Дактиномицин
| Актиномицин D | |
|---|---|
| Dactinomycin | |
 | |
| | |
| Химическое соединение | |
| ИЮПАК | 2-amino-N,N'- bis[(6S,9R,10S,13R,18aS)- 6,13-diisopropyl- 2,5,9-trimethyl- 1,4,7,11,14-pentaoxohexadecahydro- 1H-pyrrolo[2,1-i] [1,4,7,10,13] oxatetraazacyclohexadecin- 10-yl]- 4,6-dimethyl- 3-oxo- 3H-phenoxazine- 1,9-dicarboxamide |
| Брутто-формула | C62H86N12O16 |
| Молярная масса | 1255.42 г/моль |
| CAS | 50-76-0 |
| PubChem | 2019 |
| DrugBank | APRD00124 |
| Состав | |
| Классификация | |
| АТХ | L01DA01 |
| Фармакокинетика | |
| Связывание с белками плазмы | 5% |
| Период полувывед. | 36 часов |
| Лекарственные формы | |
| концентрат для приготовления раствора для инфузий, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций | |
| Другие названия | |
| Дактиномицин, Космеген | |
 Медиафайлы на Викискладе | |
Дактиномицин (актиномицин D) — антибиотик, продуцируемый бактерией Streptomyces antibioticus и используемый как цитостатический препарат в терапии некоторых онкологических заболеваний. Первый антибиотик, у которого была обнаружена противоопухолевая активность.[1]
Токсичность актиномицина D препятствует его использованию в качестве собственно антибиотика для лечения инфекционных заболеваний.
С 2012 года дактиномицин исключён из Перечня ЖНВЛП.
История открытия и изучения[править | править код]
В 1940 г. Зельман Ваксман и Гарольд Вудруфф выделили из Streptomyces antibioticus антибиотик, названный впоследствии актиномицином А. Позже было установлено, что этот микроорганизм продуцирует множество антибиотиков-актиномицинов (всего их описано около 100). Строение молекулы актиномицина D было установлено в 1957 г.[2] В 60-70-е годы XX века был осуществлён полный синтез некоторых представителей актиномицинов (включая актиномицин D)[3][4]. В середине 80-х годов XX века был установлен механизм проявления этим соединением своей биологической активности[5].
Физические свойства[править | править код]
По внешнему виду актиномицины - оранжево-красные мелкокристаллические вещества. Светочувствительны (разлагаются на свету). Температура плавления - 235-2500С (актиномицин D - 235,5-236,60С). Плавление сопровождается медленным термическим разложением (выше 2500С разлагаются полностью). Хорошо растворимы в бензоле, ацетоне, хлороформе, этилацетате, дмсо. Умеренно - в этаноле. Не растворимы в воде[6].
Химическое строение[править | править код]
Актиномицины представляют собой ацилированный циклопентапептидами актиноцин (2-амино-4,6-диметил--3-оксофеноксазин-1,9-дикарбоновая кислота). Пентапептидные циклы замкнуты между гидроксигруппой L-треонина и карбоксильной группой N-метил-L-валина. Многообразие актиномицинов обусловлено различиями в аминокислотном составе пентапептидных циклов и последовательностью аминокислот в них. Наиболее часто в их составе представлены: L-треонин, N-метил-L-валин, саркозин, L-пролин, D-валин, D-аллоизолейцин, L-гидроксипролин[6].
Получение[править | править код]
Актиномицины получают путём промышленного культивирования штаммов-продуцентов актиномицетов. Как правило, штаммы-продуценты вырабатывают смеси актиномицинов, состав которых зависит не только от свойств самого штамма, но и от характера питательной среды и продолжительности культивирования. Антибиотики экстрагируют из культуральной среды органическими растворителями и выделяют в индивидуальном виде методами препаративной хроматографии. Дактиномицин получают культивированием Actinomyces parvullus[6].
Механизм действия[править | править код]
Ингибирует клеточную пролиферацию путём образования стабильного комплекса с ДНК и нарушения ДНК-зависимого синтеза РНК (транскрипции). В ходе связывания с ДНК плоская (феноксазиновая) часть молекулы антибиотика встраивается (интеркалирует) между параллельными плоскостями пар оснований ДНК. Стабильность образующегося комплекса (за счёт гидрофобных взаимодействий) увеличивают пептидные лактоны, которые входят в малую бороздку спирали ДНК, охватывая при этом около 6 пар оснований. В результате такой интеркаляции спираль ДНК частично раскручивается (приблизительно на 12 градусов). Связывание актиномицина D с ДНК является обратимым, поскольку обеспечивается только нековалентными взаимодействиями (водородные связи феноксазиновой части молекулы антибиотика и гидрофобные взаимодействия пептидных частей с ДНК), но диссоциация (распад) образующегося при этом комплекса очень кинетически медленная, что на практике позволяет считать связывание необратимым. Образование комплекса в сочетании с частичным раскручиванием спирали ДНК и обеспечивают замедление транскрипции, что находит своё выражение в остановке клеточного деления[2][5]. Выраженная способность останавливать деление клеток лежит в основе использования дактиномицина в химиотерапии раковых заболеваний.
Поскольку строение спирали ДНК одинаково как у про-, так и у эукариот, то актиномицины не обладают избирательностью действия в отношении прокариот, что препятствует их использованию в качестве собственно антибиотиков. При этом показано, что актиномицины обладают высокой антибактериальной активностью в отношении широкого спектра видов и штаммов бактерий (при концентрациях в культуральной среде свыше 0,1 мкг/мл начинают подавлять размножение грамположительных бактерий, а свыше 1 мкг/мл - грамотрицательных)[6]. У них выявлены и фунгицидные свойства[7]. Высокая токсичность (LD50 0,5-1,3 мг/кг массы тела для мышей при внутривенном введении)[6], проявляющаяся в виде разнообразных и серьёзных побочных эффектов, препятствует использованию актиномицинов в терапии инфекционных заболеваний у человека.
Фармакокинетика[править | править код]
В значительной степени связывается с белками тканей. Метаболизируется слабо. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. T½ составляет 36 ч. Выводится с желчью — 50 % в неизменённом виде, почками — 10 % в неизменённом виде.
Показания[править | править код]
Опухоль Вильмса, рабдомиосаркома, хориокарцинома (в том числе метастатическая), метастатическая несеминоматозная карцинома яичек, саркома Капоши, опухоль Юинга, меланома, гроздевидная саркома, рак яичника, рак тела матки (в составе комбинированной и/или комплексной терапии).
Иммуносупрессия при аллотрансплантации органов.
Режим дозирования[править | править код]
Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.
Побочное действие[править | править код]
Со стороны пищеварительной системы[править | править код]
Тошнота, рвота, хейлит, эзофагит, язвенный стоматит, фарингит, анорексия, дисфагия, боли в животе, диарея, эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, проктит.
Со стороны системы кроветворения[править | править код]
Анемия (вплоть до апластической анемии), агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения, ретикулоцитопения.
Со стороны репродуктивной системы[править | править код]
Дерматологические реакции[править | править код]
Местные реакции[править | править код]
Некроз тканей (при экстравазации).
Прочие[править | править код]
Общее недомогание, утомляемость, вялость, лихорадка, мышечные боли, гипокальциемия, гиперурикемия и нефропатия.
Противопоказания[править | править код]
Ветряная оспа, опоясывающий герпес, выраженные нарушения функции печени, беременность, повышенная чувствительность к дактиномицину. Не применяют у новорожденных и детей грудного возраста.
Беременность и лактация[править | править код]
Дактиномицин противопоказан при беременности. В случае необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции в период приема дактиномицина. В экспериментальных исследованиях выявлено тератогенное, мутагенное и эмбриотоксическое действие дактиномицина.
Особые указания[править | править код]
Лечение проводится под строгим контролем врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми средствами. С осторожностью применяют дактиномицин у пациентов с подагрой или нефролитиазом (в том числе в анамнезе).
В период лечения необходимо контролировать степень миелодепрессии, а также функции печени и почек, концентрацию мочевой кислоты в плазме крови.
Имеются сообщения о том, что дактиномицин может искажать результаты биологических проб, используемых для определения концентрации антибактериальных препаратов в плазме крови.
На фоне терапии не рекомендуют проводить вакцинацию пациента и членов его семьи.
При применении дактиномицина совместно с лучевой терапией возможно учащение токсических реакций со стороны ЖКТ и костного мозга. Особая осторожность необходима при назначении дактиномицина во время двухмесячной лучевой терапии правосторонней опухоли Вильмса, поскольку при этом отмечались гепатомегалия и повышенная активность АСТ. Дактиномицин применяют также с помощью метода изолированной перфузии и вводят самостоятельно или в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами либо в качестве паллиативного лечения, либо как дополнение к хирургическому лечению. При введении с помощью перфузии в отдельных случаях дактиномицин обеспечивает более эффективное временное улучшение, чем его системное применение.
Лекарственное взаимодействие[править | править код]
При одновременном применении дактиномицина с препаратами, оказывающими миелотоксическое действие, возможно усиление токсического эффекта.
При сочетанном применении с доксорубицином возможно усиление кардиотоксического действия.
При одновременном применении с урикозурическими средствами повышается риск возникновения нефропатии.
Примечания[править | править код]
- ↑ World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. — Geneva : World Health Organization, 2019. — ISBN WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ↑ 1 2 Ю.А. Овчинников. Биоорганическая химия. — Москва: Просвещение, 1987. — С. 742—743. — 815 с.
- ↑ Johannes Meienhofer. Syntheses of actinomycin and analogs. III. Total synthesis of actinomycin D (C1) via peptide cyclization between proline and sarcosine // Journal of the American Chemical Society. — 1970-06-01. — Т. 92, вып. 12. — С. 3771–3777. — ISSN 0002-7863. — doi:10.1021/ja00715a039.
- ↑ Takumi Tanaka, Kiichiro Nakajima, Kenji Okawa. Studies on 2-Aziridinecarboxylic Acid. IV. Total Synthesis of Actinomycin D (C1) via Ring-opening Reaction of Aziridine // Bulletin of the Chemical Society of Japan. — 1980-05-01. — Т. 53, вып. 5. — С. 1352–1355. — ISSN 0009-2673. — doi:10.1246/bcsj.53.1352.
- ↑ 1 2 H. M. Sobell. Actinomycin and DNA transcription (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 1985-08-01. — Vol. 82, iss. 16. — P. 5328–5331. — ISSN 1091-6490 0027-8424, 1091-6490. — doi:10.1073/pnas.82.16.5328. Архивировано 7 марта 2021 года.
- ↑ 1 2 3 4 5 Гл. ред. И. Л. Кнунянц. Химическая энциклопедия / И. Л. Кнунянц.. — М.: Советская энциклопедия, 1988. — С. 134-135. — 623 с. Архивировано 6 октября 2021 года.
- ↑ Selman A. Waksman, H. Boyd Woodruff. Actinomyces antibioticus, a New Soil Organism Antagonistic to Pathogenic and Non-pathogenic Bacteria 1 // Journal of Bacteriology. — 1941-08. — Т. 42, вып. 2. — С. 231–249. — ISSN 0021-9193.
 | В статье не хватает ссылок на источники (см. рекомендации по поиску). |