Z-ДНК

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Структура Z-ДНК

Z-ДНК — одна из многих возможных структур двойной спирали ДНК. Она представляет собой левозакрученную двойную спиральную структуру, зигзагообразно изгибающуюся влево (в отличие от правозакрученной, как наиболее распространённая форма В-ДНК). Z-ДНК предположительно является одной из трёх биологически активных двойных спиральных структур ДНК, наряду с А-ДНК и В-ДНК.

История[править | править исходный текст]

Левозакрученная ДНК впервые была открыта Робертом Уэллсом и коллегами во время изучения образованного повторениями полимера инозин-цитозина[1]. Они наблюдали «обратный» круговой дихроизм в таких ДНК, из чего сделали верный вывод, что её цепи обвивают друг друга в направлении налево. Впоследствии была опубликована кристаллическая структура Z-ДНК, где в ходе рентгеноструктурного анализа выяснилось, что она является первым однокристаллическим фрагментом ДНК (самокомплементарный гексамер ДНК d(CG)3). Было установлено, что Z-ДНК представляет собой левозакрученную двойную спираль ДНК из двух антипараллельных цепей, соединённых связями между парами азотистых оснований. Эти работы провели Эндрю Уонг (англ. Andrew Wang), Александром Ричем (англ. Alexander Rich) и их сотрудниками в Массачусетском технологическом институте[2]. Кристаллизация соединения В- и Z-ДНК, проведённая в 2005 году[3], дало лучшее понимание потенциальной роли, которую Z-ДНК играет в клетке. Везде, где есть сегменты форм Z-ДНК, должны быть также В-Z-соединения на их концах, связывая Z-форму с B-формой, встречающейся во всём остальном геноме.

В 2007 году была описана РНК-версия Z-ДНК как трансформированная форма двойной правозакрученной спирали A-РНК в левозакрученную спираль[4]. Переход от А-РНК в Z-РНК, тем не менее, был описан уже в 1984 году[5].

Структура[править | править исходный текст]

Объединения B- и Z-ДНК. Обратите внимание на два вытесненных основания, помеченных ярким цветом.

Z-ДНК сильно отличается от правозакрученных форм. Действительно, Z-ДНК часто противопоставляется В-ДНК, чтобы показать главные отличия. Z-ДНК — левозакрученная и имеет структуру, повторяющуюся через каждые 2 пары оснований. Большие и малые борозды, в отличие от А- и В-ДНК, мало различаются по ширине. В общем, её структура невыгодна, хотя некоторые условия могут активизировать её, как то: чередующиеся пуриново-пиримидиновые последовательности (особенно поли(dGC)2), негативная сверхспирализация ДНК, высокое содержание солей и некоторые катионы (все при физиологической температуре, 37°C, и pH 7,3—7,4). Z-ДНК может соединяться с B-ДНК в структуру, порождающую вытеснение пар оснований[6]. Структура Z-ДНК сложна для изучения, потому что она не существует в стабильной форме двойной спирали. Напротив, она является временной структурой, появляющейся в результате биологической активности и быстро исчезающей[7].

Предсказание структуры Z-ДНК[править | править исходный текст]

Представляется возможным предсказать правдоподобную последовательность ДНК, входящей в структуру Z-ДНК. Алгоритм для предсказания склонности ДНК перестраиваться из В-формы в Z-форму, ZHunt, был написан в 1984 году д-ром P. Shing Ho из Массачусеткого технологического института[8]. Позже этот алгоритм был развит Трейси Кэмп (англ. Tracy Camp), P. Christoph Champ, Sandor Maurice и Jeffrey M. Vargason для составления схемы Z-ДНК (с P. Shing Ho как главным исследователем)[9].

Алгоритм ZHunt доступен по ссылке Z-Hunt online.

Биологическое значение[править | править исходный текст]

Пока никаких чётких биологических функций у Z-ДНК не определено, но предполагается, что она обеспечивает сверхспирализацию ДНК во время транскрипции[3][10]. Потенциал к образованию Z-форм также обнаруживается на участках, задействованных в активной транскрипции. Сравнение участков с высокой зависимостью от последовательностей показало склонность к образованию Z-ДНК у транскрибируемых генов 22-й хромосомы человека, что позволяет предположить некоторую связь этих событий[9].

Z-ДНК образуется после начала транскрипции. Первой участок, связывающийся с Z-ДНК и имеющий к ней большое сродство, был обнаружен в ADAR1 с помощью метода, предложенного Аланом Гербертом (англ. Alan Herbert)[11][12]. Кристаллографические исследования и исследования, проведённые методом ядерного магнитного резонанса, подтвердили, что этот участок связывает Z-ДНК вне зависимости от последовательности[13][14][15]. Схожие участки были обнаружены в некоторых других белках на основании гомологии последовательностей[12]. Идентификация Z-альфа участка легла в основу характеризации Z-РНК и объединения B- и Z-ДНК. Биологические исследования показали, что участок ADAR1, связывающий Z-ДНК, позволяет этому ферменту изменять последовательность новообразованной РНК так, чтобы она подошла для центров активной транскрипции[16][17].

В 2003 году биофизик Александр Рич из Массачусетского технологического института заметил, что фактор вирулентности поксвируса, называемый E3L, имеет Z-альфа-родственный участок, схожий с белком млекопитающих, связывающим Z-ДНК[18][19]. В 2005 году Рич и коллеги выяснили, что E3L делает для поксвируса. Во время экспрессии генов в хозяйской клетке E3L вызывает повышение транскрипции от 5 до 10 раз в нескольких генах, блокирующих способность клеток к саморазрушению (апоптозу) как к защитной реакции против инфекции.

Рич предположил, что Z-ДНК необходима для транскрипции и E3L стабилизирует Z-ДНК, таким образом увеличивая экспрессию антиапоптических генов. Он также выдвинул идею, что маленькая молекула может связаться с E3L и помешать его соединению с Z-ДНК и в итоге помешать экспрессии этих генов, а значит, защитить людей от оспы, вызываемой поксвирусами.

Сравнение геометрических параметров некоторых форм ДНК[править | править исходный текст]

Геометрический параметр A-форма B-форма Z-форма
Направление правозакрученная правозакрученная левозакрученная
Единица повтора 1 пара оснований (п.о.) 1 п.о. 2 п.о.
Оборот (в градусах) 32,7° 35,9° 60°/2
Изгиб 11 п.о. 10,5 п.о. 12 п.о.
Расположение п.о.
относительно оси
+19° −1.2° −9°
Подъём вдоль оси 2,3 Å (0,23 нм) 3,32 Å (0,332 нм) 3,8 Å (0,38 нм)
Наклон 28,2 Å (2,82 нм) 33,2 Å (3,32 нм) 45,6 Å (4,56 нм)
Скрученность +18° +16°
Гликозиловый угол anti anti C: anti,
G: syn
Изгиб сахара C3'-внутрь C2'-внутрь C: C2'-endo,
G: C3'-внутрь
Диаметр 23 Å (2,3 нм) 20 Å (2,0 нм) 18 Å (1,8 нм)
Источники:[20][21][22]
Общий вид А-, В- и Z-ДНК.
Оси спирали A-, B- и Z-ДНК.

Примечания[править | править исходный текст]

  1. Mitsui et al. (1970). «Physical and enzymatic studies on poly d(I-C)-poly d(I-C), an unusual double-helical DNA». Nature (London) 228 (5277): 1166–1169.
  2. Wang AHJ, Quigley GJ, Kolpak FJ, Crawford JL, van Boom JH, Van der Marel G, Rich A (1979). «Molecular structure of a left-handed double helical DNA fragment at atomic resolution». Nature (London) 282 (5740): 680–686. DOI:10.1038/282680a0. PMID 514347. Bibcode:1979Natur.282..680W.
  3. 1 2 Ha SC, Lowenhaupt K, Rich A, Kim YG, Kim KK (2005). «Crystal structure of a junction between B-DNA and Z-DNA reveals two extruded bases». Nature 437 (7062): 1183–1186. DOI:10.1038/nature04088. PMID 16237447. Bibcode:2005Natur.437.1183H.
  4. Placido D, Brown BA 2nd, Lowenhaupt K, Rich A, Athanasiadis A (2007). «A left-handed RNA double helix bound by the Zalpha domain of the RNA-editing enzyme ADAR1». Structure 15 (4): 395–404. DOI:10.1016/j.str.2007.03.001. PMID 17437712.
  5. Hall K, Cruz P, Tinoco I Jr, Jovin TM, van de Sande JH (October 1984). «'Z-RNA'--a left-handed RNA double helix». Nature 311 (5986): 584–586. DOI:10.1038/311584a0. PMID 6482970. Bibcode:1984Natur.311..584H.
  6. de Rosa M, de Sanctis D, Rosario AL, Archer M, Rich A, Athanasiadis A, Carrondo MA (2010-05-18). «Crystal structure of a junction between two Z-DNA helices». Proc Natl Acad Sci USA 107 (20): 9088–9092. DOI:10.1073/pnas.1003182107. PMID 20439751. Bibcode:2010PNAS..107.9088D.
  7. Zhang H, Yu H, Ren J, Qu X (2006). «Reversible B/Z-DNA transition under the low salt condition and non-B-form polydApolydT selectivity by a cubane-like europium-L-aspartic acid complex». Biophysical Journal 90 (9): 3203–3207. DOI:10.1529/biophysj.105.078402. PMID 16473901. Bibcode:2006BpJ....90.3203Z.
  8. Ho PS, Ellison MJ, Quigley GJ, Rich A (1986). «A computer aided thermodynamic approach for predicting the formation of Z-DNA in naturally occurring sequences». EMBO Journal 5 (10): 2737–2744. PMID 3780676.
  9. 1 2 Champ PC, Maurice S, Vargason JM, Camp T, Ho PS (2004). «Distributions of Z-DNA and nuclear factor I in human chromosome 22: a model for coupled transcriptional regulation». Nucleic Acids Res. 32 (22): 6501–6510. DOI:10.1093/nar/gkh988. PMID 15598822.
  10. Rich A, Zhang S (2003). «Timeline: Z-DNA: the long road to biological function». Nature Review Genetics 4 (7): 566–572. DOI:10.1038/nrg1115. PMID 12838348.
  11. Herbert A, Rich A (1993). «A method to identify and characterize Z-DNA binding proteins using a linear oligodeoxynucleotide». Nucleic Acids Res 21 (11): 2669–72. DOI:10.1093/nar/21.11.2669. PMID 8332463.
  12. 1 2 Herbert A, Alfken J, Kim YG, Mian IS, Nishikura K, Rich A (1997). «A Z-DNA binding domain present in the human editing enzyme, double-stranded RNA adenosine deaminase.». Proc Natl Acad Sci USA 94 (16): 8421–6. DOI:10.1073/pnas.94.16.8421. PMID 9237992. Bibcode:1997PNAS...94.8421H.
  13. Herbert A, Schade M, Lowenhaupt K, Alfken J, Schwartz T, Shlyakhtenko LS, Lyubchenko YL, Rich A (1998). «The Zalpha domain from human ADAR1 binds to the Z-DNA conformer of many different sequences». Nucleic Acids Res 26 (15): 2669–72. DOI:10.1093/nar/26.15.3486. PMID 9671809.
  14. Schwartz T, Rould MA, Lowenhaupt K, Herbert A, Rich A (1999). «Crystal structure of the Zalpha domain of the human editing enzyme ADAR1 bound to left-handed Z-DNA». Science 284 (5421): 1841–5. DOI:10.1126/science.284.5421.1841. PMID 10364558.
  15. Schade M, Turner CJ, Kühne R, Schmieder P, Lowenhaupt K, Herbert A, Rich A, Oschkinat H (1999). «The solution structure of the Zalpha domain of the human RNA editing enzyme ADAR1 reveals a prepositioned binding surface for Z-DNA». Proc Natl Acad Sci USA 96 (22): 2465–70. DOI:10.1073/pnas.96.22.12465. PMID 10535945. Bibcode:1999PNAS...9612465S.
  16. Herbert A, Rich A (2001). «The role of binding domains for dsRNA and Z-DNA in the in vivo editing of minimal substrates by ADAR1». Proc Natl Acad Sci USA 98 (21): 12132–7. DOI:10.1073/pnas.211419898. PMID 11593027. Bibcode:2001PNAS...9812132H.
  17. Halber D. Scientists observe biological activities of 'left-handed' DNA. MIT News Office (11 сентября 1999). Проверено 29 сентября 2008. Архивировано из первоисточника 17 февраля 2013.
  18. Kim YG, Muralinath M, Brandt T, Pearcy M, Hauns K, Lowenhaupt K, Jacobs BL, Rich A (2003). «A role for Z-DNA binding in vaccinia virus pathogenesis». Proc Natl Acad Sci USA 100 (12): 6974–6979. DOI:10.1073/pnas.0431131100. PMID 12777633. Bibcode:2003PNAS..100.6974K.
  19. Kim YG, Lowenhaupt K, Oh DB, Kim KK, Rich A (2004). «Evidence that vaccinia virulence factor E3L binds to Z-DNA in vivo: Implications for development of a therapy for poxvirus infection». Proc Natl Acad Sci USA 101 (6): 1514–1518. DOI:10.1073/pnas.0308260100. PMID 14757814. Bibcode:2004PNAS..101.1514K.
  20. Sinden Richard R DNA structure and function. — 1st. — Academic Press. — P. 398. — ISBN 0-126-45750-6
  21. Rich A, Norheim A, Wang AHJ (1984). «The chemistry and biology of left-handed Z-DNA». Annual Review of Biochemistry 53 (1): 791–846. DOI:10.1146/annurev.bi.53.070184.004043. PMID 6383204.
  22. Ho PS (1994-09-27). «The non-B-DNA structure of d(CA/TG)n does not differ from that of Z-DNA». Proc Natl Acad Sci USA 91 (20): 9549–9553. DOI:10.1073/pnas.91.20.9549. PMID 7937803. Bibcode:1994PNAS...91.9549H.