Эта статья входит в число хороших статей

Метформин

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Метформин
Metformin
Metformin.svg
Metformin-from-xtal-3D-balls.png
Химическое соединение
ИЮПАК N,N-диметилимиддикарбоимид диамид (и в виде гидрохлорида)
Брутто-формула C4H11N5
Молярная масса 129.164 г/моль
165.63 г/моль(HCl)
CAS
PubChem
DrugBank
Классификация
Фармакол. группа Гипогликемические синтетические и другие средства
АТХ
МКБ-10
Фармакокинетика
Биодоступн. 50—60 %
Период полувывед. 6.2 ч.
Экскреция почками
Лекарственные формы
Таблетки, таблетки покрытые оболочкой, таблетки пролонгированного действия покрытые оболочкой.
Способы введения
через рот
Другие названия
Багомет, Гликон, Глиформин, Глюкофаж®, Глюкофаж® лонг, Метфогамма, Метформин, Метформин-БМС, Сиофор®, Формин Плива
Commons-logo.svg Медиафайлы на Викискладе

Метформи́н — таблетированное сахароснижающее лекарственное средство класса бигуанидов для приёма внутрь. Этот препарат применяется при лечении сахарного диабета 2-го типа, особенно у лиц с избыточным весом и ожирением и при этом сохранённой нормальной функцией почек[1][2][3]. Проводятся исследования по применению метформина при гестационном диабете и синдроме поликистозных яичников. Препарат исследован и для других заболеваний, при которых резистентность к инсулину может быть важным фактором.

При правильном назначении метформин вызывает мало побочных эффектов (среди которых чаще возникают желудочно-кишечные расстройства) и связан с низким риском гипогликемии. Лактоацидоз (накопление молочной кислоты в крови) может быть серьёзной проблемой при передозировке и при назначении людям с противопоказаниями, но в остальном значительного риска нет. Метформин способствует снижению уровня холестерина ЛПНП и триглицеридов и не вызывает увеличения массы тела. Один из наиболее значимых эффектов Метформина — достоверное снижение смертности от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете. Входит в список важнейших лекарственных препаратов Всемирной организации здравоохранения наряду с другим пероральным антидиабетическим препаратом глибенкламидом[4].

История[править | править код]

Метформин впервые был описан в научной литературе в 1922 году Эмилем Вернером и Джеймсом Беллом как продукт в синтезе N, N -диметилгуанидина[5]. В 1929 году Слотта и Чеше обнаружили его сахароснижающее действие у кроликов, отметив, что он был самым сильным из бигуанидов, которые они изучали[6]. Эти результаты были забыты, как и работы над другими аналогами гуанидина, такие как синталин, на фоне популярности инсулина[7].

Интерес к метформину, однако, вернулся в конце 1940-х годов. В 1950 году было обнаружено, что метформин, в отличие от некоторых других подобных соединений, не снижает артериальное давление и частоту сердечных сокращений у животных.[8]. В этом же году филиппинский врач Эусебио Гарсия[9] применял метформин (который называл флюамин) для лечения гриппа. Он заметил, что препарат «снижает уровень сахара в крови до минимального физиологического уровня» при лечении пациентов и был нетоксичен. Гарсия также считал, что метформин обладает бактериостатическим, противовирусным, противомалярйным, антипиретическим и обезболивающим эффектами[10]. В серии статей в 1954 году польский фармаколог Януш Супневский[11] не смог подтвердить большинство из этих эффектов, в том числе снижение уровня сахара в крови, но наблюдал некоторые антивирусные эффекты у человека[12][13].

G. officinalis, естественный источник галегина

В больнице Сальпетриер французский диабетолог Жан Стерн изучал сахароснижающие свойства галегина (алкалоид, выделенный из козлятника аптечного), структурно связанного с метформином и наблюдал за краткосрочным его использованием в качестве антидиабетического средства до того, как были разработаны синталины[14]. Позднее, работая в лабораториях Aron в Париже, он повторно исследовал сахароснижающую активность метформина и нескольких аналогичных бигуанидов. Стерн был первым, кто попытался применить метформин для лечения сахарного диабета у человека; он придумал название «Глюкофаж» (англ. «Glucophage» — «пожиратель глюкозы») для этого препарата и опубликовал свои результаты в 1957 году[7][14].

Метформин стал доступен в Британском национальном формуляре в 1958 году и начал впервые продаваться в Великобритании[15].

Широкий интерес к метформину возродился только после вывода из лекарственного оборота других бигуанидов в 1970-х годах. Метформин был одобрен в Канаде в 1972 году[16], а в США он был одобрен FDA для лечения сахарного диабета 2 типа только в 1994 году[17]. Произведённый по лицензии компанией Bristol-Myers Squibb Глюкофаг был первым торговым названием метформина для продажи в США, начиная с 3 марта 1995 года[18]. Дженерики теперь доступны в нескольких странах, и метформин, как полагают, стал наиболее часто выписываемым антидиабетическим препаратом в мире[14][19].

Получение и свойства вещества[править | править код]

Стандартный синтез метформина был впервые описан в 1922 году. Он образуется во время реакции гидрохлорида диметиламина c 2-цианогуанидином (дициандиамид) при нагревании:[5][20].

Metformin synthesis.svg

В соответствии с процедурой, описанной в 1975 году в патенте Aron[21] и Энциклопедии фармацевтического производства (англ. Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia)[22], эквимолярное количество диметиламина и 2-цианогуанидина растворяют в толуоле с охлаждением для достижения концентрированного раствора, а затем медленно добавляют эквимолярное количество хлористого водорода. Смесь начинает кипеть сама по себе, и после охлаждения образуется осадок гидрохлорида метформина с 96 % выходом.

До 2005 года учёные ошибочно[23] предполагали, что метформин находится в протонированной таутомерной форме. Разность энергий между правильным таутомером и ранее представляемыми составляла около 9 ккал/моль. Препарат применяется в качестве гидрохлорида метформина. Структура последнего была также уточнена[24].

Недавняя публикация описывает улучшенный (экологически чистый, с использованием только нескольких миллиграмм реагентов и нескольких капель растворителя) метод синтеза метформина, который включает пятиминутную реакцию в сверхвысокочастотных волнах[25].

Фармакодинамика[править | править код]

Метформин снижает концентрацию глюкозы в крови путём угнетения образования глюкозы (глюконеогенеза) в печени[26]. У больного сахарным диабетом 2 типа скорость глюконеогенеза в 3 раза выше от нормы. Метформин снижает этот показатель более чем на одну треть[27]. Метформин активизирует АМФ-активируемую протеинкиназу (АМФК) — фермент печени, который играет важную роль в инсулиновой сигнализации, во всём энергетическом балансе организма и метаболизме глюкозы и жиров[28]. Активация АМФК необходима для ингибирующего эффекта метформина на глюконеогенез в печени[29]. В исследовании, опубликованном в 2008 году, механизм действия метформина был описан более подробно. Оно показало, что активация АМФК необходима для увеличения экспрессии белка SHP (англ. Small heterodimer partner), который в свою очередь подавляет экспрессию фосфоенолпируват карбоксикиназы и глюкозо-6-фосфатазы, участвующих в глюконеогенезе[30]. Метформин часто применяют в исследованиях AICA (англ. aminoimidazole carboxamide) рибонуклеотида как агониста АМФК. Механизм, посредством которого бигуаниды активируют АМФК, остаётся непонятным, однако исследования показывают, что метформин увеличивает количество цитозольного АМФ[31].

Показано, что метформин обладает умеренным ингибиторным эффектом дыхательного комплекса I; по-видимому, данное свойство препарата лежит в основе механизма его действия[32].

В дополнение к подавлению глюконеогенеза в печени метформин увеличивает чувствительность тканей к инсулину, усиливает периферический захват глюкозы (путём фосфорилирования транспортера GLUT4), повышает окисление жирных кислот[33] и уменьшает всасывание глюкозы из желудочно-кишечного тракта. Увеличение периферической утилизации глюкозы может быть связано с улучшением связывания инсулина с рецепторами инсулина[34] АМФК, вероятно, также играет в этом роль, так как назначение метформина увеличивает активность АМФК в скелетных мышцах[35]. АМФК, как известно, вызывает встраивание GLUT4 в плазматическую мембрану, в результате чего происходит инсулин-независимое поглощение глюкозы. Некоторые метаболические эффекты метформина, по всей видимости, происходят по АМФК-независимым механизмам; исследование в 2008 году показало, что «метаболические эффекты метформина в сердечной мышце могут возникать независимо от изменений активности АМФК и могут быть опосредованы p38 МАРК (англ. p38 mitogen-activated protein kinases) и РКС-зависимыми механизмами»[36].

Препарат снижает концентрацию в сыворотке крови ТГ, холестерина и ЛПНП (определяемых натощак) и не изменяет концентрацию липопротеинов других плотностей. Стабилизирует или снижает массу тела. При отсутствии в крови инсулина терапевтический эффект не проявляется. Гипогликемических реакций не вызывает. Улучшает фибринолитические свойства крови за счёт подавления ингибитора активатора профибринолизина (плазминогена) тканевого типа.

С помощью терапии метформином можно добиться снижения уровня глюкозы на 20 %, а содержание гликозилированного гемоглобина на 1,5 %. Монотерапия метформином по сравнению с другими средствами для снижения концентрации глюкозы в крови (пиоглитазоном, акарбозой, препаратами сульфонилмочевины), а также по сравнению с диетой, инсулином или плацебо снижает риск развития инфаркта миокарда, а также снижает общую смертность в популяции лиц с сахарным диабетом второго типа («инсулиннезависимого»), что было продемонстрировано в систематическом обзоре 29 клинических исследований, опубликованном в библиотеке Кохрейна (Cochrane Collaboration) в 2005 году (источник dokta.ru, секция о метформине).

Фармакокинетика[править | править код]

Абсолютная биодоступность (натощак) составляет 50—60 %, приём с пищей снижает Cmax на 40 % и замедляет её достижение на 35 мин[37][38]. Пик концентрации в плазме (С max) достигается в течение одного-трёх часов (1,81—2,69 ч) с немедленным высвобождением метформина и от четырёх до восьми часов с формой замедленного высвобождения[37][38]. Связывание метформина с белками плазмы незначительно, о чём свидетельствует очень высокий объём распределения (654 ± 358 л после однократной дозы 850 мг). Стабильный эффект обычно достигается через один или два дня[37].

Метформин не метаболизируется. Он выводится из организма с мочой в неизменном виде путём канальцевой секреции; метформин не обнаруживается в плазме крови в течение 24 часов после однократного приёма[37][39]. Средний период полувыведения в плазме крови составляет 6,2 часа (начальный T1/2 — от 1,7 до 3 ч, окончательный — от 9 до 17 ч)[37]. Метформин распределяется (и возможно накапливается) в эритроцитах с гораздо бо́льшим периодом полувыведения: 17,6 ч[37] (сообщается о значениях в пределах 18,5-31,5 часов при однодозовом изучении лиц, не страдающих сахарным диабетом)[39].

Абсорбция — 48—52 %. Быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Концентрация в плазме не превышает 1 мкг/мл (в течение 24—48 ч).

Показания[править | править код]

Лечение сахарного диабета[править | править код]

Основное назначение метформина — лечение сахарного диабета 2 типа, особенно людей с избыточным весом. В этой группе более 10 лет лечения, метформин снижал риск осложнений сахарного диабета и смертность в целом примерно на 30 % по сравнению с инсулином и препаратами сульфонилмочевины (глибенкламид и хлорпропамид) и примерно на 40 % по сравнению с группой, получавшей только рекомендации по диете[40]. Эти различия сохраняются у пациентов, которые наблюдались в течение 5-10 лет после исследования[41]. Так как интенсивный контроль глюкозы в крови с применением метформина уменьшает риск диабет-связанных конечных точек у больных сахарным диабетом с избыточной массой тела и это связано с меньшим набором веса и меньшими гипогликемическими приступами, чем в группе, получавшей инсулин и препараты сульфонилмочевины, метформин может быть препаратом выбора у таких пациентов[40][42].

Метформин имеет более низкий риск гипогликемии, чем препараты сульфонилмочевины[43][44], хотя она иногда возникает во время интенсивных физических нагрузок, дефицита калорий или при использовании с другими сахароснижающими препаратами[45][46]. Метформин также не связан с увеличением веса и умеренно уменьшает уровень ЛПНП и триглицеридов[43][44].

Кроме того, может применяться в комплексной терапии с другими препаратами при лечении ожирения.

Экспериментальные показания[править | править код]

Метформин всё чаще используют при лечении синдрома поликистозных яичников (СПКЯ)[47], неалкогольных жировых болезней печени[48] и преждевременном половом созревании[49] — при других заболеваниях, которые проявляются резистентностью к инсулину. Эти показания ещё считаются экспериментальными. Преимуществом метформина при неалкогольных жировых болезнях печени не было широко изучено;[50], хотя некоторые рандомизированные контролируемые испытания обнаружили значительное улучшение при его использовании, доказательств по-прежнему недостаточно[51][52].

Предиабет[править | править код]

Лечение метформином людей, имеющих риск развития сахарного диабета 2 типа, может уменьшить вероятность развития болезни, хотя интенсивные физические упражнения и коррекция диеты значительно лучше подходят для этой цели. В крупном исследовании США, известном как Программа по профилактике сахарного диабета, участники были разделены на группы. Одна группа получала плацебо, другая — метформин, а третья — рекомендации по изменению образа жизни; все три наблюдались в среднем в течение трёх лет. Интенсивная программа по изменению образа жизни включала 16 уроков по диете и физическим упражнениям; пациентам была поставлена цель снижения массы тела на 7 % и физическая активность не менее 150 минут в неделю. Заболеваемость сахарным диабетом была на 58 % ниже в группе с модификацией образа жизни и на 31 % в группе, получавшей метформин. Среди молодых людей с более высоким индексом массы тела изменение образа жизни не было более эффективным, чем применение метформина, а для пожилых людей с низким индексом массы тела метформин был не лучше, чем плацебо в профилактике сахарного диабета[53]. После десяти лет заболеваемость сахарным диабетом была на 34 % ниже в группе с модификацией образа жизни и на 18 % ниже в группе, получавшей метформин[54]. Неясно, замедлял ли метформин прогрессирование предиабета в сахарный диабет (истинный профилактический эффект) или же снижение риска развития сахарного диабета было просто из-за его сахароснижающего действия (лечебный эффект)[55].

Синдром поликистозных яичников[править | править код]

Антидиабетическая терапия была предложена с конца 1980-х годов в качестве лечения синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), при котором часто возникает резистентность к инсулину[56]. О применении метформина при СПКЯ впервые сообщалось в 1994 году, в небольшом исследовании, проведённом в Андском университете, Венесуэла[57][58]. Национальный институт здоровья Великобритании в 2004 году рекомендовал женщинам с СПКЯ и индексом массы тела выше 25 назначать метформин для лечения ановуляции и бесплодия, когда другие методы лечения не принесли положительных результатов[59]. Однако два крупных клинических исследования, проведённые в 2006—2007 годах, получили в основном отрицательные результаты: применение метформина при СПКЯ не эффективнее плацебо и комбинация метформина и кломифена не эффективнее, чем монотерапия кломифеном[60][61]. Учитывая это, в последующих обзорах было отмечено, что крупные рандомизированные контролируемые исследования в целом не подтвердили перспективность такой терапии, предложенной в ранних небольших исследованиях. Международные руководства по клинической практике не рекомендуют метформин в качестве первой линии лечения СПКЯ[62] или вообще не рекомендуют, за исключением женщин с нарушением толерантности к глюкозе[63]. Руководства предлагают кломифен как препарат первой линии и подчёркивают важность изменения образа жизни независимо от медикаментозного лечения.

По другому мнению, систематический обзор четырёх сравнительных испытаний метформина и кломифена показал их одинаковую эффективность для лечения бесплодия[64]. Редакционный совет BMJ отметил, что четыре исследования показали положительные результаты применения метформина у пациенток, у которых кломифен был неэффективен, и предложил использовать метформин в качестве препарата второй линии, когда лечение кломифеном неэффективно[65]. В другом обзоре рекомендован метформин как препарат первой линии, потому что он оказывает положительное влияние не только на ановуляцию, но и на резистентность к инсулину, гирсутизм и ожирение, которые часто связаны с СПКЯ[66]. Большой обзор Cochrane Collaboration 27 рандомизированных клинических испытаний установил, что метформин улучшает овуляцию и наступление беременности, особенно в сочетании с кломифеном, но это не связано с увеличением числа живорождённых[67].

Результаты последних исследований показали, что прием метформина может снижать вероятность преждевременных родов и позднего самопроизвольного аборта у пациенток с синдромом поликистозных яичников, но при этом препарат не отражается на риске развития гестационного диабета[68].

В ходе испытаний было выявлено, что риск позднего самопроизвольного аборта (во втором триместре беременности) и преждевременных родов (до 37-й недели) примерно в два раза ниже у пациенток, получавших метформин. Только 9 женщинам (5%) из 211 завершивших клинические исследования в метформиновой группе не удалось выносить беременность. В контрольной группе этот показатель составил 10% (23 участницы из 223 человек). Всего в исследовании были задействованы 487 пациенток[69].

Гестационный диабет[править | править код]

Несколько обзорных и рандомизированных контролируемых исследований показали, что метформин столь же эффективен и безопасен, как и инсулин для лечения гестационного диабета,[70][71][72] и в небольших исследованиях по типу случай-контроль пришли к мнению, что дети матерей, получавших метформин вместо инсулина, могут быть здоровее в неонатальном периоде[73]. Тем не менее, некоторые проблемы были подняты в отношении исследований, опубликованных до сих пор, и доказательства долгосрочной безопасности метформина для матери и ребёнка по-прежнему отсутствуют[74].

Исследовательские находки[править | править код]

Крупное исследование по типу случай-контроль, проведённое в MD Anderson Cancer Center, показало, что метформин может защитить от рака поджелудочной железы. Риск рака поджелудочной железы у испытуемых, принимавших метформин, оказался на 62 % ниже, чем у участников исследования, которые не принимали его, а у испытуемых, которые получали инсулин или препараты сульфонилмочевины, было обнаружено повышение в 5 раз и 2,5 раза риска развития рака поджелудочной железы, соответственно, по сравнению с участниками, которые ничего не получали[75]. Исследование имело некоторые ограничения, однако, и причина этого снижения риска пока неясна[75]. Наблюдательные исследования, проведённые в Университете Данди, показали снижение на 25-37 % случаев заболевания раком у диабетиков, принимавших метформин[76][77].

Несколько эпидемиологических и случай-контроль исследований показали, что диабетики, применяющие метформин, могут иметь риск развития рака ниже по сравнению с теми, кто использует другие сахароснижающие препараты. Причины этого явления остаются неясными, и результаты требуют подтверждения в контролируемых исследованиях[78].

Одно рандомизированное контролируемое исследование показало, что метформин может уменьшить набор веса у пациентов, принимающих атипичные антипсихотические препараты, особенно в сочетании с изменением образа жизни (обучение, диета и упражнения)[79].

В эксперименте Национального института изучения проблем старения продолжительность жизни мышей, получавших метформин в относительно низкой дозировке, выросла на 5,83% по сравнению с обычной, при этом начало возрастных заболеваний было отсрочено. В то же время более высокие дозы оказались токсичными, и продолжительность жизни получавших их мышей была невысока[80].

Противопоказания[править | править код]

Метформин противопоказан людям с любыми состояниями, которые могут увеличить риск развития лактатацидоза, включая заболевания почек (уровень креатинина более 150 мкмоль/л (1,7 мг/дл)[81], хотя это условная граница), лёгких и печени, алкоголизм. По информации производителей, сердечная недостаточность, в частности, нестабильная или острая застойная сердечная недостаточность увеличивает риск лактатацидоза при использовании метформина[82]. Однако систематический обзор контролируемых клинических исследований в 2007 году показал, что метформин — единственный антидиабетический препарат, безвредный для людей с сердечной недостаточностью, и что он может уменьшить смертность по сравнению с другими антидиабетическими средствами[83].

Рекомендуется временно отменять метформин за двое суток перед любым радиографическим исследованием с введением йодированного контраста (например, при КТ или ангиографии с контрастным усилением), так как контрастное вещество может временно снижать функцию почек, опосредованно приводя к лактатацидозу и вызывая задержку метформина в организме[84][85]. Рекомендуют возобновлять приём метформина только через двое суток, когда происходит восстановление функции почек[84][85].

Также противопоказания: гиперчувствительность, гипергликемическая кома, кетоацидоз, острый инфаркт миокарда, дегидратация, гипокалорийная диета (менее 1 000 ккал/сут), лактатацидоз (в том числе, в анамнезе), беременность, период лактации.

C осторожностью[править | править код]

Возраст старше 60 лет, выполнение тяжёлой физической работы (повышенная опасность развития лактатацидоза).

Побочные эффекты[править | править код]

Желудочно-кишечные[править | править код]

Наиболее распространённые побочные эффекты метформина — желудочно-кишечные расстройства, в том числе «металлический» привкус во рту, снижение аппетита, диарея, кишечные колики, тошнота, рвота и метеоризм; метформин чаще ассоциируется с желудочно-кишечными побочными эффектами, чем большинство других антидиабетических препаратов[44].

В клиническом исследовании, в котором приняло участие 286 пациентов, 53,2 % из 141 участника, которые получали метформин немедленного высвобождения, сообщали о возникновении диареи, по сравнению с 11,7 % в группе, получавшей плацебо, и 25,5 % сообщали о возникновении тошноты, рвоты, по сравнению с 8,3 % в группе плацебо[86].

Желудочно-кишечное расстройство может вызвать сильный дискомфорт для пациента; оно возникает чаще при первом назначении метформина или при увеличении дозы. Дискомфорт часто можно избежать, начиная с низкой дозы (1-1,7 г в сутки) и постепенно увеличивая дозу. Желудочно-кишечные расстройства после длительного, постоянного использования возникают реже.

Длительное применение метформина было связано с повышением уровня гомоцистеина[87] и нарушением всасывания витамина B12[88][89]. Высокие дозы и длительное применение связаны с повышением заболеваемости недостаточностью витамина B12[90], и некоторые исследователи рекомендуют раннее выявление и профилактику таких состояний[91].

Лактатацидоз[править | править код]

Лактатацидоз — наиболее тяжёлый побочный эффект при применении бигуанидов. Фенформин, другой бигуанид, был отозван с фармакологического рынка из-за высокого риска развития лактатацидоза (40—64 случая на миллион человеко-лет). Однако метформин безопаснее, чем фенформин[92]. Данное осложнение при применении метформина встречается очень редко, и подавляющее большинство таких случаев связано с сопутствующими состояниями, такими как нарушения функции печени или почек[93].

Поглощение лактата печенью уменьшается при применении метформина, потому что лактат является субстратом для печёночного глюконеогенеза — процесс, который ингибирует метформин. У здоровых лиц этот небольшой избыток просто удаляется с помощью других механизмов (в том числе поглощение почками, когда их функция не нарушена), и происходит незначительное повышение уровня лактата в крови.[43] Однако при нарушенной функции почек удаление метформина и лактата снижается, что приводит к повышению их уровня в крови и в итоге вызывает лактатацидоз за счёт накопления молочной кислоты. Поскольку метформин снижает поглощение печенью лактата, любое состояние, которое может вызвать лактатацидоз, является противопоказанием к его использованию. Наиболее частые причины повышенного образования молочной кислоты: алкоголизм (из-за истощения запасов НАД+), сердечная недостаточность и заболевания дыхательных путей (из-за недостаточной оксигенации тканей); заболевания почек — наиболее частая причина нарушения экскреции молочной кислоты[94].

Кроме того, предполагают, что метформин увеличивает образование лактата в тонкой кишке; потенциально это может способствовать развитию лактатацидоза у больных с факторами риска[26]. Однако клиническое значение этого явления неизвестно, и риск развития метформин-связанного лактатацидоза чаще всего объясняется снижением печёночной поглощения, а не увеличением образования в тонкой кишке[43][94][95].

Другие побочные эффекты[править | править код]

Также обнаружено, что метформин снижает уровень тиреотропного гормона в крови у больных с гипотиреозом[96], а у мужчин снижает уровень тестостерона[97][98]. Клиническое значение этих изменений до сих пор неизвестно. При аллергии на препарат возможна кожная сыпь. В единичных случаях развивается мегалобластная анемия[99].

В случаях возникновения побочных эффектов дозу следует уменьшить или отменить приём препарата.

Взаимодействие[править | править код]

Блокатор H2-гистаминовых рецепторов циметидин приводит к увеличению в плазме концентрации метформина за счёт сокращения выведения его из организма почками[100], так как метформин и циметидин выводятся из организма путём канальцевой секреции, то, в частности, катионная (положительно заряженная) форма циметидина может конкурировать с метформином за один и тот же механизм транспорта[37]. Небольшое двойное слепое рандомизированное исследование показало, что цефалексин также увеличивает концентрацию метформина по такому же механизму. Теоретически, любой другой катионный препарат (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен и ванкомицин) может привести к подобному эффекту[37]. Несовместим с этанолом (лактатацидоз). С осторожностью назначают в сочетании с непрямыми антикоагулянтами. Производные сульфонилмочевины, инсулин, акарбоза, ингибиторы МАО, окситетрациклин, ингибиторы АПФ, клофибрат, циклофосфамид и салицилаты усиливают действие. При одновременном применении с ГКС, гормональными контрацептивами для приёма внутрь, эпинефрином, глюкагоном, гормонами щитовидной железы, производными фенотиазина, тиазидными диуретиками, производными никотиновой кислоты возможно уменьшение гипогликемического действия метформина. Нифедипин повышает абсорбцию, Cmax, замедляет выведение.

Режим дозирования[править | править код]

Таблетки метформина (500 мг), продающиеся в Великобритании.

Внутрь, во время или непосредственно после еды, пациентам, не получающим инсулин, — по 1 г (2 таблетки) 2 раза в день в первые 3 дня или по 500 мг 3 раза в день, в последующем с 4 по 14 день — по 1 г 3 раза в день; через 15 дней дозировку можно уменьшить с учётом содержания глюкозы в крови и моче. Поддерживающая суточная доза — 1—2 г. Таблетки ретард (850 мг) принимают по 1 утром и вечером. Максимальная суточная доза — 3 г. При одновременном применении инсулина в дозе менее 40 ЕД/сут режим дозирования метформина тот же, при этом дозу инсулина можно постепенно снижать (на 4—8 ЕД/сут через день). При дозе инсулина более 40 ЕД/сут применение метформина и снижение дозы инсулина требуют большой осторожности и проводятся в стационаре[101].

Передозировка[править | править код]

Обзор сообщений в течение пяти лет об умышленных и случайных передозировках метформином показал, что случаи серьёзных побочных явлений были редки, хотя у пожилых пациентов риск был выше[102]. Аналогичное исследование, где зарегистрированные случаи передозировки анализировались в центре контроля за ядами Техаса в период с 2000 по 2006 год, установило, что приём дозы более 5 г часто вызывало серьёзные медицинские исходы у взрослых[103]. В медицинской литературе зарегистрированы случаи выживаемости после преднамеренной передозировки до 63 г метформина[104]. Смертельные исходы передозировки редки, но случаются[105][106][107]. У здоровых детей дозы менее 1,700 мг не вызывают значительные токсические эффекты[108].

Наиболее распространённые симптомы передозировки: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, тахикардия, сонливость и редко гипогликемия или гипергликемия[103][106]. Главное потенциально опасное для жизни осложнение передозировки метформином — лактатацидоз, который приводит к накоплению лактата в организме[109][110]. Пациенты с признаками лактатацидоза требуют немедленной госпитализации. Специфического антидота при передозировке метформином нет. Вначале при лактатацидозе возможно применение раствора бикарбоната натрия, хотя большие дозы не рекомендуются, поскольку это может увеличить внутриклеточный ацидоз[107]. Ацидоз, который не реагирует на введение бикарбоната натрия, требует применения стандартного гемодиализа или непрерывной вено-венозной гемофильтрации. Кроме того, из-за низкомолекулярности метформина и отсутствия связывания его с белками плазмы, эти методы весьма эффективны при удалении метформина из плазмы крови, предотвращая дальнейшее накопление лактата[111][112][113].

Определение уровня метформина в плазме или сыворотке крови возможно для контроля лечения, для подтверждения диагноза передозировки у госпитализированных пациентов или при судмедэкспертизе для установки причины смерти. Концентрация метформина в крови или плазме, как правило, составляет 1-4 мг/л у лиц, получающих препарат в терапевтических целях, 40-120 мг/л у лиц с передозировкой и 80-200 мг/л при смертельном исходе. Обычно применяют хроматографические методы[114][115].

При дозе 85 г метформина гипогликемия не развивалась, даже если в этих же условиях развивался лактатацидоз, который также может быть вызван передозировкой метформина гидрохлорида или сопутствующими факторами риска. Ранними симптомами молочнокислого ацидоза являются повышение температуры тела, боль в животе, миалгия, в дальнейшем могут отмечаться тахипноэ, головокружение, нарушение сознания и развитие комы.

Особые указания[править | править код]

При лечении необходим контроль функции почек; определение лактата в плазме следует проводить не реже 2 раз в год, а также при появлении миалгии. При развитии лактатацидоза приём метформина следует незамедлительно прекратить. Не рекомендуется назначение при опасности дегидратации. Большие хирургические вмешательства и травмы, обширные ожоги, инфекционные заболевания с лихорадкой могут потребовать отмены пероральных гипогликемических лекарственных средств и назначения инсулина. При сочетанном лечении с производными сульфонилмочевины необходим тщательный контроль концентрации глюкозы в крови. Комбинированное применение с инсулином рекомендуется проводить в стационаре.

Примечания[править | править код]

  1. Clinical Guidelines Task Force, International Diabetes Federation (2005). "Glucose control: oral therapy"PDF (100 KB). In: Global Guideline for Type 2 Diabetes Архивная копия от 13 июня 2011 на Wayback Machine. Brussels: International Diabetes Federation, 35-8. Retrieved on November 6, 2007.
  2. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Type 2 diabetes: national clinical guideline for management in primary and secondary care (update). — London : Royal College of Physicians, 2008. — P. 86. — ISBN 9781860163333. Архивная копия от 26 июня 2013 на Wayback Machine
  3. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes—2009 (англ.) // Diabetes Care (англ.) : journal. — 2009. — Vol. 32 Suppl 1. — P. S13—61. — DOI:10.2337/dc09-S013. — PMID 19118286.
  4. (March 2010) WHO Model List of Essential MedicinesPDF (433 KB), 16th edition, World Health Organization, p. 24. Retrieved on 22 December 2010.
  5. 1 2 Werner E., Bell J. The preparation of methylguanidine, and of ββ-dimethylguanidine by the interaction of dicyanodiamide, and methylammonium and dimethylammonium chlorides respectively (англ.) // J Chem Soc, Transactions : journal. — 1921. — Vol. 121. — P. 1790—1795. — DOI:10.1039/CT9222101790.
  6. See Chemical Abstracts, v.23, 42772 (1929) K. H. Slotta, R. Tschesche. Uber Biguanide. II. Die Blutzuckersenkende Wirkung der Biguanides (нем.) // Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft B: Abhandlungen : magazin. — 1929. — Bd. 62. — S. 1398—1405. — DOI:10.1002/cber.19290620605.
  7. 1 2 Metformin—life begins at 50: A symposium held on the occasion of the 43rd Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, Amsterdam, The Netherlands, September 2007 (англ.) // The British Journal of Diabetes & Vascular Disease (англ.) : journal / Campbell I. W.. — 2007. — Vol. 7. — P. 247—252. — DOI:10.1177/14746514070070051001.
  8. Dawes G. S., Mott J. C. Circulatory and respiratory reflexes caused by aromatic guanidines (англ.) // Br J Pharmacol Chemother (англ.) : journal. — 1950. — March (vol. 5, no. 1). — P. 65—76. — PMID 15405470.
  9. About Eusebio Y. Garcia, see: Carteciano J. Search for DOST-NRCP Dr. Eusebio Y. Garcia Award (недоступная ссылка). Philippines Department of Science and Technology (2005). Дата обращения 5 декабря 2009. Архивировано 27 августа 2011 года.
  10. Quoted from Chemical Abstracts, v.45, 24828 (1951) Garcia E. Y. Fluamine, a new synthetic analgesic and antiflu drug (англ.) // J Philippine Med Assoc : journal. — 1950. — Vol. 26. — P. 287—293.
  11. About Janusz Supniewski, see: Wołkow P. P., Korbut R. Pharmacology at the Jagiellonian University in Kracow, short review of contribution to global science and cardiovascular research through 400 years of history (англ.) // J Physiol Pharmacol : journal. — 2006. — April (vol. 57 Suppl 1). — P. 119—136. — PMID 16766803. Архивировано 24 октября 2009 года. Архивная копия от 24 октября 2009 на Wayback Machine
  12. See Chemical Abstracts, v.52, 22272 (1958) SUPNIEWSKI J., CHRUSCIEL T. [N-dimethyl-di-guanide and its biological properties.] (польск.) // Arch Immunol Ther Exp (Warsz). — 1954. — Т. 2. — С. 1—15. — PMID 13269290.
  13. Quoted from Chemical Abstracts, v.49, 74699 (1955) Supniewski J., Krupinska, J. [Effect of biguanide derivatives on experimental cowpox in rabbits.] (фр.) // Bulletin de l'Academie Polonaise des Sciences, Classe 3: Mathematique, Astronomie, Physique, Chimie, Geologie et Geographie. — 1954. — Т. 2(Classe II). — С. 161—165.
  14. 1 2 3 Bailey C. J., Day C. Metformin: its botanical background (неопр.) // Practical Diabetes International. — 2004. — Т. 21, № 3. — С. 115—117. — DOI:10.1002/pdi.606. (недоступная ссылка)
  15. Hadden D. R. Goat's rue - French lilac - Italian fitch - Spanish sainfoin: gallega officinalis and metformin: the Edinburgh connection (англ.) // J R Coll Physicians Edinb (англ.) : journal. — 2005. — October (vol. 35, no. 3). — P. 258—260. — PMID 16402501.
  16. Lucis O. J. The status of metformin in Canada (неопр.) // Can Med Assoc J (англ.). — 1983. — January (т. 128, № 1). — С. 24—6. — PMID 6847752.
  17. U.S. Food and Drug Administration (December 30, 1994). FDA Approves New Diabetes Drug. Пресс-релиз. Архивировано из первоисточника 29 сентября 2007. Проверено 2007-01-06.
  18. GLUCOPHAGE Label and Approval History. U.S. Food and Drug Administration. Retrieved on 8 January 2007. Data available for download on FDA website.
  19. 2009 Top 200 generic drugs by total prescriptionsPDF (71.7 KB). Drug Topics (June 17, 2010). Retrieved on September 2, 2010.
  20. Shapiro S. L., Parrino V. A., Freedman L. Hypoglycemic Agents. I Chemical Properties of β-Phenethylbiguanide. A New Hypoglycemic Agent (англ.) // J Am Chem Soc (англ.) : journal. — 1959. — Vol. 81, no. 9. — P. 2220—2225. — DOI:10.1021/ja01518a052.
  21. Procédé de préparation de chlorhydrate de diméthylbiguanide (фр.) // Patent FR 2322860. — 1975.
  22. Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia (Sittig's Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia). — 3rd. — Norwich, NY : William Andrew, 2007. — Vol. 3. — P. 2208. — ISBN 0-8155-1526-X.
  23. Bharatam P. V., Patel D. S., Iqbal P.,. Pharmacophoric Features of Biguanide Derivatives: An Electronic and Structural Analysis (англ.) // J Med Chem (англ.) : journal. — 2005. — Vol. 48, no. 24. — P. 7615—7622. — DOI:10.1021/jm050602z.
  24. Patel D. S., Bharatam P. V. Novel N(L)2 species with two lone pairs on nitrogen: systems isoelectronic to carbodicarbenes (англ.) // Chem Commun (англ.) : journal. — 2009. — No. 9. — P. 1064—1066. — DOI:10.1039/b816595e.
  25. Anvar Shalmashi. New Route to Metformin Hydrochloride (N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride) Synthesis (англ.) // Molbank (англ.) : journal. — 2008. Архивировано 4 марта 2016 года.
  26. 1 2 Kirpichnikov D., McFarlane S. I., Sowers J. R. Metformin: an update (англ.) // Ann Intern Med (англ.) : journal. — 2002. — Vol. 137, no. 1. — P. 25—33. — PMID 12093242.
  27. Hundal R., Krssak M., Dufour S., Laurent D., Lebon V., Chandramouli V., Inzucchi S., Schumann W., Petersen K., Landau B., Shulman G. Mechanism by which metformin reduces glucose production in type 2 diabetes (англ.) // Diabetes : journal. — 2000. — Vol. 49, no. 12. — P. 2063—2069. — DOI:10.2337/diabetes.49.12.2063. — PMID 11118008.
  28. Towler M. C., Hardie D. G. AMP-activated protein kinase in metabolic control and insulin signaling (англ.) // Circ Res (англ.) : journal. — 2007. — Vol. 100, no. 3. — P. 328—341. — DOI:10.1161/01.RES.0000256090.42690.05. — PMID 17307971.
  29. Zhou G., Myers R., Li Y., Chen Y., Shen X., Fenyk-Melody J., Wu M., Ventre J., Doebber T., Fujii N., Musi N., Hirshman M., Goodyear L., Moller D. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action (англ.) // J Clin Invest (англ.) : journal. — 2001. — Vol. 108, no. 8. — P. 1167—1174. — DOI:10.1172/JCI13505. — PMID 11602624.
  30. Kim Y. D., Park K. G., Lee Y. S., et al. Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis through AMP-activated protein kinase-dependent regulation of the orphan nuclear receptor SHP (англ.) // Diabetes : journal. — 2008. — Vol. 57, no. 2. — P. 306—314. — DOI:10.2337/db07-0381. — PMID 17909097.
  31. Zhang L., He H., Balschi J. A. Metformin and phenformin activate AMP-activated protein kinase in the heart by increasing cytosolic AMP concentration (англ.) // American Physiological Society (англ.) : journal. — 2007. — Vol. 293, no. 1. — P. H457—66. — DOI:10.1152/ajpheart.00002.2007. — PMID 17369473.
  32. Viollet B., Guigas B., Sanz Garcia N., Leclerc J., Foretz M., Andreelli F. Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview (англ.) // Clinical Science (London) (англ.) : journal. — 2012. — March (vol. 122, no. 6). — P. 253—270. — DOI:10.1042/CS20110386. — PMID 22117616.
  33. Collier C. A., Bruce C. R., Smith A. C., Lopaschuk G., Dyck D. J. Metformin counters the insulin-induced suppression of fatty acid oxidation and stimulation of triacylglycerol storage in rodent skeletal muscle (англ.) // American Physiological Society (англ.) : journal. — 2006. — Vol. 291, no. 1. — P. E182—E189. — DOI:10.1152/ajpendo.00272.2005. — PMID 16478780.
  34. Bailey C. J., Turner R. C. Metformin (англ.) // N Engl J Med : journal. — 1996. — Vol. 334, no. 9. — P. 574—579. — DOI:10.1056/NEJM199602293340906. — PMID 8569826.
  35. Musi N., Hirshman M. F., Nygren J., et al. Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes (англ.) // Diabetes : journal. — 2002. — Vol. 51, no. 7. — P. 2074—2081. — DOI:10.2337/diabetes.51.7.2074. — PMID 12086935.
  36. Saeedi R., Parsons H. L., Wambolt R. B., et al. Metabolic actions of metformin in the heart can occur by AMPK-independent mechanisms (англ.) // American Physiological Society (англ.) : journal. — 2008. — Vol. 294, no. 6. — P. H2497—506. — DOI:10.1152/ajpheart.00873.2007. — PMID 18375721.
  37. 1 2 3 4 5 6 7 8 Bristol-Myers Squibb. Glucophage® (metformin hydrochloride tablets) Label Information. U.S. Food and Drug Administration (August 27, 2008). Дата обращения 8 декабря 2009. Архивировано 30 января 2012 года.
  38. 1 2 Heller J. B. Metformin overdose in dogs and cats (неопр.) // Veterinary Medicine. — 2007. — № April. — С. 231—233. Архивировано 23 октября 2007 года. Архивная копия от 23 октября 2007 на Wayback Machine
  39. 1 2 Robert F., Fendri S., Hary L., Lacroix C., Andréjak M., Lalau J. D. Kinetics of plasma and erythrocyte metformin after acute administration in healthy subjects (англ.) // Diabetes Metab : journal. — 2003. — June (vol. 29, no. 3). — P. 279—283. — PMID 12909816.
  40. 1 2 Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group (англ.) // The Lancet : journal. — Elsevier, 1998. — Vol. 352, no. 9131. — P. 854—865. — DOI:10.1016/S0140-6736(98)07037-8. — PMID 9742977.
  41. Holman R. R., Paul S. K., Bethel M. A., Matthews D. R., Neil H. A. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes (англ.) // N Engl J Med : journal. — 2008. — October (vol. 359, no. 15). — P. 1577—1589. — DOI:10.1056/NEJMoa0806470. — PMID 18784090.
  42. Selvin E., Bolen S., Yeh H. C., et al. Cardiovascular outcomes in trials of oral diabetes medications: a systematic review (англ.) // Arch Intern Med (англ.) : journal. — 2008. — October (vol. 168, no. 19). — P. 2070—2080. — DOI:10.1001/archinte.168.19.2070. — PMID 18955635.
  43. 1 2 3 4 Maharani U. Chapter 27: Diabetes Mellitus & Hypoglycemia // CURRENT Medical Diagnosis and Treatment 2010 / Papadakis MA, McPhee SJ. — 49th. — McGraw-Hill Medical, 2009. — P. 1092–93. — ISBN 0-07-162444-9.
  44. 1 2 3 Bolen S., Feldman L., Vassy J., et al. Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus (англ.) // Ann Intern Med (англ.) : journal. — 2007. — Vol. 147, no. 6. — P. 386—399. — PMID 17638715.
  45. DiPiro, Joseph T.; Talbert, Robert L.; Yee, Gary C.; Matzke, Gary R.; Wells, Barbara G.; Posey, L. Michael. Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach. — New York : McGraw-Hill, 2005. — ISBN 0071416137.
  46. «Glucophage package insert» . Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2009.
  47. Lord J. M., Flight IHK, Norman R. J. Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis (англ.) // BMJ : journal. — 2003. — Vol. 327, no. 7421. — P. 951—953. — DOI:10.1136/bmj.327.7421.951. — PMID 14576245.
  48. Marchesini G., Brizi M., Bianchi G., Tomassetti S., Zoli M., Melchionda N. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis (англ.) // The Lancet : journal. — Elsevier, 2001. — Vol. 358, no. 9285. — P. 893—894. — DOI:10.1016/S0140-6736(01)06042-1. — PMID 11567710.
  49. Ibáñez L., Ong K., Valls C., Marcos M. V., Dunger D. B., de Zegher F. Metformin treatment to prevent early puberty in girls with precocious pubarche (англ.) // J Clin Endocrinol Metab (англ.) : journal. — 2006. — Vol. 91, no. 8. — P. 2888—2891. — DOI:10.1210/jc.2006-0336. — PMID 16684823.
  50. Nair S., Diehl A. M., Wiseman M., Farr GH Jr, Perrillo R. P. Metformin in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a pilot open label trial (англ.) // Aliment Pharmacol Ther (англ.) : journal. — 2004. — Vol. 20, no. 1. — P. 23—28. — DOI:10.1111/j.1365-2036.2004.02025.x. — PMID 15225167.
  51. Angelico F., Burattin M., Alessandri C., Del Ben M., Lirussi F. Drugs improving insulin resistance for non-alcoholic fatty liver disease and/or non-alcoholic steatohepatitis (англ.) // Cochrane Database Syst Rev : journal. — 2007. — January (vol. 24, no. 1). — P. CD005166. — DOI:10.1002/14651858.CD005166.pub2. — PMID 17253544. Архивировано 16 июля 2010 года.
  52. Socha P., Horvath A., Vajro P., Dziechciarz P., Dhawan A., Szajewska H. Pharmacological interventions for nonalcoholic fatty liver disease in adults and in children: a systematic review (англ.) // J Pediatr Gastroenterol Nutr (англ.) : journal. — 2009. — May (vol. 48, no. 5). — P. 587—596. — PMID 19412008.
  53. Knowler W. C., Barrett-Connor E., Fowler S. E., et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin (англ.) // N Engl J Med : journal. — 2002. — February (vol. 346, no. 6). — P. 393—403. — DOI:10.1056/NEJMoa012512. — PMID 11832527.
  54. Knowler W. C., Fowler S. E., Hamman R. F., et al. 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study (англ.) // The Lancet : journal. — Elsevier, 2009. — November (vol. 374, no. 9702). — P. 1677—1686. — DOI:10.1016/S0140-6736(09)61457-4. — PMID 19878986.
  55. Lilly M., Godwin M. Treating prediabetes with metformin: systematic review and meta-analysis (англ.) // Can Fam Physician (англ.) : journal. — 2009. — April (vol. 55, no. 4). — P. 363—369. — PMID 19366942.
  56. Kidson W. Polycystic ovary syndrome: a new direction in treatment (англ.) // Med J Aust (англ.) : journal. — 1998. — November (vol. 169, no. 10). — P. 537—540. — PMID 9861912.
  57. Velazquez E. M., Mendoza S., Hamer T., Sosa F., Glueck C. J. Metformin therapy in polycystic ovary syndrome reduces hyperinsulinemia, insulin resistance, hyperandrogenemia, and systolic blood pressure, while facilitating normal menses and pregnancy (англ.) // Metab Clin Exp : journal. — 1994. — May (vol. 43, no. 5). — P. 647—654. — PMID 8177055.
  58. Teede H. Insulin sensitizers in polycystic ovary syndrome // Polycystic ovary syndrome / Kovács GT, Norman RW. — Cambridge, UK : Cambridge University Press, 2007. — P. 65–81. — ISBN 0-521-84849-0.
  59. National Collaborating Centre for Women’s and Children's Health. Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems. — London : Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, 2004. — P. 58–9. — ISBN 1900364972.
  60. Legro R. S., Barnhart H. X., Schlaff W. D., et al. Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome (англ.) // N Engl J Med : journal. — 2007. — February (vol. 356, no. 6). — P. 551—566. — DOI:10.1056/NEJMoa063971. — PMID 17287476.
  61. Moll E., Bossuyt P. M., Korevaar J. C., Lambalk C. B., van der Veen F. Effect of clomifene citrate plus metformin and clomifene citrate plus placebo on induction of ovulation in women with newly diagnosed polycystic ovary syndrome: randomised double blind clinical trial (англ.) // BMJ : journal. — 2006. — June (vol. 332, no. 7556). — P. 1485. — DOI:10.1136/bmj.38867.631551.55. — PMID 16769748.
  62. Balen A. Metformin therapy for the management of infertility in women with polycystic ovary syndrome (PDF) (недоступная ссылка). Scientific Advisory Committee Opinion Paper 13. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (декабрь 2008). Дата обращения 13 декабря 2009. Архивировано 30 января 2012 года.
  63. The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome (англ.) // Hum Reprod (англ.) : journal. — 2008. — March (vol. 23, no. 3). — P. 462—477. — DOI:10.1093/humrep/dem426. — PMID 18308833.
  64. Palomba S., Pasquali R., Orio F., Nestler J. E. Clomiphene citrate, metformin or both as first-step approach in treating anovulatory infertility in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS): a systematic review of head-to-head randomized controlled studies and meta-analysis (англ.) // Clin. Endocrinol. (Oxf) : journal. — 2009. — February (vol. 70, no. 2). — P. 311—321. — DOI:10.1111/j.1365-2265.2008.03369.x. — PMID 18691273.
  65. Al-Inany H., Johnson N. Drugs for anovulatory infertility in polycystic ovary syndrome (англ.) // BMJ : journal. — 2006. — June (vol. 332, no. 7556). — P. 1461—1462. — DOI:10.1136/bmj.332.7556.1461. — PMID 16793784.
  66. Radosh L. Drug treatments for polycystic ovary syndrome (англ.) // Am Fam Physician (англ.) : journal. — 2009. — April (vol. 79, no. 8). — P. 671—676. — PMID 19405411.
  67. Tang T., Lord J. M., Norman R. J., Yasmin E., Balen A. H. Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility (англ.) // Cochrane Database Syst Rev : journal. — 2009. — No. 4. — P. CD003053. — DOI:10.1002/14651858.CD003053.pub3. — PMID 19821299. (недоступная ссылка)
  68. Метформин снижает риск невынашивания у пациенток с поликистозом яичников. Remedium.ru. Ремедиум (21 марта 2018). Дата обращения 24 марта 2018.
  69. Metformin lowers risk of late miscarriage, preterm birth in pregnant women with PCOS (англ.). medicalxpress.com. MedicalXpress (20 March 2018). Дата обращения 24 марта 2018.
  70. Tertti K., Ekblad U., Vahlberg T., Rönnemaa T. Comparison of metformin and insulin in the treatment of gestational diabetes: a retrospective, case-control study (англ.) // Rev Diabet Stud : journal. — 2008. — Vol. 5, no. 2. — P. 95—101. — DOI:10.1900/RDS.2008.5.95. — PMID 18795211.
  71. Rowan J. A., Hague W. M., Gao W., Battin M. R., Moore MP; MiG Trial Investigators. Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes (англ.) // N Engl J Med : journal. — 2008. — May (vol. 258, no. 19). — P. 2003—2015. — PMID 18463376.
  72. Nicholson W., Bolen S., Witkop C. T., Neale D., Wilson L., Bass E. Benefits and risks of oral diabetes agents compared with insulin in women with gestational diabetes: a systematic review (англ.) // Obstet Gynecol (англ.) : journal. — 2009. — January (vol. 113, no. 1). — P. 193—205. — PMID 19104375.
  73. Balani J., Hyer S. L., Rodin D. A., Shehata H. Pregnancy outcomes in women with gestational diabetes treated with metformin or insulin: a case-control study (англ.) // Diabet Med : journal. — 2009. — August (vol. 26, no. 8). — P. 798—802. — PMID 19709150.
  74. Cheung N. W. The management of gestational diabetes (англ.) // Vasc Health Risk Manag (англ.) : journal. — 2009. — Vol. 5, no. 1. — P. 153—164. — PMID 19436673.
  75. 1 2 Li D., Yeung S. C., Hassan M. M., Konopleva M., Abbruzzese J. L. Antidiabetic therapies affect risk of pancreatic cancer (англ.) // Gastroenterology : journal. — 2009. — August (vol. 137, no. 2). — P. 482—488. — DOI:10.1053/j.gastro.2009.04.013. — PMID 19375425.
  76. Evans J. M., Donnelly L. A., Emslie-Smith A. M., Alessi D. R., Morris A. D. Metformin and reduced risk of cancer of 25–37% in diabetic patients (англ.) // BMJ : journal. — 2005. — Vol. 330. — P. 1304—1305. — DOI:10.1136/bmj.38415.708634.F7. — PMID 15849206.
  77. Libby G., Donnelly L. A., Donnan P. T., Alessi D. R., Morris A. D., Evans J. M. New users of metformin are at low risk of incident cancer: a cohort study among people with type 2 diabetes (англ.) // Diabetes Care (англ.) : journal. — 2009. — Vol. 32. — P. 1620—1625. — DOI:10.2337/dc08-2175. — PMID 19564453.
  78. Chong C. R., Chabner B. A. Mysterious metformin (неопр.) // Oncologist. — 2009. — December (т. 14, № 12). — С. 1178—1181. — DOI:10.1634/theoncologist.2009-0286. — PMID 20007645.
  79. Wu R. R., Zhao J. P., Jin H., et al. Lifestyle intervention and metformin for treatment of antipsychotic-induced weight gain: a randomized controlled trial (англ.) // JAMA : journal. — 2008. — Vol. 299, no. 2. — P. 185—193. — DOI:10.1001/jama.2007.56-b. — PMID 18182600.
  80. Martin-Montalvo A et al. Metformin improves healthspan and lifespan in mice (англ.) // Nature Communications (англ.) : journal. — Nature Publishing Group, 2013. — Vol. 4. — DOI:10.1038/ncomms3192.
  81. Jones G., Macklin J., Alexander W. Contraindications to the use of metformin (англ.) // BMJ : journal. — 2003. — Vol. 326, no. 7379. — P. 4—5. — DOI:10.1136/bmj.326.7379.4. — PMID 12511434.
  82. Glucophage Prescribing Information for the U.S. (PDF). US FDA. Дата обращения 24 декабря 2009. Архивировано 30 января 2012 года.
  83. Eurich D. T., McAlister F. A., Blackburn D. F., et al. Benefits and harms of antidiabetic agents in patients with diabetes and heart failure: systematic review (англ.) // BMJ : journal. — 2007. — Vol. 335, no. 7618. — P. 497. — DOI:10.1136/bmj.39314.620174.80. — PMID 17761999.
  84. 1 2 Weir J (March 19, 1999). Guidelines with Regard to Metformin-Induced Lactic Acidosis and X-ray Contrast Medium Agents. Royal College of Radiologists. Retrieved on 26 October 2007 through the Internet Archive.
  85. 1 2 Thomsen H. S., Morcos S. K. Contrast media and the kidney: European Society of Urogenital Radiology (ESUR) guidelines (англ.) // Br J Radiol : journal. — 2003. — Vol. 76, no. 908. — P. 513—518. — DOI:10.1259/bjr/26964464. — PMID 12893691.
  86. Drug Facts and Comparisons 2005. — St. Louis, Mo : Facts and Comparisons, 2004. — ISBN 1574391933.
  87. Wulffele M. G., Kooy A., Lehert P., Bets D., Ogterop J. C., Borger van der Burg B., Donker A. J., Stehouwer C. D. Effects of short-term treatment with metformin on serum concentrations of homocysteine, folate and vitamin B12 in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial (англ.) // J Intern Med (англ.) : journal. — 2003. — November (vol. 254, no. 5). — P. 455—463. — DOI:10.1046/j.1365-2796.2003.01213.x. — PMID 14535967. (недоступная ссылка)
  88. Andrès E., Noel E., Goichot B. Metformin-associated vitamin B12 deficiency (англ.) // Arch Intern Med (англ.) : journal. — 2002. — Vol. 162, no. 19. — P. 2251—2252. — DOI:10.1001/archinte.162.19.2251-a. — PMID 12390080.
  89. Gilligan M. Metformin and vitamin B12 deficiency (англ.) // Arch Intern Med (англ.) : journal. — 2002. — Vol. 162, no. 4. — P. 484—485. — DOI:10.1001/archinte.162.4.484. — PMID 11863489.
  90. de Jager J., Kooy A., Lehert P., et al. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial (англ.) // BMJ : journal. — 2010. — Vol. 340. — P. c2181.
  91. Ting R., Szeto C., Chan M., Ma K., Chow K. Risk factors of vitamin B(12) deficiency in patients receiving metformin (англ.) // Arch Intern Med (англ.) : journal. — 2006. — Vol. 166, no. 18. — P. 1975—1979. — DOI:10.1001/archinte.166.18.1975. — PMID 17030830.
  92. Salpeter S., Greyber E., Pasternak G., Salpeter E. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis (англ.) // Arch Intern Med (англ.) : journal. — 2003. — Vol. 163, no. 21. — P. 2594—2602. — DOI:10.1001/archinte.163.21.2594. — PMID 14638559.
  93. Khurana R., Malik I. S. Metformin: safety in cardiac patients (англ.) // Heart (англ.). — BMJ Group (англ.), 2010. — Vol. 96, no. 2. — P. 99—102. — DOI:10.1136/hrt.2009.173773. — PMID 19564648.
  94. 1 2 Shu AD, Myers Jr MG, Shoelson SE. Chapter 29: Pharmacology of the Endocrine Pancreas // Principles of pharmacology: the pathophysiologic basis of drug therapy / Golan ED et al. (eds.). — Philadelphia : Lippincott, Williams & Wilkins, 2005. — P. 540–41. — ISBN 0-7817-4678-7.
  95. Davis SN. Chapter 60: Insulin, Oral Hypoglycemic Agents, and the Pharmacology of the Endocrine Pancreas // Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics / Brunton L, Lazo J, Parker K. — 11th. — New York : McGraw-Hill, 2006. — ISBN 978-0071422802.
  96. Vigersky R. A., Filmore-Nassar A., Glass A. R. Thyrotropin suppression by metformin (англ.) // J Clin Endocrinol Metab (англ.) : journal. — 2006. — January (vol. 91, no. 1). — P. 225—227. — DOI:10.1210/jc.2005-1210. — PMID 16219720.
  97. Shegem N. S., Nasir A. M., Jbour A. K., Batieha A. M., El-Khateeb M. S., Ajlouni K. M. Effects of short term metformin administration on androgens in normal men (англ.) // Saudi Med J (англ.) : journal. — 2002. — August (vol. 23, no. 8). — P. 934—937. — PMID 12235466.
  98. Ozata M., Oktenli C., Bingol N., Ozdemir I. C. The effects of metformin and diet on plasma testosterone and leptin levels in obese men (англ.) // Obes Res (англ.) : journal. — 2001. — November (vol. 9, no. 11). — P. 662—667. — DOI:10.1038/oby.2001.90. — PMID 11707532.
  99. Метформин. Справочник лекарств РЛС: инструкция, применение и описание вещества Метформин
  100. Somogyi A., Stockley C., Keal J., Rolan P., Bochner F. Reduction of metformin renal tubular secretion by cimetidine in man (англ.) // Br J Clin Pharmacol (англ.) : journal. — 1987. — May (vol. 23, no. 5). — P. 545—551. — PMID 3593625.
  101. Метформин. Справочник Видаль. vidal.ru. Дата обращения 21 декабря 2010.
  102. Spiller H. A., Q­rani D. A. Toxic effects from metformin exposure (англ.) // Ann Pharmacother (англ.) : journal. — 2004. — Vol. 38, no. 5. — P. 776—780. — DOI:10.1345/aph.1D468. — PMID 15031415.
  103. 1 2 Forrester M. B. Adult metformin ingestions reported to Texas poison control centers, 2000-2006 (англ.) // Hum Exp Toxicol (англ.) : journal. — 2008. — July (vol. 27, no. 7). — P. 575—583. — DOI:10.1177/0960327108090589. — PMID 18829734.
  104. Gjedde S., Christiansen A., Pedersen S. B., Rungby J. Survival following a metformin overdose of 63 g: a case report (англ.) // Pharmacol Toxicol : journal. — 2003. — Vol. 93, no. 2. — P. 98—9. — DOI:10.1034/j.1600-0773.2003.930207.x. — PMID 12899672.
  105. Nisse P., Mathieu-Nolf M., Deveaux M., Forceville X., Combes A. A fatal case of metformin poisoning (англ.) // J Toxicol Clin Toxicol (англ.) : journal. — 2003. — Vol. 41, no. 7. — P. 1035—1036. — DOI:10.1081/CLT-120026533. — PMID 14705855.
  106. 1 2 Suchard J. R., Grotsky T. A. Fatal metformin overdose presenting with progressive hyperglycemia (англ.) // West J Emerg Med : journal. — 2008. — August (vol. 9, no. 3). — P. 160—164. — PMID 19561734.
  107. 1 2 Teale K. F., Devine A., Stewart H., Harper N. J. The management of metformin overdose (англ.) // Anaesthesia (англ.). — Wiley-Blackwell (англ.), 1998. — July (vol. 53, no. 7). — P. 698—701. — DOI:10.1046/j.1365-2044.1998.436-az0549.x. — PMID 9771180.
  108. Spiller H. A., Weber J. A., Winter M. L., Klein-Schwartz W., Hofman M., Gorman S. E., Stork C. M., Krenzelok E. P. Multicenter case series of pediatric metformin ingestion (англ.) // Ann Pharmacother (англ.) : journal. — 2000. — December (vol. 34, no. 12). — P. 1385—1388. — DOI:10.1345/aph.10116. — PMID 11144693.
  109. Dell'Aglio D. M., Perino L. J., Kazzi Z., Abramson J., Schwartz M. D., Morgan B. W. Acute metformin overdose: examining serum pH, lactate level, and metformin concentrations in survivors versus nonsurvivors: a systematic review of the literature (англ.) // Ann Emerg Med (англ.) : journal. — 2009. — December (vol. 54, no. 6). — P. 818—823. — DOI:10.1016/j.annemergmed.2009.04.023. — PMID 19556031.
  110. Lacher M., Hermanns-Clausen M., Haeffner K., Brandis M., Pohl M. Severe metformin intoxication with lactic acidosis in an adolescent (англ.) // Eur J Pediatr (англ.) : journal. — 2005. — June (vol. 164, no. 6). — P. 362—365. — DOI:10.1007/s00431-005-1634-y. — PMID 15729560.
  111. Harvey B., Hickman C., Hinson G., Ralph T., Mayer A. Severe lactic acidosis complicating metformin overdose successfully treated with high-volume venovenous hemofiltration and aggressive alkalinization (англ.) // Pediatr Crit Care Med (англ.) : journal. — 2005. — Vol. 6, no. 5. — P. 598—601. — DOI:10.1097/01.PCC.0000162451.47034.4F. — PMID 16148825.
  112. Guo P. Y., Storsley L. J., Finkle S. N. Severe lactic acidosis treated with prolonged hemodialysis: recovery after massive overdoses of metformin (англ.) // Semin Dial : journal. — 2006. — Vol. 19, no. 1. — P. 80—3. — DOI:10.1111/j.1525-139X.2006.00123.x. — PMID 16423187.
  113. Barrueto F., Meggs W. J., Barchman M. J. Clearance of metformin by hemofiltration in overdose (англ.) // J Toxicol Clin Toxicol (англ.) : journal. — 2002. — Vol. 40, no. 2. — P. 177—180. — DOI:10.1081/CLT-120004407. — PMID 12126190.
  114. Liu A, Coleman SP. Determination of metformin in human plasma using hydrophilic interaction liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J. Chrom. B 877: 3695-3700, 2009.
  115. R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 939—940.