Гопантеновая кислота

Гопантеновая кислота
Химическое соединение
ИЮПАК	(R)-4-(2,4-дигидрокси-3,3-диметил-1-оксобутил) аминобутановая кислота (и в виде кальциевой соли)
Брутто-формула	C10H19NO5
CAS	18679-90-8
PubChem	28281
DrugBank	14044
Состав
Лекарственные формы
сироп, таблетки
Другие названия
Гопантам, Кальция гопантенат, Пантогам, Пантокальцин, Когнум

Гопантеновая кислота — химическое соединение. По утверждению российских производителей соответствующего медицинского препарата, обладает ноотропными свойствами. Кальциевая соль D-(+)-a, g-диокси-b, b-димелбутирил—аминомасляной кислоты, или кальциевая соль D-(+)-гомопантотеновой кислоты. По химической структуре кальция гопантенат можно рассматривать как видоизменённую молекулу пантотеновой кислоты, включающую остаток ГАМК, который заменяет фрагмент — аланина.

По утверждению российского производителя, по фармакологическим свойствам гопантенат кальция также имеет элементы сходства с ГАМК и пантотеновой кислотой.

Гопантеновая кислота (гопантен) относится к группе ноотропных препаратов и представляет собой структурный аналог витамина В5 —

пантотеновой кислоты (пантотената). Гопантен содержит дополнительную метиленовую группу, благодаря чему имеет сходные с ГАМК и

пантотенатом фармакологические характеристики [1]. Согласно реестру лекарственных средств России, гопантен оказывает стимулирующее действие на ЦНС на фоне церебральной недостаточности экзогенно-органического генеза, улучшает

работоспособность, активизирует умственную деятельность, снижает моторную возбудимость, упорядочивает поведение, оказывает противосудорожное действие. В российской клинической практике применяется при умственной отсталости, задержке психического и речевого развития, церебрастеническом синдроме; для коррекции побочных действий антипсихотических средств,при эпилепсии (в составе комплексной терапии), остаточных проявлениях перенесенной нейроинфекции, поствакцинальном энцефалите,

черепно-мозговой травме, церебральной органической недостаточности у больных шизофренией (в составе комплексной терапии), гиперкинезах, расстройствах мочеиспускания (энурез, дневное недержание мочи, поллакиурия, императивные позывы) [2].

История применения гопантена берет свое начало в 1978 г. в Японии, где он широко применялся в качестве активатора метаболических

процессов в головном мозге [3]. Однако спустя 10–12 лет появился ряд сообщений о тяжелых побочных эффектах препарата, в том числе с

летальным исходом [1]. Так, японские исследователи Matsumoto M. и соавт. (1991) связали прием гопантена с раз-

витием острой энцефалопатии [4]. Клинический синдром у таких пациентов получил название «энцефалопатия по типу синдрома Рея» — из-за

его сходства с синдромом Рея у детей [3]. К начальным проявлениям энцефалопатии по типу синдрома Рея относятся потеря аппетита, тошнота и рвота, за которыми следует нарушение сознания [3]. Лабораторные исследования выявляют выраженный метаболический ацидоз, тяжелую гипогликемию, гиперлактацидемию, лейкоцитоз, повышение гематокрита и мочевины в плазме крови, кетонурию [5]. Спустя несколько дней развивается умеренная почечная и печеночная недостаточность, а также в плазме крови

выявляется повышенный уровень амилазы, а также чрезвычайно высокая концентрация гопантеновой кислоты при нормальных значениях пантотената, коэнзима СоА и карнитина [3]. Известно, что пантотеновая кислота (витамин В5) необходима человеку и животным для синтеза коэнзима СоА [6]. Гопантен, в свою очередь, является конкурентным ингибитором пантотенаткиназы и, следовательно, химическим антагонистом биосинтеза СоА [7]. Этот антагонистический, ингибирующий эффект гопантена реализуется

во время стрессовой для организма ситуации — например, инфекции, длительного голодания или неполноценного питания [1]. При недостатке CoА нарушается бета-окисление и усиливается омега-окисление длинноцепочечных жирных кислот, которые укорачиваются до среднецепочечных дикарбоновых кислот. Дикарбоновые кислоты выводятся в избыточном количестве с мочой, что приводит к дикарбоновой ацидурии [4], которая, в свою очередь, является причиной метаболического ацидоза и гипогликемии [3].

Аналогично, японские исследователи Kajita M. и соавт. (1990) описали случай острого нарушения сознания, ассоциированного с приемом гопантена трехлетним мальчиком c аутизмом и задержкой развития. Ежедневно на протяжении трех месяцев он получал 1,5 г гопантена. Клинический синдром включал лихорадку, рвоту и кому. Лабораторные исследования выявили тяжелую гипогликемию и метаболический ацидоз в отсутствие нарушений со стороны печеночных ферментов. В моче была выявлена дикарбоновая

ацидурия [8]. Ребенку было назначено внутривенное введение глюкозы и бикарбоната с быстрым положительными ответом. После выведения из организма гопантена все клинические проявления у ребенка полностью регрессировали. При проведении компьютерной томографии (КТ) головы визуализировались симметричные гипоинтенсивные участки в перивентрикулярном белом веществе, преимущественно вокруг задних рогов боковых желудочков. При проведении магнитной резонансной томографии в режиме Т2 в аналогичных по расположению на снимках КТ областях головного мозга были выявлены гиперинтенсивные участки. Авторы также сделали вывод о том, что большие

дозы гопантена могут вызывать острую энцефалопатию путем ингибирования как митохондриального, так и пероксисомного бета-окисления липидов [8]. В свою очередь, японские исследователи Sasaki T. и соавт. (1991) описали развитие острой энцефалопатии у двухлетней девочки с задержкой психомоторного развития, которая в течение месяца получала 0,5 г гопантена в сутки. В лабораторных анализах были выявлены гипогликемия, гиперпролактинемия, повышение в крови уровня молочной и пируватных кислот, некетоновая ацидурия [9]. Спустя полгода после эпизода острой энцефалопатии у девочки манифестировал синдром Ретта, острая деструктивная стадия, клинически проявляющийся задержкой психомоторного развития с потерей речи, специфическими стереотипическими движениями рук, аутистическим поведением и судорогами [9]. Еще один случай развития побочных эффектов гопантена был описан японскими исследователями Kimura A. и соавт. (1986) у трехлетнейдевочки с аутизмом. На фоне приема гопантена у девочки развилась рвота, судороги и угнетение сознания. В лабораторных анализах выявлены гипераммониемия, повышение креатинкиназы, уровня молочной и пируватных кислот в плазме

крови [10]. Кроме того, японские исследователи Otsuka M. и соавт. (1990) описали два случая развития лактоацидоза, гипогликемии и гипераммониемии с нарушением сознания и развитием энцефалопатии по типу синдрома Рея у двоих пациентов с уремией в ответ на лечение гопантеновой кислотой [6]. В свою очередь, Noda S. и соавт. (1987) представили три случая развития острой энцефалопатии у троих пожилых пациентов (68, 67 и 72 лет), получающих гопантен 37 мг/кг/ в день в течение 4 месяцев. Клиническая и биохимическая картина была сходна с синдромом Рея. У всех троих пациентов без продромальных симптомов внезапно развились тошнота, рвота, угнетение сознания до комы и летального исхода в течение первых двух суток [11]. Исследования побочных эффектов гопантена проводились также на животных. Так, Noda S. и соавт. (1991) изучили эффекты гопантена на собаках. Первая группа, состоящая из 7 собак, получала гопантен внутрь в возрастающих дозах в течение 8 недель. У всех собак развивалась острая энцефалопатия с анорексией, рвотой,

диареей. Эффект гопанена был дозозозависимый. У четырех собак после желудочно-кишечных симптомов внезапно наступила кома. Остальные три собаки умерли в тот момент,

когда они не находились под непосредственным наблюдением. В лабораторных анализах всех животных выявлялись гипогликемия, лейкоцитоз, гипераммониемия, гиперлактатемия, повышение трансаминаз. На патоморфологическом уровне у всех собак был выявлен микровезикулярный стеатогепатоз и митохондриальные нарушения в виде крист и кристаллоидных включений в печени [12]. Вторая группа, состоящая из 4 собак, помимо гопантена в возрастающих дозах, получала пантотеновую кислоту — также в течение 8 недель. За этот период все 4 собаки выжили, и только у одной развилась легкая анорексия. При этом ни у одной из 4 собак не было обнаружено значимых биохимических изменений, стеатогепатоза и митохондриальных нарушений. Таким образом, было показано, что прием пантотената совместно с гопантеном предотвращает развитие острой энцефалопатии[12].

Кроме того, Yong-Mei Zhang Y.-M. и соавт. (2007) исследовали нокаутированных по пантотенат киназе мышей. Авторы показали, что гопантен драматически снижает уровень СоА в печени, что критически отражается на митохондриальных функциях, включая глюконеогенез. При этом у мышей развивалась тяжелая гипогликемия, снижение уровня инсулина и кортикостерона, повышение уровня глюкагона и карнитина [7].

Источники:

1. Matsumoto M, Kuhara T, Inoue Y, Shinka T, Matsumoto I. Abnormal fatty acid metabolism in patients in hopantenate therapy during clinical episodes // J Chromatogr. 1991; 562

(1–2): 139–145.

2. https: //www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1079. htm (дата обращения: 19.02.2019).

3. Ohsuga S, Ohsuga H, Takeoka T, Ikeda A, Shinohara Y. Metabolic acidosis and hypoglycemia during calcium hopantenate administration –– report on 5 patients // Rinsho Shinkeigaku. 1989; 29 (6): 741–746.

4. Марри Р, Греннер Д, Мейес П, Родуэлл В. Биохимия человека. — М.: Мир, 1993. —Т. I. — 384 с.

5. Itagaki T, Hishimura M, Hatta M, Takenaka H, Yoshida R, Yasuhara O, Urushibara A. The relationship between the physical features and medications in Reye-like syndrome in elderly

patients // Nihon Ronen Igakkai Zasshi. 1989; 26 (6): 608–616. https: //doi.org/10.3143/geriatrics.26.608

6. Otsuka M, Akiba T, Okita Y, Tomita K, Yoshiyama N, Sasaoka T, Kanayama M, Marumo F. Lactic acidosis with hypoglycemia and hyperammonemia observed in two uremic patients

during calcium hopantenate treatment // Jpn J Med. 1990; 29 (3): 324–328. https: //doi.org/10.2169/internalmedicine1962.29.324

7. Zhang YM, Chohnan S, Virga KG, Stevens RD, Ilkayeva OR, Wenner BR, Bain JR, Newgard CB, Lee RE, Rock CO, Jackowski S. Chemical knockout of pantothenate kinase reveals the

metabolic and genetic program responsible for hepatic coenzyme A homeostasis // Chem Biol. 2007; 14 (3): 291–302. https: //doi.org/10.1016/j.chembiol.2007.01.013

8. Kajita M, Iwase K, Matsumoto M, Kuhara T, Sinka T, Matsumoto I. Clinical and biochemical studies in a case of acute encephalopathy associated with calcium hopanthenate administration

// No To Hattatsu. 1990; 22 (3): 267–273.

9. Sasaki T, Minagawa M, Yamamoto T, Ichihashi H. A case of the Rett syndrome with acute encephalopathy induced during calcium hopantenate treatment // Brain Dev. 1991; 13 (1):

52–55. https: //doi.org/10.1016/S0387–7604 (12)80298–1

10. Kimura A, Yoshida I, Ono E, Matsuishi T, Yoshino M, Yamashita F, Yamamoto M, Hashimoto T, Shinka T, Kuhara T. Acute encephalopathy with hyperammonemia and dicarboxylic aciduria

during calcium hopantenate therapy: a patient report // Brain Dev. 1986; 8 (6): 601– 605. https: //doi.org/10.1016/S0387–7604(86)80006–7

11. Noda S Umezaki H, Yamamoto K, Araki T, Murakami T, Ishii N. Reye–like syndrome following treatment with the pantothenic acid antagonist, calcium hopantenate //J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1988; 51 (4): 582–585. http: //dx.doi.org/10.1136/jnnp.51.4.582

12. Noda S, Haratake J, Sasaki A, Ishii N, Umezaki H, Horie A. Acute encephalopathy with hepatic steatosis induced by pantothenic acid antagonist, calcium hopantenate, in dogs // Liver. 1991; 11: 134–142. https: //doi. org/10.1111/j.1600–0676.1991.tb00506

Общая информация

Белый кристаллический порошок. Легко растворим в воде, очень мало растворим в спирте; рН 5% водного раствора 7,0-9,0.

Фармакологическое действие

Согласно утверждениям российского производителя, Гопатеновая кислота -- ноотропное средство, обладает нейрометаболическими, нейропротекторными и нейротрофическими свойствами. Повышает устойчивость мозга к гипоксии и воздействию токсичных веществ, стимулирует анаболические процессы в нейронах, сочетает умеренное седативное действие с мягким стимулирующим эффектом, обладает противосудорожным действием, снижает моторную возбудимость с одновременным упорядочением поведения. Повышает умственную и физическую работоспособность. Способствует нормализации содержания ГАМК при хронической алкогольной интоксикации и последующей отмене этанола. Проявляет анальгезирующее действие.

По состоянию на 2018 год слепых плацебо-контролируемых испытаний препарата не проводилось. В частности, по европейским и американским медицинским стандартам и законодательству, он не может быть использован в медицинской практике.

Фармакокинетика

После приема внутрь быстро всасывается в желудочно-кишечный тракт. TCmax — 1 ч. Наибольшие концентрации создаются в печени, почках, в стенке желудка и коже. Проникает через ГЭБ. Не метаболизируется. Выводится в неизменённом виде в течение 48 ч: 67,5% от принятой дозы — с мочой, 28,5% — с калом.

Показания

Цереброваскулярная недостаточность, вызванная атеросклеротическими изменениями сосудов головного мозга, сенильная деменция (начальные формы), резидуальные органические поражения мозга у лиц зрелого возраста и пожилых, церебральная органическая недостаточность у больных шизофренией. У больных с органическими поражениями головного мозга различной этиологии уменьшает выраженность тиков, гиперкинезов, миоклонуса и тормозит моторную возбудимость.

Кальция гопантенат эффективен при джексоновской эпилепсии, паркинсонизме, треморе, при нейролептическом синдроме, клинической форме заикания у детей. Эффективность кальция гопантената при экстрапирамидных гиперкинезах научно не доказана.

Применяют кальция гопантенат у детей при умственной недостаточности, олигофрении, при задержке развития речи, а также (в комплексной терапии, а иногда самостоятельно) при эпилепсии, особенно при полиморфных приступах или малых эпилептических припадках.

Имеются данные об эффективности кальция гопантената (уменьшение болевого синдрома) при невралгии тройничного нерва.

Назначают кальция гопантенат также в комплексе с противосудорожными средствами при эпилепсии с явлениями заторможенности, при нейроинфекциях и черепно-мозговых травмах. При разных формах эпилепсии наблюдается положительный эффект, за исключением общих судорожных припадков. Доказательств эффективности при миоклонической эпилепсии нет.

Применяют также при подкорковых гиперкинезах, в том числе (в качестве корректора) при нейролептическом экстрапирамидном синдроме. С профилактической целью может назначаться одновременно с нейролептическими средствами.

Противопоказания

Гиперчувствительность, острые тяжелые заболевания почек, беременность (I триместр).

Режим дозирования

Принимают кальция гопантенат внутрь (через 15—30 мин. после еды). Разовая доза для взрослых составляет обычно 0,5—1∙г, для детей — 0,25—0,5 г. Суточная доза для взрослых 1,5—3 г, для детей — 0,75—3 г. Курс лечения продолжается от 1 до 4 мес. (иногда до 6 мес.). После 3—6-месячного перерыва возможно проведение повторного курса лечения.
Детям при умственной недостаточности назначают по 0,5 г 4—6 раз в день. Курс лечения в среднем 3 мес.
При эпилепсии применяют (в комплексе со специфическими противоэпилептическими средствами) у детей по 0,25—0,5 г 3—4 раза в день, у взрослых по 0,5—1 г 3—4 раза в день.
При гиперкинезах назначают детям по 0,25—0,5 г 3—6 раз в день; взрослым — по 0,5 г 3—6 раз в день.

Побочные эффекты

При использовании кальция гопантенат возможны аллергические реакции (ринит, конъюнктивит, кожная сыпь). В этих случаях препарат отменяют. Также есть сведения, что приём гопантеновой кислоты в некоторых случаях может вызывать острую летальную печёночную энцефалопатию вследствие дефицита пантотеновой кислоты, антагонистом которой является гопантеновая кислота.

Особые указания

В условиях длительного лечения не рекомендуется одновременное назначение препарата с другими ноотропными и стимулирующими центральную нервную систему лекарственными средствами.

Взаимодействие

Удлиняет действие барбитуратов, усиливает эффекты противосудорожных лекарственных средств, ноотропных и средств, стимулирующих центральную нервную систему, действие местных анестетиков (прокаина). Предотвращает побочные явления фенобарбитала, карбамазепина, антипсихотических средств (нейролептиков). Действие гопантеновой кислоты усиливается в сочетании с глицином, ксидифоном.

Форма выпуска

Форма выпуска: таблетки по 0,25 и 0,5 г в упаковке по 50 штук; сироп 100∙мг/мл флакон 100∙мл

Хранение

В сухом, защищённом от света месте при комнатной температуре.

Условия отпуска из аптек

Пантогам продаётся в аптеках как по рецепту врача-невролога и врача-психиатра, так и без него. Об отпуске лекарства Пантогам принимают решение только владельцы аптечных сетей.

См. также

• ПИК-ФАРМА

Ссылки

• Пантогам в клинике нервно-психических заболеваний детского возраста (пособие для врачей).- М.: Минздрав РФ, МНИИ психиатрии, 2000.- 28 с.
• Пантогам актив ~ Досье препарата (MEDI.RU)
• Возможности применения Пантогама в практике невролога (MEDI.RU)
• Пантокальцин®: области клинического применения