера

В случае дизамещённых и полизамещённых диенов ситуация усложняется и реакции протекают менее селективно и предсказуемо[5].

Стереохимия реакции[править | править вики-текст]

Поскольку реакция Дильса — Альдера протекает как согласованный процесс через циклическое переходное состояние, конфигурация продукта реакции определяется конфигурацией исходных реагентов. Так, из (Z)-алкенов образуются цис-продукты, а из (E)-алкенов — транс-продукты[5]. Подобный принцип применим и для заместителей в 1 и 4 положениях диена: если конфигурации двух двойных связей диена совпадают, то в продукте эти заместители находятся в цис-расположении[6].

Файл 1 Файл 2

Было замечено, что при реакции циклических диенов с различными диенофилами образуется, в основном, один из двух возможных диастереомеров с эндо-расположением заместителей диенофила. Соотношение эндо- и экзо-изомеров может принимать различные значения (от 3:2 до 20:1). Данная закономерность называется эндо-правилом Альдера. Эндо-правило выполняется и для реакций с участием ациклических 1,4-дизамещённых диенов. Наблюдаемые результаты объясняются вторичными орбитальными взаимодействиями, которые возникают при сближении акцепторной группы диенофила с С2- и С3-атомами диена. Данные взаимодействия стабилизируют переходное состояние и способствуют образованию эндо-продукта[5].

Эндо-правило Альдера

Катализ кислотами Льюиса[править | править вики-текст]

Долгое время считалось, что на реакцию не действуют какие-либо катализаторы, однако в 1960 году было показано, что реакция между антраценом и малеиновым ангидридом значительно ускоряется в присутствии хлорида алюминия AlCl3. В присутствии катализатора она протекает мгновенно при комнатной температуре, тогда как в некаталитическом варианте требуется кипячение в ксилоле (140 °C) в течение 72 часов. Кроме того, применение катализатора повышает региоселективность реакции и соотношение эндо- и экзо-изомеров[7].

Каталитическая реакция Дильса — Альдера

Действие кислот Льюиса как катализаторов объясняется их способностью образовывать комплексы с диенофилами, за счёт чего происходит понижение энергии НСМО диенофила и уменьшение разницы энергий взаимодействующих НСМО диенофила и ВЗМО диена. Данный факт приводит к резкому увеличению скорости реакции. Влияние катализатора на селективность реакции наблюдается из-за изменения величин орбитальных коэффициентов в диенофиле и возрастающего различия в силе орбитальных взаимодействиях при реализации альтернативных переходных состояний, приводящих к изомерным продуктам[7].

Благодаря своим преимуществам, каталитическая реакция Дильса — Альдера широко используется в лабораторном синтезе различных органических соединений[7].

Стереоселективная реакция Дильса — Альдера[править | править вики-текст]

Первые исследования стереоселективных вариантов реакции Дильса — Альдера были основаны на использовании хиральных диенофилов, в частности, сложных эфиров непредельных карбоновых кислот с хиральными спиртами. При этом было обнаружено, что на стереоселективность реакции сильно влияют условия её проведения. Например, реакция между бутадиеном и (–)-диментилфумаратом при нагревании протекала с низкой стереоселективностью, а использование катализатора AlCl3 приводило к получению продукта с оптической чистотой 72—76 %[8].

Продуктивным подходом в данной области оказалось использование оксазолидиновой методологии Эванса, в рамках которой в качестве диенофилов выступали α,β-ненасыщенные N-ацилоксазолидиноны. Согласно предложенной модели, данные реагенты образуют хелаты с кислотой Льюиса ((C2H5)2AlCl), в которых одна из сторон пространственно блокируется заместителем в оксазолидиноне, что и определяет стереоселективность реакции. Кроме того, получаемые продукты можно разлагать с регенерацией оксазолидиноновых фрагментов. Этот и подобные подходы, в которых диены и диенофилы содержали удаляемые вспомогательные хиральные группы, были использованы в синтезе многих природных соединений[8].

Стереоселективная реакция Дильса — Альдера с использованием хиральных оксазолидинонов

Позже была показана эффективность использования хиральных кислот Льюиса в качестве асимметрических индукторов. Одним из эффективных катализаторов оказался (R,R)-дихлор-2-нафтилциклогексилборан. Его применение в реакции циклопентадиена и метиловых эфиров акриловой, кротоновой или фумаровой кислот приводит к продукту с энантиомерным избытком 86—97 %. Широкое исследование было посвящено использованию хиральных оксазоборолидинов, синтезируемых из природных аминокислот[8].

Применение[править | править вики-текст]

Реакция используется для получения полициклических соединений, в том числе стероидов. С помощью реакции, также возможно получение многих хлорорганических пестицидов циклодиенового ряда: альдрина и его производных, гептахлора, нонахлора, хлордана, мирекса итд[9].

Примечания[править | править вики-текст]

  1. Химическая энциклопедия. В пяти томах. / Гл. ред. И. Л. Кнунянц. — Советская энциклопедия, 1990. — Т. 2. — С. 54—55. — ISBN 5-85270-035-5
  2. 1 2 3 4 Смит, Дильман, часть 1, 2009, с. 605—607
  3. 1 2 Смит, Дильман, часть 1, 2009, с. 607—609
  4. 1 2 3 4 5 Смит, Дильман, часть 1, 2009, с. 609—612
  5. 1 2 3 4 5 Смит, Дильман, часть 1, 2009, с. 612—618
  6. Зауэр Е. Механизм реакции Дильса — Альдера // Успехи химии. — 1969. — Т. 38. — № 4. — С. 624—661.
  7. 1 2 3 Смит, Дильман, часть 1, 2009, с. 618—621
  8. 1 2 3 Смит, Дильман, часть 1, 2009, с. 621—631
  9. Вредные вещества в промышленности. Справочник для химиков, инженеров и врачей. Изд. 7-е, пер. и доп. В трех томах. Том I. Органические вещества. Под ред. засл. деят. науки проф. Н. В. Лазарева и докт. мед. наук Э. Н. Левиной. Л., «Химия», 1976. 592 стр., 27 табл., библиография —1850 названий.

Литература[править | править вики-текст]

Оригинальные работы
  • Diels O, Alder K. Synthesen in der hydroaromatischen Reihe (нем.) // Justus Liebigs Annalen der Chemie. — 1928. — Т. 460. — № 1. — С. 98—122. — DOI:10.1002/jlac.19284600106
Русскоязычные источники
  • Смит В. А., Дильман А. Д. Глава 22. Реакция Дильса — Альдера. Часть I // Основы современного органического синтеза. — М.: Бином. Лаборатория знаний, 2009. — С. 605—642. — ISBN 978-5-94774-941-0
  • Смит В. А., Дильман А. Д. Глава 23. Реакция Дильса — Альдера. Часть II // Основы современного органического синтеза. — М.: Бином. Лаборатория знаний, 2009. — С. 643—681. — ISBN 978-5-94774-941-0