CD44

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Aнтиген CD44
Protein CD44 PDB 1poz.png
Структура гиалуронан-связывающего домена CD44
Обозначения
Символы CD44; MIC4, MDU2, MDU3
Entrez Gene 960
HGNC 1681
OMIM 107269
RefSeq NM_000610
UniProt P16070
Другие данные
Локус 11-я хр., 11p13

CD44 — интегральный клеточный гликопротеин, играющий важную роль в межклеточных взаимодействиях, клеточной адгезии и миграции. Это рецептор для гиалуроновой кислоты, а также, возможно, некоторых других лигандов, таких как остеопонтин, коллаген и металлопротеиназы матрикса. Особая сиалофукозилированная форма CD44 обнаружена на гематопоэтических клетках и является сильным лигандом для E- и L-селектина[1].

История открытия, структура гена и белка[править | править исходный текст]

CD44 был впервые идентифицирован как рецептор лимфоцитов, отвечающий за хоминг[2].

Ген CD44 человека имеет размер около 50 000 пар нуклеотидов и содержит 20 экзонов[3]. В результате альтернативного сплайсинга формируется множество изоформ CD44[4]. Экзоны CD44 условно делят на стандартные (1—5 и 16—20) и вариантные. Изоформа, которая кодируется мРНК, состоящей только из стандартных экзонов, известна как CD44s или CD44H. Эта изоформа белка состоит из 341 аминокислотного остатка и имеет расчётную молекулярную массу около 37 кДа. Белок подвергается нескольким посттрансляционным модификациям и в результате, в зависимости от типа синтезирующих его клеток, весит в зрелой форме от 80 до 100 кДа[5].

Изоформы CD44, синтезированные на мРНК, содержащих вариантные экзоны, называются CD44v. Было охарактеризовано более 20 вариантных изоформ[5].

Многочисленные посттрансляционные модификации CD44 обеспечивают ещё большее разнообразие структуры и функций белка. К белку могут ковалентно присоединяться несколько типов гликозаминогликанов: хондроитинсульфат, гепарансульфат, дерматансульфат и кератансульфат. CD44s несёт аминокислотный мотив (SGXS), по которому происходит присоединение гликозаминогликанов, в проксимальной части внеклеточного домена. Описаны формы CD44s, модифицированные кератансульфатом, дерматансульфатом и хондроитинсульфатом. Хондроитинсульфат и гепарансульфат чаще всего обнаруживают в варинтных изоформах, содержащих пептидный продукт третьего вариабельного экзона. Кроме того, CD44 подвергается O- и N-гликозилированию и сульфатированию по остаткам тирозина или по гликозаминогликановому компоненту[5].

Посттрансляционные модификации влияют на субстратную специфичность CD44. Так присоединение хондроитинсульфата обеспечивает связывание рецептора с фибронектином, ламинином и коллагеном (типы I, IV, VI, XIV), а гепарансульфата — презентацию факторов роста[5].

Другим примером изменения функций CD44 в результате посттрансляционных модификаций является его связывание с гиалуроновой кислотой. Все изоформы CD44 имеют гиалуронан-связывающий домен, однако не все они обладают высокой аффинностью к этому субстрату. Показано, что сульфатирование CD44 в результате действия воспалительных цитокинов, например фактора некроза опухоли, повышает его сродство к гиалуронану. С другой стороны, присоединение остатков сиаловой кислоты к концам гликанов на поверхности CD44 снижает это сродство. В то же время сиалирование CD44 необходимо для его взаимодействия с селектинами[5].

Распространение[править | править исходный текст]

CD44 был обнаружен в стволовых клетках разных тканей: эмбриональных, мезенхимальных, гемопоэтических, эпителиальных и стволовых клетках злокачественных опухолей[6]. Гемопоэтические стволовые клетки синтезируют только стандартную изоформу CD44, отсюда её обозначение CD44H (от англ. hematopoietic). Нормальные и злокачественные зрелые миелоидные и лимфоидные клетки, помимо CD44s, несут и CD44v изоформы[5].

В целом, вариантные изоформы CD44 чаще всего синтезируются клетками эпителиального происхождения и злокачественными опухолями негемопоэтического происхождения[5].

Количество CD44 меняется при дифференцировке B-клеток: белок впервые обнаруживается на стадии пре-В-клеток, исчезает в незрелых B-клетках костного мозга и снова начинает синтезироваться в них перед выходом в кровяное русло[7].

Функции[править | править исходный текст]

CD44 является рецептором гиалуронана, или гиалуроновой кислоты, — полисахарида, состоящего из чередующихся остатков D-глюкуроновой кислоты и N-ацетилглюкозамина. Микроокружение стволовых клеток богато гиалуронаном. Было показано, что особая гликоформа CD44, HCELL (англ. Hematopoietic Cell E-/L-selectin Ligand), обладающая афинностью к селектинам E и L, обеспечивает хоминг гематопоэтических стволовых клеток в костном мозге[5].

Роль в развитии заболеваний[править | править исходный текст]

CD44 вовлечён в патогенез нескольких заболеваний. Например, CD44 важен для развития хронического миелолейкоза при инъекции опухолевых клеток мышам. Показано, что в этом случае белок необходим для хоминга клеток в костном мозге[8].

Присутствие CD44 на поверхности бластов при остром B-клеточном лимфобластном лейкозе является прогностическим маркером, указывающим на повышенную вероятность рецидива заболевания[9].

Примечания[править | править исходный текст]

  1. [www.uniprot.org/uniprot/P16070 CD44 в базе данных UniProt]. Проверено 14 января 2014.
  2. Gallatin W. M., Weissman I. L., Butcher E. C. AA cell-surface molecule involved in organ-specific homing of lymphocytes // Nature. — 1983. — В. 5921. — Т. 304. — С. 30—34. — PMID 6866086.
  3. Screaton G. R., Bell M. V., Jackson D. G., Cornelis F. B., Gerth U., Bell J. I. Genomic structure of DNA encoding the lymphocyte homing receptor CD44 reveals at least 12 alternatively spliced exons // Proc Natl Acad Sci U S A. — 1992. — В. 24. — Т. 89. — С. 12160—4. — PMID 1465456.
  4. Nedvetzki S., Golan I., Assayag N., Gonen E., Caspi D., Gladnikoff M., Yayon A., Naor D. A mutation in a CD44 variant of inflammatory cells enhances the mitogenic interaction of FGF with its receptor // J Clin Invest. — 2003. — В. 8. — Т. 111. — С. 1211—20. — PMID 12697740.
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 Sackstein R. The biology of CD44 and HCELL in hematopoiesis: the 'step 2-bypass pathway' and other emerging perspectives // Curr Opin Hematol. Jul;():. doi: 10.1097/MOH.0b013e3283476140. — 2011. — В. 4. — Т. 18. — С. 239—48. — PMID 21546828.
  6. Williams K., Motiani K., Giridhar P. V., Kasper S. CD44 integrates signaling in normal stem cell, cancer stem cell and (pre)metastatic niches // Exp Biol Med (Maywood). — 2013. — В. 3. — Т. 238. — С. 324—38. — DOI:10.1177/1535370213480714 — PMID 23598979.
  7. Vaskova M., Fronkova E., Starkova J., Kalina T., Mejstrikova E., Hrusak O. CD44 and CD27 delineate B-precursor stages with different recombination status and with an uneven distribution in nonmalignant and malignant hematopoiesis // Tissue Antigens. — 2008. — В. 1. — Т. 71. — С. 57—66. — PMID 18005092.
  8. Krause D. S., Lazarides K., von Andrian U. H., Van Etten R. A. Requirement for CD44 in homing and engraftment of BCR-ABL-expressing leukemic stem cells // Nat Med. — 2006. — В. 10. — Т. 12. — С. 1175—80. — PMID 16998483.
  9. Khan N. I., Cisterne A., Devidas M., Shuster J., Hunger S. P., Shaw P. J., Bradstock K. F., Bendall L. J. Expression of CD44, but not CD44v6, predicts relapse in children with B cell progenitor acute lymphoblastic leukemia lacking adverse or favorable genetics // Leuk Lymphoma. — 2008. — В. 4. — Т. 49. — С. 710—8. — DOI:10.1080/10428190701861660 — PMID 18398738.

См. также[править | править исходный текст]

Библиография[править | править исходный текст]

  • Günthert U (1994). «CD44: a multitude of isoforms with diverse functions.». Curr. Top. Microbiol. Immunol. 184: 47–63. PMID 7508842.
  • Yasuda M, Nakano K, Yasumoto K, Tanaka Y (2003). «CD44: functional relevance to inflammation and malignancy.». Histol. Histopathol. 17 (3): 945–50. PMID 12168806.
  • Sun CX, Robb VA, Gutmann DH (2003). «Protein 4.1 tumor suppressors: getting a FERM grip on growth regulation.». J. Cell. Sci. 115 (Pt 21): 3991–4000. PMID 12356905.
  • Assimakopoulos D, Kolettas E, Patrikakos G, Evangelou A (2003). «The role of CD44 in the development and prognosis of head and neck squamous cell carcinomas.». Histol. Histopathol. 17 (4): 1269–81. PMID 12371152.
  • Ponta H, Sherman L, Herrlich PA (2003). «CD44: from adhesion molecules to signalling regulators.». Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 4 (1): 33–45. DOI:10.1038/nrm1004. PMID 12511867.
  • Martin TA, Harrison G, Mansel RE, Jiang WG (2004). «The role of the CD44/ezrin complex in cancer metastasis.». Crit. Rev. Oncol. Hematol. 46 (2): 165–86. PMID 12711360.