Инсулиноподобный фактор роста 1

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Инсулиноподобный фактор роста-1
Protein IGF1 PDB 1bqt.png
Обозначения
Символы ; IGF1; IGF-I; IGF1A; IGFI
Инсулиноподобный фактор роста-1: цепи А и В окрашены в разные цвета

Инсулиноподобный фактор роста-1, или ИФР-1, или соматомедин С или IGF1 — белок по структуре и функциям похожий на инсулин и является одним из важнейших членов семейства инсулиноподобных факторов роста, осуществляющих эндокринную, аутокринную и паракринную регуляцию процессов роста, развития и дифференцировки клеток и тканей организма. ИФР-1 состоит из 70 аминокислот в одной цепочке с тремя внутримолекулярными дисульфидными мостиками. Молекулярная масса ИФР-1 7,6 кДа.[1] Также этот белок играет активную роль в процессах старения организма. Это было обнаружено, благодаря мутации гена ИФР1, которая приводила к увеличению продолжительности жизни у лабораторных животных[2].

Инсулиноподобный фактор роста 1 представляет собой белок, который у человека кодируется геном IGF1.[3][4]

ИФР-1 является важнейшим эндокринным посредником действия соматотропного гормона, почему и называется также соматомедином С. ИФР-1 производится гепатоцитами печени в ответ на стимуляцию их соматотропиновых рецепторов. В периферических тканях именно ИФР-1 обеспечивает практически все физиологические эффекты соматотропного гормона. Его последствия были названы «неуправляемой инсулиноподобной деятельностью».

Действие[править | править вики-текст]

ИФР-1 также обеспечивает обратную связь с гипоталамусом и гипофизом по соматотропной оси: от уровня ИФР-1 в крови зависит секреция соматотропин-рилизинг-гормона и соматотропного гормона. При низком уровне ИФР-1 в крови секреция соматотропин-рилизинг-гормона и соматотропина возрастает, при высоком — снижается. Также ИФР-1 регулирует секрецию соматостатина: высокий уровень ИФР-1 приводит к возрастанию секреции соматостатина, низкий — к её снижению. Этот механизм является ещё одним способом регуляции уровня соматотропного гормона в крови. Но действие может быть заторможено недостаточным питанием, нечувствительностью гормона роста, отсутствием реакции рецепторов, или неудачным, ниже необходимого минимума сигнального пути, сообщением рецепторов. В поставленном на крысах эксперименте выяснилось, что количество ИФР-1 и РНК в печени была положительно связано с недостатком казеина и отрицательно связано с недостатком белка в пище.[5]Также было установлено, что при недостатке ИФР-1 в крови, он может сам продуцироваться в самих мышцах.

Уровень ИФР-1 в крови зависит от действия на печень не только соматотропного гормона, но и половых стероидов и тиреоидных гормонов, глюкокортикоидов, инсулина. При этом инсулин, андрогены, эстрогены повышают секрецию ИФР-1 печенью, а глюкокортикоиды её снижают. Это является одной из причин синергизма инсулина, соматотропина, половых и тиреоидных гормонов в отношении процессов роста и развития организма, роста и дифференцировки тканей, и одной из причин характерного тормозящего действия глюкокортикоидов на процессы линейного роста, полового созревания и пр. ИФР-1 воздействует на развитие всю жизнь, но его уровень в крови не постоянный: наиболее низкий уровень ИФР-1 производства в детстве и в старости, а самый высокий во время подросткового периода жизни.

История[править | править вики-текст]

ИФР-1 как таковой был открыт в 1978 году и спустя 10 лет он стал использоваться спортсменами как элемент подготовки. Он обрел огромную популярность благодаря тому, что совершенно не нуждается в дополнительных подпитках (курсы стероидов, инсулин и т.п.). Но недавно были выведены и побочные эффекты: увеличение печени, селезенки, количества злокачественных клеток.

ИФР1 каскад[править | править вики-текст]

ГР/ИФР1 каскад сильно консервативен у различных групп животных (позвоночных и беспозвоночных). В общих чертах он заключается в том, что ИФР1 через свой рецептор запускает каскад реакций, приводящих к ингибированию факторов трансляции (DAF-16 у C.elegans или FOXO1 у мышей). Вероятно, эти факторы трансляции регулируют экспрессию генов, которые увеличивают продолжительность жизни[6]

Если у беспозвоночных животных insulin/ИФР1 — путь один, у высших позвоночных, в том числе, млекопитающих, этот путь подразделяется на два. Эти два пути имеют перекрывающиеся функции, но инсулин главным образом участвует в регуляции метаболизма, а ГР/ИФР1 путь играет важную роль в процессах роста, развития и, возможно длительности жизни.[7]

Именно гены ИФР-каскада стали первыми открытыми «генами старения» — то есть генами, повреждение которых привело к увеличению продолжительности жизни[8].

.

Роль каскада в старении различных животных[править | править вики-текст]

Различные животные (позвоночные и беспозвоночные) являются удобными моделями для изучения старения, в связи с их относительно недолгой продолжительностью жизни, возможностью генетических манипуляций и изучением длин их жизни.

Caenorhabditis elegans[править | править вики-текст]

Каскад, который регулирует как увеличение продолжительности жизни, так и диапаузу[9]. был впервые исследован для нематоды Caenorhabditis elegans. В ответ на неблагоприятные внешние условия этот червь переходит в ювенильную форму, которая называется dauer — форма. В dauer — форме Caenorhabditis elegans не происходит развития, размножения. Эта форма становится устойчивой к окислительному стрессу[10]. В организме накапливается жир для запасания энергии. Когда условия среды восстанавливаются, нематода возвращается в состояние фертильных взрослых особей. В dauer — форму может перейти только молодая особь, которая не достигла половой зрелости.

Восстановление условий окружающей среды стимулирует активацию инсулин/ИФР-1 сигнального пути. Если мутировать рецептор инсулина/ИФР-1, daf-2 (или более поздние компоненты каскада, PI3-kinase/PDK/Akt), то Caenorhabditis elegans переходит в dauer-форму даже в удовлетворительных условиях окружающей среды. Инсулин/ИФР-1 каскад направлен на ингибирование белка DAF-16, который является фактором транскрипции блока генов, стимулирующих переход в dauer-форму [9]. Мутации пути, которые приводят к увеличению продолжительности жизни, должны быть слабыми. При сильных мутациях и недостаточной активности инсулин/ИФР1 каскада молоая особь может «застрять» в dauer — форме.

Было показано, что помимо продолжительности жизни, описываемый каскад реакций влияет также на фертильность и движение особей. Некоторые мутанты по daf-2 переходили в ювенильную форму, теряли способность к движению. Однако такие проявления нельзя связывать с продолжительностью жизни, так как существуют долгоживущие мутанты по daf-2, чья подвижность и фертильность нормальна (по сравнению с диким типом). Инсулин/ИФР1 путь может регулировать гормональную сигнализацию организма. У организмов, имеющих мутации гена daf-2 только в определенных линиях, наблюдалась увеличенная продолжительность жизни всего организма.[11][12]

Drosophila sp.[править | править вики-текст]

Drosophila (плодовая мушка) имеет ряд преимуществ для изучения старения: это животное — хорошо изученный модельный организм с разработанными методами генной инженерии по работе с ним а также хороший объект для генетического нокаута. Плодовые мушки имеют больше сходных черт с человеком (с млекопитающими), чем Caenorhabditis elegans (нематода), — у них есть головной мозг, сердце, гомологи почек. Также у Drosophila сложное поведение. Однако большинство биологических процессов изучено на эмбриотической стадии и до метаморфоза. Взрослая мушка, модельный объект геронтологии, изучена хуже, чем эмбриональная стадия. Несмотря на это, Drosophila является одним из основных модельных организмов в изучении старения.

Как и для Caenorhabditis elegans, для Drosophila мутации, снижающие эффективность ИФР1 каскада приводят к увеличению продолжительности жизни. Это было показано путем уменьшения количества инсулин-подобных белков и нокаутом субстратов ИФР — рецептора (chico и Lnk)[13]. В то же время, увеличение экспрессии гомолога DAF-16 FOXO(транскрипционного фактора, регулируемого ИФР-каскадом)тоже приводит к увеличению продолжительности жизни мушек. При уменьшении экспрессии другого обратного регулятора FOXO (14-3-3ε), продолжительность мушек также растет.

Нервная система и жировое тело дрозофил вовлечены в регуляцию продолжительности жизни. Так, нейросекреторными клетками вырабатываются некоторые инсулин-подобные белки (ИПБ). При стрессе активируется Jun-N-terminal kinase (киназа), что приводит к сокращению экспрессии некоторых таких белков (ИПБ2 и ИПБ5), и, как следствие, к уменьшению эффективности работы ИФР1-каскада. При активации этой киназы молекулярными методами, наблюдается увеличение продолжительности жизни мушек.

В жировом теле (эквиваленты белой жировой ткани и печени у млекопитающих) произошла редукция ИФР1-каскада. Однако в 2004 году было показано, что увеличение экспрессии FOXO способно увеличить продолжительность жизни организма. Механизмы такого влияния требуют дальнейшего изучения[2].

Во всех случаях ингибирования ИФР1-каскада было отмечено, что увеличивается активность генов, участвующих в каскадах клеточной детоксикации.

В описанных ранее опытах было показано, что ингибирование ИФР1-каскада увеличивает продолжительность жизни, однако, действительно ли это ингибирование замедляет процесс старения?

Уменьшение активности ИФР1-каскада приводит к снижению фертильности самок, что неудивительно, ведь этот каскад играет одну из ключевых ролей в регуляции роста, пролифирации и выживаемости стволовых клеток — предшественниц яйцеклеток. Однако при ограничении питания мушек дикого типа, что приводит, в том числе, в ограничении работы ИФР1-каскада, увеличивает количество половых клеток.

С другой стороны, при снижении эффективности работы каскада (в совокупности с редукцией TOR-сигнальной цепи) замедляется снижение функций сердца, реже наблюдается отрицательный геотаксис. Для мушек, служащих моделями для изучения болезни Альцгеймера было показано, что редукция компонентов ИФР1-пути приводила к снижению прогрессии патологии. Аналогичные результаты были показаны для ряда других нейродегенеративных заболеваний (например, болезни Паркинсона).[14]

Млекопитающие[править | править вики-текст]

Доказательства влияния ИФР1 каскада на продолжительность жизни были показаны на различных моделях млекопитающих. Хорошим примером могут быть карликовые мутантные мыши, дефицитные по гормону роста. Такие мыши не только долго живут, у них замедленно старение иммунной системы (клеточное старение), перекрестные сшивки коллагена, замедлено старение летальных заболеваний и случайных патологических процессов, таких как артриты.[15].

Также, у грызунов, которых посадили на диету (ограниченное питание), наблюдалось снижение уровня инсулина и ИФР1. Снижалось количество запасаемого жира, стимулировалась иммунная система. Продолжительность жизни возрастала на 30-40 %[16]. Генетические модели также показали влияние ИФР1 каскада на продолжительность жизни.

Изучение болезни Альцгеймера на мышах[править | править вики-текст]

Чтобы создать систему для изучения болезни Альцгеймера, в мышах был экспрессирован β-амилоид У здорового человека идет экспрессия этого белка, и в норме этот белок не токсичен, однако, β-амилоид может образовывать димеры и олигомеры, которые обладают нейротоксичностью и вызывают болезнь Альцгеймера. При редукции ИФР1-каскада у мышей наблюдалось агрегирование β-амилоид в более масштабные ансамбли, что уменьшало их токсичность и замедляло процесс развития болезни[17].

По аналогии с другими животными, у млекопитающих ИФР1-каскад негативно регулирует факторы трансляции генов FOXO. FOXO — это сильно консервативное у млекопитающих семейство генов, необходимых для выживания организма в стрессовых условиях. Более того, при редукции ИФР1 сигнала у мышей наблюдалась бОльшая устойчивость к оксидативному стрессу. Таким образом, на мышах, моделированных для изучения болезни Альцгеймера, было показано комплексное влияние ИФР1-каскада на защитные системы организма[17].

Роль каскада в старении человека[править | править вики-текст]

В 2009 году было проведено исследование на группе пожилых европеоидов. Исследовали 30 генов insulin/ИФР1-сигнального пути. В ходе этого исследования были найдены SNP, достоверно связанные с продолжительностью жизни. Один из этих SNP был найден в гене AKT1. И еще две SNP в гене FOXO3A были связаны с продолжительностью жизни у женщин.

AKT1 — это одна из тирозин киназ, которая способна фосфорилировать FOXO3A. Фосфорилированный белок не может проникнуть в ядро и активировать гены семейства FOXO. FOXO3A — это один из трех человеческих гомологов фактору трансляции DAF-16 у Caenorhabditis elegans. Интересно, что SNP, влияющие на продолжительность жизни, были найдены в интронах, функции которых еще не известны.[18]

Для человека важную роль играет соотношение ГР/ИФР1. При относительно большом количестве гормона роста (при недостатке ИФР1) могут развиться такие симптомы, как ожирение, умственная отсталость, непереносимость глюкозы (синдром Ларона)[7].

Предрасположенность к раку[править | править вики-текст]

Путь ИФР сигнализации имеет патогенную роль в развитии рака. Исследования показали, что при повышенном уровне ИФР усиливается рост раковых клеток.[19] Кроме того у людей с синдромом Ларона риск развития рака существенно меньше.[20]

Фармакологическое использование[править | править вики-текст]

Ссылки на источники[править | править вики-текст]

  1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3479
  2. Ageing in Drosophila: the role of the insulin/Igf and TOR signalling network, Partridge L, Alic N, Bjedov I, Piper MD, 2011
  3. Endocrine regulation of ageing, Russell SJ, Kahn CR, 2007
  4. Drosophila melanogaster in the Study of Human Neurodegeneration, Frank Hirth, 2010
  5. Reduced IGF-1 signaling delays age-associated proteotoxicity in mice, Cohen et al, 2009
  6. The insulin/IGF-1 signaling in mammals and its relevance to human longevity, Rincon M et al, 2005
  7. Association of common genetic variation in the insulin/IGF1 signaling pathway with human longevity, Pawlikowska L, 2009
  8. A Conserved Regulatory System for Aging, Cynthia Kenyon, 2001
  9. Genetic pathways that regulate ageing in model organisms Leonard Guarente & Cynthia Kenyon.
  10. Role of the GH/IGF-1 axis in lifespan and healthspan: lessons from animal models, Berryman DE, Christiansen JS, Johannsson G, Thorner MO, Kopchick JJ., 2008
  11. Dwarf mice and the ageing process, Brown-Borg HM, Borg KE, Meliska CJ, Bartke A. 1996
  12. В. Н. Анисимов «Молекулярные и физиологические механизмы старения» — Спб: Наука 2003 — ISBN 5020261998

Примечания[править | править вики-текст]

  1. Insulin-like Growth Factor-I (E3R) human >95% (HPLC), recombinant, expressed in E. coli, lyophilized powder | Sigma-Aldrich. Проверено 27 марта 2013. Архивировано из первоисточника 27 марта 2013.
  2. 1 2 Partridge L, 2011
  3. Höppener JW, de Pagter-Holthuizen P, Geurts van Kessel AH, Jansen M, Kittur SD, Antonarakis SE, Lips CJ, Sussenbach JS (1985). «The human gene encoding insulin-like growth factor I is located on chromosome 12». Hum. Genet. 69 (2): 157-60. doi:10.1007/BF00293288. PMID 2982726.
  4. Jansen M, van Schaik FM, Ricker AT, Bullock B, Woods DE, Gabbay KH, Nussbaum AL, Sussenbach JS, Van den Brande JL (1983). «Sequence of cDNA encoding human insulin-like growth factor I precursor». Nature 306 (5943): 609-11. doi:10.1038/306609a0. PMID 6358902.
  5. Miura, Y.; Kato, H.; Noguchi, T. (2007). «Effect of dietary proteins on insulin-like growth factor-1 (IGF-1) messenger ribonucleic acid content in rat liver». British Journal of Nutrition 67 (2): 257. doi:10.1079/BJN19920029. PMID 1596498.
  6. Russell SJ, Kahn CR, 2007
  7. 1 2 Rincon, 2005
  8. Brown-Borg HM, 1996
  9. 1 2 Cynthia Kenyon, 2001
  10. Leonard Guarente & Cynthia Kenyon
  11. [ http://www.nature.com/nature/journal/v408/n6809/full/408255a0.html Genetic pathways that regulate ageing in model organisms Leonard Guarente & Cynthia Kenyon]
  12. Di Chen, Patrick Wai-Lun Li, Benjamin A. Goldstein, et al. & Pankaj Kapahi (December 2013) Germline Signaling Mediates the Synergistically Prolonged Longevity Produced by Double Mutations in daf-2 and rsks-1 inC. elegans. Cell Reports, 5(6), 1600–1610 DOI:10.1016/j.celrep.2013.11.018
  13. Partridge L , 2011
  14. Partridge L, 2011, Frank Hirth, 2010
  15. Brown-Borg HM, 1996, В. Н. Анисимов «Молекулярные и физиологические механизмы старения»
  16. Rincon, 2005
  17. 1 2 Cohen, 2009
  18. Pawlikowska L, 2009
  19. Targeting the insulin growth fac… [Hematol Oncol Clin North Am. 2012] — PubMed — NCBI
  20. Growth Hormone Receptor Deficiency Is Associated with a Major Reduction in Pro-Aging Signaling, Cancer, and Diabetes in Humans