5-HT2A-рецептор

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
5-HT2A-рецептор
5ht2a.jpg
Идентификаторы
Символ HTR2A ; 5-HT2A; HTR2
Внешние ID OMIM: 182135 MGI109521 HomoloGene68073 IUPHAR: 5-HT2A ChEMBL: 224 GeneCards: HTR2A Gene
Профиль экспрессии РНК
PBB GE HTR2A 207135 at tn.png
PBB GE HTR2A 211616 s at tn.png
Больше информации
Ортологи
Вид Человек Мышь
Entrez 3356 15558
Ensembl ENSG00000102468 ENSMUSG00000034997
UniProt P28223 P35363
RefSeq (мРНК) NM_000621 NM_172812
RefSeq (белок) NP_000612 NP_766400
Локус (UCSC) Chr 13:
47.41 – 47.47 Mb
Chr 14:
74.64 – 74.71 Mb
PubMed поиск [1] [2]


5-HT2A-рецептор у млекопитающих является одним из подтипов 5-HT2-рецепторов, подсемейства серотониновых рецепторов. Он является метаботропным G-белок-сопряжённым рецептором.[1] Рецептор этого подтипа (5-HT2A) является основным возбуждающим подтипом рецепторов среди всех G-белок-сопряжённых подтипов рецепторов для серотонина (5-HT). Однако рецепторы подтипа 5-HT2A способны, наоборот, оказывать ингибирующее, тормозящее воздействие[2] в некоторых областях мозга, таких, как зрительная кора и орбитофронтальная кора.

Впервые этот рецептор попал в поле зрения исследователей как мишень воздействия классических серотонинергических психоделиков (психотомиметиков, галлюциногенов), таких, как ЛСД, псилоцибин, мескалин, являющихся мощными 5-HT2A-агонистами. Позднее было показано, что блокада (антагонизация) и/или десенситизация 5-HT2A рецепторов также частично опосредует терапевтический эффект многих антипсихотиков, в особенности атипичных, и многих антидепрессантов, а стимуляция 5-HT2A рецепторов вовлечена в механизмы реализации ряда типичных первоначальных побочных эффектов СИОЗС и СИОЗСН, таких, как бессонница, тревожность, нарушения сна, снижение аппетита, тошнота, снижение либидо, аноргазмия. Было также показано, что сенситизация и апрегуляция 5-HT2A рецепторов вовлечена в патогенез большой депрессии и суицида.

Также рецептор подтипа 5-HT2A, возможно, является критически необходимым для осуществления эндоцитоза, то есть проникновения в клетку вируса человеческой прогрессирующей мультифокальной энцефалопатии, так называемого вируса JC, относящегося к семейству полиомавирусов.[3]

Даунрегуляция и десенситизация (снижение количества и плотности расположения) постсинаптических и пресинаптических 5-HT2A рецепторов — это адаптивный процесс, запускаемый хроническим применением антидепрессантов разных классов, в частности СИОЗС, СИОЗСН, ИМАО, ТЦА, а также классических и особенно атипичных антипсихотиков. Известно также, что у погибших от суицида пациентов, равно как и у погибших от различных иных причин пациентов с депрессиями обнаруживается повышенное общее количество и повышенная плотность расположения в определённых зонах мозга 5-HT2A рецепторов, по сравнению с нормальной контрольной группой (пациентами, не страдавшими депрессией и/или погибшими не от суицида). Эти находки в сумме позволяют предположить, что повышенное общее количество и повышенная плотность расположения в определённых зонах мозга постсинаптических и пресинаптических 5-HT2A рецепторов (то есть их апрегуляция или сенситизация) может быть вовлечена в патогенез депрессии, а даунрегуляция и десенситизация 5-HT2A рецепторов при применении антидепрессантов и антипсихотиков может быть вовлечена в механизмы реализации антидепрессивного и антипсихотического (в особенности «антинегативного», антидефицитарного) эффектов, соответственно, антидепрессантов и антипсихотиков.[4] Помимо этого, как выяснилось, блокада 5-HT2A рецепторов, наряду с блокадой альфа-адренергических рецепторов, частично опосредует гипотензивную и спазмолитическую активность феноксибензамина и кетансерина.

Распределение в организме[править | править вики-текст]

Белок рецептора 5-HT2A широко экспрессирован в различных отделах ЦНС.

В частности, он экспрессируется в большинстве богатых серотонинергическими терминалами (рецепторами) областей мозга, включая неокортекс (в основном в префронтальной, париетальной и соматосенсорной коре, а также в обонятельной луковице. Особенно высокая концентрация этого белка (то есть высокая плотность этого рецептора) обнаруживается в апикальных дендритах пирамидных клеток 5-го слоя коры, что, как предполагается, модулирует когнитивные процессы, рабочую (кратковременную) память и внимание.[5][6][7] за счёт усиления выброса глутамата с последующим запуском сложных взаимодействий с участием таких разных типов рецепторов, как 5-HT1A,[8] ГАМКA,[9] аденозиновый A1,[10] AMPA,[11] mGluR2/3,[12] mGluR5,[13] и OX2.[14][15]

В мозжечке крыс белок рецептора 5-HT2A был обнаружен также в клетках Гольджи гранулярного слоя коры[16] и в мозжечковых клетках Пуркинье.[17][18]

В периферических тканях серотониновые рецепторы подтипа 5-HT2A широко экспрессированы на поверхности тромбоцитов, а также многих типов клеток сердечно-сосудистой системы — сердца и сосудов, на поверхности фибробластов (клеток соединительной ткани и нейронов периферической нервной системы. Помимо этого, экспрессия мРНК рецептора 5-HT2A была обнаружена в моноцитах человека.[19]

История открытия[править | править вики-текст]

Серотониновые рецепторы были разделены на два подтипа или класса Гаддумом и Пикарелли, которые смогли показать, что некоторые из эффектов серотонина на кишечник блокируются морфином, в то время как остальные эффекты блокируются феноксибензамином (дибенилином). Это позволило этим исследователям назвать эти рецепторы, соответственно, M (от Morphine) и D (от Dibenyline). Как сейчас полагают, рецепторы подтипа 5-HT2A — это те самые, которые были первоначально описаны как D-подтип серотониновых рецепторов Гаддумом и Пикарелли.[20] В эпоху до молекулярного клонирования белков, когда исследование при помощи меченых радиоактивных лигандов было единственным доступным инструментом, было показано, что меченый спиперон и меченый ЛСД связываются с двумя разными подтипами серотониновых рецепторов, но ни спиперон, ни ЛСД не связываются с теми серотониновыми рецепторами, с которыми связывается морфин, и не вытесняют морфин из связи с рецептором. Это привело к открытию 5-HT1-, 5-HT2- и 5-HT3-рецепторов, которыми назвали соответственно высокоаффинные участки связывания ЛСД, спиперона и морфина.[21]

Позже было показано, что рецепторы, первоначально названные 5-HT1C, на самом деле структурно и функционально очень близки к рецепторам 5-HT2, а не к другим рецепторам подсемейства 5-HT1. Поэтому они были переклассифицированы в состав подсемейства 5-HT2 и стали называться 5-HT2C. А те рецепторы, которые ранее назывались просто 5-HT2 (поскольку думали, что таких существует только один подтип), стали после этой переклассификации 5-HT1C в 5-HT2C соответственно называться 5-HT2A. Позже был открыт ещё один подтип 5-HT2 рецепторов, названный первоначально 5-HT2F, и затем, позднее, переименованный в 5-HT2B. Таким образом, подсемейство 5-HT2 рецепторов на сегодняшний день состоит из трёх различных молекулярных подтипов рецепторов: 5-HT2A (ранее известный как просто 5-HT2 или как D), 5-HT2B (ранее известный как 5-HT2F), и 5-HT2C (ранее известный как 5-HT1C).[22]

Сигнальные каскады[править | править вики-текст]

Насколько известно сегодня, рецепторы подтипа 5-HT2A соединяются преимущественно с сигнальным каскадом, осуществляемым белком Gαq. После стимуляции рецептора агонистом, субъединицы Gαq и β-γ диссоциируют (разъединяются), что приводит к инициации (запуску) нисходящих эффекторных сигнальных каскадов. Gαq стимулирует активность фосфолипазы С, которая вызывает высвобождение диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Это, в свою очередь, приводит к активации протеинкиназы С и к выделению ионов кальция Ca2+.[23]

У рецепторов подтипа 5-HT2A имеется также множество дополнительных сигнальных каскадов, помимо основного. В частности, эти дополнительные сигнальные каскады включают в себя активацию фосфолипазы A2 с образованием арахидоновой кислоты, активацию фосфолипазы D, семейства Rho-ГТФ-аз, Rho-киназы, ERK-киназ, запускаемую при активации рецептора теми или иными агонистами.

Физиологические эффекты[править | править вики-текст]

Физиологические эффекты, опосредуемые 5-HT2A рецепторами, включают в себя:

Лиганды[править | править вики-текст]

Агонисты[править | править вики-текст]

Активация 5-HT2A рецепторов критически необходима для реализации психотомиметических эффектов «классических» серотонинергических психоделиков (галлюциногенов), таких, как ЛСД, псилоцибин и мескалин, которые являются полными или частичными агонистами этого подтипа рецепторов. Упомянутые три соединения (ЛСД, псилоцибин и мескалин) представляют три основных класса 5-HT2A агонистов, соответственно эрголины, триптамины и фенэтиламины. В рамках этих трёх основных классов соединений, отталкиваясь от химической структуры ЛСД, псилоцибина и мескалина как прототипов, было синтезировано большое количество различных производных, а взаимосвязь между их химической структурой и активностью подверглась тщательному исследованию.[31][32] Считается, что психотомиметические эффекты агонистов 5-HT2A рецепторов опосредуются через их взаимодействие с 5-HT2A рецепторами апикальных дендритов пирамидных клеток в префронтальной коре. Последние исследования показывают, что психотомиметические эффекты классических психоделиков опосредуются их связыванием с рецепторным дуплетом (гетеродимером) 5-HT2A c mGluR2, а не их связыванием с мономерными 5-HT2A рецепторами.[33][34][35] Агонисты 5-HT2A рецепторов повышают уровень дофамина в префронтальной коре, что, с одной стороны, может приводить к галлюцинациям и психозу[28], а с другой, улучшает память и внимание, что играет роль в процессах обучения.[36][37]

Полные агонисты[править | править вики-текст]

  • 25I-NBOH и его 2-метокси-аналог 25I-NBOMe[38]
  • (R)-DOI
  • TCB-2[39]
  • Bromo-DragonFLY[40]
  • Мексамин — полный агонист нескольких типов серотониновых рецепторов.
  • O-4310, селективный агонист 5-HT2A рецепторов, как утверждается, имеет 100-кратную селективность к 5-HT2A по сравнению с 5-HT2C и неактивен по отношению к 5-HT2B
  • PHA-57378, двойной агонист рецепторов подтипов 5-HT2A и 5-HT2C, проявляет противотревожный (анксиолитический) эффект в исследованиях на животных.[41]

Парциальные (частичные) агонисты[править | править вики-текст]

  • 25C-NBOMe
  • Метисергид, производное метилэргоновина, использующийся в лечении мигрени, блокирует 5-HT2A и 5-HT2C рецепторы, однако иногда работает как парциальный агонист.
  • OSU-6162 является одновременно парциальным агонистом 5-HT2A и дофаминовых D2 рецепторов
  • 25CN-NBOH — сильный селективный агонист 5-HT2A рецепторов с 100-кратной селективностью в отношении 5-HT2A по сравнению с 5-HT2C и 46-кратной селективностью по сравнению с 5-HT2B.[42]
  • Джанкозамин — структурно ограниченное производное 25B-NBOMe, является мощным парциальным агонистом 5-HT2A рецепторов со 124-кратной селективностью в отношении 5-HT2A по сравнению с 5-HT2C, что делает его наиболее селективным агонистом из известных на сегодняшний день.[43]
  • Каннабидиол, фитоканнабиноид, один из основных алкалоидов конопли.[44]
  • Эфавиренц, антиретровирусное лекарство, используемое в лечении СПИДа, вызывает психиатрические побочные эффекты, которые, как полагают, обусловлены его 5-HT2A парциальным агонизмом.[45]
  • Мефлохин (мефлоквин), лекарство, используемое в лечении малярии, также вызывает психиатрические побочные эффекты, которые могут быть связаны с его частичной агонистической активностью в отношении 5-HT2A и/или 5-HT2C рецепторов.[46]
  • Лизурид, эрголиновое производное, лекарство, используемое в лечении болезни Паркинсона, является агонистом дофаминовых рецепторов, однако он также является двойным 5-HT2A / 5-HT2C агонистом[47] и одновременно антагонистом 5-HT2B рецепторов.[48]

Периферические селективные агонисты[править | править вики-текст]

Одним из важных периферических эффектов активации 5-HT2A рецепторов является снижение внутриглазного давления. Поэтому теоретически агонисты 5-HT2A рецепторов могли бы быть полезны в лечении глаукомы. Однако этому препятствует их галлюциногенная, психотомиметическая активность. Это привело к разработке соединений, таких, как AL-34662, обладающих 5-HT2A агонистической активностью на периферии, однако не способных преодолевать ГЭБ и вызывать психотомиметические побочные эффекты.[49] Исследования на животных показали, что это соединение лишено галлюциногенных эффектов в дозах до 30 мг/кг, хотя некоторые из его более липофильных (и, соответственно, лучше проходящих через ГЭБ) аналогов вызывали эффекты, характерные для действия галлюциногенов у грызунов (такие, как вращение головой).[50]

«Молчаливые» антагонисты[править | править вики-текст]

  • Хотя алкалоиды спорыньи в основном являются неспецифическими антагонистами серотониновых рецепторов, некоторые из их производных, такие, как метерголин, преимущественно связываются с рецепторами подсемейства 5-HT2.
  • Открытие кетансерина было важной вехой в фармакологии 5-HT2 рецепторов. Кетансерин способен ингибировать агрегацию тромбоцитов, вызываемую серотонином через связывание с 5-HT2 рецепторами на их поверхности. Однако его хорошо известная гипотензивная активность реализуется в основном не через антагонизм к рецепторам подсемейства 5-HT2 (хотя и он играет роль), а через его способность к высокоаффинному антагонистическому связыванию с α1 адренергическими рецепторами. Кетансерин также имеет высокую антагонистическую аффинность к H1 гистаминовым рецепторам, равную его аффинности к 5-HT2A рецепторам. Именно антагонистической активностью по отношению к H1 гистаминовым рецепторам в основном обусловлена седативная активность кетансерина (хотя антагонизм к 5-HT2A и здесь отчасти играет роль). Некоторые другиие химически близкие к кетансерину соединения, такие, как ритансерин, являются более селективными 5-HT2A антагонистами с низкой аффинностью к альфа-адренергическим рецепторам и к гистаминовым рецепторам. Однако ритансерин, так же как и большинство других антагонистов 5-HT2A рецепторов, также сильно антагонизирует 5-HT2C рецепторы. Антагонизмом к 5-HT2A и 5-HT2C объясняется также наличие у кетансерина и ритансерина антидепрессивной и противотревожной активности, способности потенцировать антидепрессанты (СИОЗС, СИОЗСН, ТЦА) и корректировать ряд их побочных эффектов (негативное влияние на либидо, сон, аппетит и пр.), а также способности уменьшать экстрапирамидные побочные эффекты антипсихотиков и добавлять «атипизма» в их профиль действия.
  • Тразодон и химически близкий к нему нефазодон работают как антидепрессанты за счёт блокады постсинаптических и пресинаптических 5-HT2A и 5-HT рецепторов и, в меньшей степени, за счёт ингибирования обратного захвата моноаминов — серотонина и норадреналина. Именно активностью в отношении 5-HT2A и 5-HT обуславливается низкая частота сексуальных побочных эффектов тразодона и нефазодона, а также нередко наблюдаемое их положительное влияние на либидо, сон, аппетит, и их способность корректировать сексуальные побочные эффекты СИОЗС, СИОЗСН, кломипрамина и их негативное влияние на сон и аппетит.
  • Атипичные антипсихотики, такие, как клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон и азенапин являются относительно сильными антагонистами 5-HT2A и/или 5-HT рецепторов, что отчасти опосредует их антипсихотическую (в особенности «антинегативную», антидефицитарную) и антидепрессивную активность, а также отчасти опосредует их седативное и противотревожное действие и, для некоторых из них (являющихся относительно слабыми антагонистами дофаминовых рецепторов) также их способность корректировать сексуальные побочные эффекты СИОЗС и СИОЗСН и их негативное влияние на сон и аппетит. Относительно сильными антагонистами 5-HT2A и/или 5-HT рецепторов являются также некоторые «старые» типичные («классические») антипсихотики, особенно менее потентные, с выраженной седативной активностью и/или с мало выраженными ЭПС.
  • Ещё одним примером антагонистов 5-HT2A рецепторов является MDL-100,907, послуживший прототипом целого нового класса 5-HT2A антагонистов.
  • Антигистаминный препарат ципрогептадин (перитол) является не только мощным антагонистом H1 гистаминовых рецепторов, но и сильным антагонистом 5-HT2A рецепторов, что обуславливает такие его свойства, как способность повышать аппетит, противотревожное, седативное и снотворное действие, способность корректировать сексуальные побочные эффекты СИОЗС и СИОЗСН и устранять вызванное ими снижение аппетита (анорексию) или бессонницу, тревожность.
  • Пизотифен (сандомигран), применяемый в лечении мигрени, является неселективным антагонистом различных типов серотониновых рецепторов, в том числе 5-HT2A и 5-HT2C, что обуславливает наличие у него антидепрессивной, противотревожной и седативной активности, способности повышать аппетит и способности корректировать сексуальные побочные эффекты СИОЗС, СИОЗСН, кломипрамина и их негативное влияние на сон и аппетит.[51]
  • LY-367,265 — двойной 5-HT2A антагонист и СИОЗС, обладающий антидепрессивной активностью.
  • Семейство 2-алкил-4-арил-тетрагидро-пиримидо-азепинов является селективными антагонистами 5-HT2A подтипа серотониновых рецепторов (так, один из членов семейства проявляет 60-кратную селективность по отношению к 5-HT2A по сравнению с 5-HT2C).[52]
  • 9-аминометил-9,10-дигидроантрацен (AMDA) и его производные — это пример другого семейства селективных 5-HT2A антагонистов.[53][54][55][56][57]
  • Гидроксизин (Атаракс), помимо того, что является мощным антагонистом H1 гистаминовых рецепторов, является также антагонистом 5-HT2A рецепторов, что частично обуславливает его противотревожную, седативную и снотворную активность и способность повышать аппетит, корректировать сексуальные побочные эффекты, инсомнию, анорексию и тревожность при применении СИОЗС и СИОЗСН.
  • Миансерин, миртазапин являются антагонистами 5-HT2A и 5-HT, что не только привносит вклад в их антидепрессивное и противотревожное действие, но и снижает частоту побочных эффектов, а также объясняет их положительное влияние на сон, аппетит, либидо и половую функцию и их способность корректировать экстрапирамидные побочные эффекты антипсихотиков (добавлять «атипизма»), сексуальные побочные эффекты СИОЗС и СИОЗСН, кломипрамина и их негативное влияние на сон и аппетит.
  • Феноксибензамин (дибенилин) является не только α1 антагонистом, но и парциальным агонистом-антагонистом 5-HT2A рецепторов с преимущественно антагонистической активностью, что частично обуславливает его гипотензивную и спазмолитическую активность и наличие у него антидепрессивных и противотревожных свойств.
  • 5-MeO-NBpBrT — тоже антагонист 5-HT2A подтипа серотониновых рецепторов.

Обратные агонисты[править | править вики-текст]

  • AC-90179 — мощный и селективный обратный агонист 5-HT2A, а также антагонист 5-HT2C.[58][59]
  • Нелотансерин (APD-125) — селективный 5-HT2A обратный агонист, разработанный компанией Arena Pharmaceuticals для лечения бессонницы. В клинических исследованиях была показана безопасность и эффективность нелотансерина.[60]
  • Эпливансерин (Санофи Авентис), также позиционируется как снотворное. Достиг II фазы клинических испытаний, однако затем обращение фирмы за разрешением FDA было отозвано. Является селективным 5-HT2A обратным агонистом.
  • Пимавансерин — более селективный чем AC-90179, активен при пероральном приёме, проявляет антипсихотическую активность in vivo, в настоящее время проходит клинические испытания на людях-добровольцах.[61][62][63][64]
  • Волинансерин

Функциональная селективность[править | править вики-текст]

Различные лиганды 5-HT2A-рецепторов могут по-разному активировать нисходящие внутриклеточные сигнальные каскады. В ряде исследований изучалась активация двух эффекторов, играющих ключевую роль в соответствующих каскадах — фосфолипазы С и фосфолипазы A2, с помощью измерения концентраций вторичных мессенджеров, задействованных в этих каскадах. Некоторые соединения оказались имеющими функциональную селективность в отношении того или иного каскада. В частности, таковыми оказались диметоксиамфетамин 2,5-DMA и 2C-N. Последний индуцирует накопление инозитолтрифосфата (продукта активации фосфолипазы С) без признаков активации фосфолипазы A2, в то время как первый вызывает накопление арахидоновой кислоты (продукта активации фосфолипазы A2) без признаков активации фосфолипазы C.[65]

Последние исследования позволяют предполагать, что, возможно, существуют различия в функциональной селективности (преимущественной активации тех или иных внутриклеточных сигнальных каскадов) в соматосенсорной коре между теми 5-HT2A агонистами, которые вызывают типичные для галлюциногенов поведенческие эффекты (в частности, кивание головой) у мышей и теми, которые таких эффектов не вызывают, как, например, лизурид. При этом интересно отметить, что те 5-HT2A агонисты, которые не вызывают у мышей этих типичных для галлюциногенов поведенческих эффектов (в частности, вышеупомянутый лизурид), также не являются галлюциногенными у человека даже в высоких дозах, несмотря на то, что являются весьма активными, высокопотентными 5-HT2A агонистами.[66][67]

Одним из известных примеров функциональных различий в передаче внутриклеточного сигнала является различие между эндогенным медиатором серотонином и 2,5-диметокси-4-иодамфетамин, воздействие которых на 5-HT2A рецептор приводит к различной активации (рекрутированию) семейства специфических внутриклеточных белков, называемых β-арестинами, в частности β2-арестина.[68][69]

Роль липофильности[править | править вики-текст]

При изучении различных лигандов 5-HT2A-рецепторов были обнаружены различные закономерности. Так, в частности, для агонистов 5-HT2A-рецепторов была обнаружена весьма значительная линейная корреляция между константой диссоциации (то есть аффинностью связывания) и степенью липофильности соединения. Для лигандов, являющихся частичными агонистами или антагонистами 5-HT2A-рецепторов, липофильность чаще всего (почти всегда) оказывалась закономерно значительно выше, чем ожидаемая липофильность для агониста со сравнимой степенью аффинитета к 5-HT2A-рецептору.[70]

Генетика[править | править вики-текст]

Серотониновые рецепторы подтипа 5-HT2A кодируются геном HTR2A. У человека этот ген расположен на 13-й хромосоме в локусе 13q14-21. Этот ген ранее назывался просто HTR2, до того, как были обнаружены два других, близкородственных, гена этого семейства — HTR2B и HTR2C.

У этого гена было обнаружено несколько интересных полиморфизмов:

  • A-1438G (rs6311)
  • C102T (rs6313)
  • His452Tyr (rs6314)

Однако это не все описанные для данного гена полиморфизмы. Статья 2006 года описывает 255 различных полиморфизмов гена HTR2A.[71]

Ассоциация с психическими заболеваниями[править | править вики-текст]

Некоторые исследования обнаруживают связь между полиморфизмом гена HTR2A, называемым −1438G/A, и аффективными расстройствами, такими, как биполярное расстройство[72] и большая депрессия.[73]

Слабая связь между полиморфизмом гена HTR2A, называемым T102C, и шизофренией, с повышенной в 1.3 раза вероятностью обнаружения этого отклонения, была найдена в одном из исследований.[74]

Этот полиморфизм (Т102С) также подвергался изучению у жертв суицида. Одно из исследований обнаружило повышенное количество обладающих генотипом C/C среди тех, кто пытался совершать попытки суицида.[75]

Несколько других исследований были посвящены попыткам найти связь тех или иных полиморфизмов данного гена с шизофренией, с различными и нередко противоречащими друг другу результатами.[76]

Однако результаты этих отдельных исследований не дают полной картины. Так, мета-обзор 2007 года, обобщающий всё, что было известно на тот момент о связи однонуклеотидных полиморфизмов гена HTR2A с возникновением предрасположенности к тем или иным психическим заболеваниям, заключил, что «исследования, изучающие ассоциацию вариантов гена HTR2A с психическими заболеваниями, показывают противоречивые и в целом отрицательные результаты». При этом в разных исследованиях либо вообще не обнаруживается корреляции между тем или иным изучаемым вариантом гена HTR2A и исследуемым психическим заболеванием, либо эта корреляция слаба, либо не подтверждается (не воспроизводится) в других исследованиях на эту же тему.[77]

Реакция на лечение[править | править вики-текст]

Одно из исследований обнаружило, что генетические различия в гене HTR2A между разными индивидуумами могут в некоторой степени влиять на разницу в результатах лечения циталопрамом разных пациентов с большой депрессией. А именно, некоторые пациенты, обладающие одним определённым генетическим вариантом HTR2A, и страдающие от большой депрессии, могут получить в среднем более выраженный клинический эффект от применения циталопрама, по сравнению со средними результатами лечения у всех прочих пациентов, не обладающих данным генетическим вариантом HTR2A.[78] В этом исследовании изучались 768 различных однонуклеотидных полиморфизмов в 68 генах. И был идентифицирован один конкретный однонуклеотидный полиморфизм в гене HTR2A, названный rs7997012 и локализованный во втором интроне этого гена. Именно этот вариант гена HTR2A показал статистически значимую ассоциацию с результатами лечения.

Имеются также данные о том, что генетические вариации в гене HTR2A могут быть до некоторой степени ассоциированы с количеством побочных эффектов антидепрессивной терапии при лечении большого депрессивного расстройства.[79][80]

В одном исследовании была обнаружена связь между аномальными полиморфными вариантами HTR2A, которые могут приводить к повышенной активности этого рецептора, и синдромом хронической усталости.[81]

Нейровизуализационные исследования[править | править вики-текст]

Рецепторы подтипа 5-HT2A могут быть функционально визуализированы при помощи ПЭТ с меченым радиоактивной меткой (фтором-18) 18F-алтансерином[82] или меченым 18F-MDL 100,907[83], радиолигандом, который связывается с данным рецептором. Так, например, в одном из исследований было обнаружено пониженное связывание меченого радиоактивного 18F-алтансерина в гиппокампе пациентов с большой депрессией.[84]

В другом ПЭТ-исследовании было обнаружено повышенное связывание меченого радиоактивного 18F-алтансерина в каудальном ядре пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством, по сравнению с контрольной группой здоровых лиц, не страдающих ОКР.[85]

Исследовались также пациенты с синдромом Туретта. В исследовании было обнаружено повышенное связывание меченого радиоактивного 18F-алтансерина у пациентов с синдромом Туретта по сравнению с контрольной группой здоровых лиц.[86]

Связывание меченого радиоактивного 18F-алтансерина у здоровых лиц уменьшается в процессе старения организма, что указывает на потерю специфических 5-HT2A рецепторов с возрастом. Это может быть одной из причин ухудшения памяти, когнитивных способностей, мотивации и уровня энергии и увеличения частоты депрессий с возрастом.[87][88][89]

В ещё одном исследовании у здоровых добровольцев была обнаружена положительная корреляция между степенью связывания меченого радиоактивного 18F-алтансерина в фронтолимбической области и измеренной при помощи опросника личностных характеристик NEO PI-R такой характеристикой личности, как невротичность. Другими словами, в этом исследовании показано, что у более невротичных личностей часто повышено связывание радиоактивного 18F-алтансерина (т.е. у них повышено количество и плотность 5-HT2A рецепторов) в фронтолимбической области, и, наоборот, что у лиц, отличающихся повышенным связыванием меченого 18F-алтансерина (то есть большим числом и большей плотностью 5-HT2A рецепторов) в фронтолимбической области, чаще отмечается такая личностная черта, как невротичность.[90]

Роль в эндоцитозе вируса прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии[править | править вики-текст]

Рецепторы подтипа 5-HT2A могут быть критически необходимы для опосредуемого клатрином эндоцитоза, проникновения вируса человеческой прогрессирующей мультифокальной энцефалопатии, так называемого JC вируса, который способен проникать в олигодендроциты, астроциты, B-лимфоциты, эпителиальные клетки почек. Эти клетки должны экспрессировать оба связанных альфа-2-6 связью с сиаловой кислотой компонента 5-HT2A рецептора для того, чтобы они смогли эндоцитировать JC вирус (то есть чтобы он смог инфицировать клетку, проникнуть в неё).[3]

Примечания[править | править вики-текст]

  1. Cook EH, Fletcher KE, Wainwright M, Marks N, Yan SY, Leventhal BL (August 1994). «Primary structure of the human platelet serotonin 5-HT2 receptor: identity with frontal cortex serotonin 5-HT2A receptor». J. Neurochem. 63 (2): 465–469. DOI:10.1046/j.1471-4159.1994.63020465.x. PMID 8035173.
  2. Martin P, Waters N, Schmidt CJ, Carlsson A, Carlsson ML (1998). «Rodent data and general hypothesis: antipsychotic action exerted through 5-HT2A receptor antagonism is dependent on increased serotonergic tone». J Neural Transm 105 (4–5): 365–396. DOI:10.1007/s007020050064. PMID 9720968.
  3. 3,0 3,1 Elphick GF, Querbes W, Jordan JA, Gee GV, Eash S, Manley K, Dugan A, Stanifer M, Bhatnagar A, Kroeze WK, Roth BL, Atwood WJ (2004). «The human polyomavirus, JCV, uses serotonin receptors to infect cells». Science 306 (5700): 1380–3. DOI:10.1126/science.1103492. PMID 15550673.
  4. Eison AS, Mullins UL (1996). «Regulation of central 5-HT2A receptors: a review of in vivo studies». Behavioural Brain Research 73 (1–2): 177–81. DOI:10.1016/0166-4328(96)00092-7. PMID 8788498.
  5. Aghajanian GK, Marek GJ (April 1999). «Serotonin, via 5-HT2A receptors, increases EPSCs in layer V pyramidal cells of prefrontal cortex by an asynchronous mode of glutamate release». Brain Res. 825 (1-2): 161–71. DOI:10.1016/S0006-8993(99)01224-X. PMID 10216183.
  6. Marek GJ, Wright RA, Gewirtz JC, Schoepp DD (2001). «A major role for thalamocortical afferents in serotonergic hallucinogen receptor function in the rat neocortex». Neuroscience 105 (2): 379–92. DOI:10.1016/S0306-4522(01)00199-3. PMID 11672605.
  7. Bortolozzi A, Díaz-Mataix L, Scorza MC, Celada P, Artigas F (December 2005). «The activation of 5-HT receptors in prefrontal cortex enhances dopaminergic activity». J. Neurochem. 95 (6): 1597–607. DOI:10.1111/j.1471-4159.2005.03485.x. PMID 16277612.
  8. Amargós-Bosch M, Bortolozzi A, Puig MV, Serrats J, Adell A, Celada P, Toth M, Mengod G, Artigas F (March 2004). «Co-expression and in vivo interaction of serotonin1A and serotonin2A receptors in pyramidal neurons of prefrontal cortex». Cereb. Cortex 14 (3): 281–99. DOI:10.1093/cercor/bhg128. PMID 14754868.
  9. Feng J, Cai X, Zhao J, Yan Z (September 2001). «Serotonin receptors modulate GABA(A) receptor channels through activation of anchored protein kinase C in prefrontal cortical neurons». J. Neurosci. 21 (17): 6502–6511. PMID 11517239.
  10. Marek GJ (March 2009). «Activation of adenosine(1) (A(1)) receptors suppresses head shakes induced by a serotonergic hallucinogen in rats». Neuropharmacology 56 (8): 1082–7. DOI:10.1016/j.neuropharm.2009.03.005. PMID 19324062.
  11. Zhang C, Marek GJ (January 2008). «AMPA receptor involvement in 5-hydroxytryptamine2A receptor-mediated pre-frontal cortical excitatory synaptic currents and DOI-induced head shakes». Progress in Neuro-psychopharmacology & Biological Psychiatry 32 (1): 62–71. DOI:10.1016/j.pnpbp.2007.07.009. PMID 17728034.
  12. Gewirtz JC, Marek GJ (November 2000). «Behavioral evidence for interactions between a hallucinogenic drug and group II metabotropic glutamate receptors». Neuropsychopharmacology 23 (5): 569–76. DOI:10.1016/S0893-133X(00)00136-6. PMID 11027922.
  13. Marek GJ, Zhang C (September 2008). «Activation of metabotropic glutamate 5 (mGlu5) receptors induces spontaneous excitatory synaptic currents in layer V pyramidal cells of the rat prefrontal cortex». Neurosci. Lett. 442 (3): 239–43. DOI:10.1016/j.neulet.2008.06.083. PMID 18621097.
  14. Lambe EK, Liu RJ, Aghajanian GK (November 2007). «Schizophrenia, hypocretin (orexin), and the thalamocortical activating system». Schizophr Bull 33 (6): 1284–90. DOI:10.1093/schbul/sbm088. PMID 17656637.
  15. Liu RJ, Aghajanian GK (January 2008). «Stress blunts serotonin- and hypocretin-evoked EPSCs in prefrontal cortex: role of corticosterone-mediated apical dendritic atrophy». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 105 (1): 359–64. DOI:10.1073/pnas.0706679105. PMID 18172209.
  16. Geurts FJ, De Schutter E, Timmermans JP (June 2002). «Localization of 5-HT2A, 5-HT3, 5-HT5A and 5-HT7 receptor-like immunoreactivity in the rat cerebellum». Journal of chemical neuroanatomy 24 (1): 65–74. DOI:10.1016/S0891-0618(02)00020-0. PMID 12084412.
  17. Maeshima T, Shutoh F, Hamada S, Senzaki K, Hamaguchi-Hamada K, Ito R, Okado N (August 1998). «Serotonin2A receptor-like immunoreactivity in rat cerebellar Purkinje cells». Neurosci. Lett. 252 (1): 72–74. DOI:10.1016/S0304-3940(98)00546-1. PMID 9756362.
  18. Maeshima T, Shiga T, Ito R, Okado N (December 2004). «Expression of serotonin2A receptors in Purkinje cells of the developing rat cerebellum». Neurosci. Res. 50 (4): 411–417. DOI:10.1016/j.neures.2004.08.010. PMID 15567478.
  19. Dürk T, Panther E, Müller T, Sorichter S, Ferrari D, Pizzirani C, Di Virgilio F, Myrtek D, Norgauer J, Idzko M (May 2005). «5-Hydroxytryptamine modulates cytokine and chemokine production in LPS-primed human monocytes via stimulation of different 5-HTR subtypes». Int Immunol 17 (5): 599–606. DOI:10.1093/intimm/dxh242. PMID 15802305.
  20. Sanders-Bush E, Mayer SE. Chapter 11: 5-Hydroxytryptamine (Serotonin): Receptor Agonists and Antagonists // Goodman & Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics / Brunton LL, Lazo JS, Parker K. — 11th. — New York: McGraw-Hill, 2006. — ISBN 0-07-142280-3.
  21. George J. Siegel, R. Wayne Albers. Basic neurochemistry: molecular, cellular, and medical aspects. — 7th ed. — Academic Press, 2005. — Vol. 1. — P. 241. — ISBN 0-12-088397-X.
  22. Hoyer D, Hannon JP, Martin GR (April 2002). «Molecular, pharmacological and functional diversity of 5-HT receptors». Pharmacol. Biochem. Behav. 71 (4): 533–54. DOI:10.1016/S0091-3057(01)00746-8. PMID 11888546.
  23. Urban JD, Clarke WP, von Zastrow M, Nichols DE, Kobilka B, Weinstein H, Javitch JA, Roth BL, Christopoulos A, Sexton PM, Miller KJ, Spedding M, Mailman RB (2007). «Functional selectivity and classical concepts of quantitative pharmacology». J. Pharmacol. Exp. Ther. 320 (1): 1–13. DOI:10.1124/jpet.106.104463. PMID 16803859.
  24. Yu B, Becnel J, Zerfaoui M, Rohatgi R, Boulares AH, Nichols CD (November 2008). «Serotonin 5-hydroxytryptamine(2A) receptor activation suppresses tumor necrosis factor-_-induced inflammation with extraordinary potency». J. Pharmacol. Exp. Ther. 327 (2): 316–323. DOI:10.1124/jpet.108.143461. PMID 18708586.
  25. Nau F, Yu B, Martin D, Nichols CD (2013). «Serotonin 5-HT2A Receptor Activation Blocks TNF-a Mediated Inflammation In Vivo». PLOS One 8 (10): e75426. DOI:10.1371/journal.pone.0075426. PMID 24098382.
  26. Van de Kar LD, Javed A, Zhang Y, Serres F, Raap DK, Gray TS (2001). «5-HT2A receptors stimulate ACTH, corticosterone, oxytocin, renin, and prolactin release and activate hypothalamic CRF and oxytocin-expressing cells». The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience 21 (10): 3572–3579. PMID 11331386.
  27. Zhang Y, Damjanoska KJ, Carrasco GA, Dudas B, D'Souza DN, Tetzlaff J, Garcia F, Hanley NR, Scripathirathan K, Petersen BR, Gray TS, Battaglia G, Muma NA, Van de Kar LD (November 2002). «Evidence that 5-HT2A receptors in the hypothalamic paraventricular nucleus mediate neuroendocrine responses to (-)DOI». J Neurosci. 22 (21): 9635–9642. PMID 12417689.
  28. 28,0 28,1 Bortolozzi A, Díaz-Mataix L, Scorza MC, Celada P, Artigas F (2005). «The activation of 5-HT receptors in prefrontal cortex enhances dopaminergic activity». J. Neurochem. 95 (6): 1597–607. DOI:10.1111/j.1471-4159.2005.03485.x. PMID 16277612.
  29. Harvey JA (2003). «Role of the serotonin 5-HT(2A) receptor in learning». Learn. Mem. 10 (5): 355–62. DOI:10.1101/lm.60803. PMID 14557608.
  30. Williams GV, Rao SG, Goldman-Rakic PS (2002). «The physiological role of 5-HT2A receptors in working memory». J. Neurosci. 22 (7): 2843–54. PMID 11923449.
  31. Nichols DE (2004). «Hallucinogens.». Pharmacology & therapeutics 101 (2): 131–181. DOI:10.1016/j.pharmthera.2003.11.002. PMID 14761703.
  32. Blaazer AR, Smid P, Kruse CG (2008). «Structure-activity relationships of phenylalkylamines as agonist ligands for 5-HT(2A) receptors». ChemMedChem 3 (9): 1299–309. DOI:10.1002/cmdc.200800133. PMID 18666267.
  33. Moreno JL, Muguruza C, Umali A, Mortillo S, Holloway T, Pilar-Cuéllar F, Mocci G, Seto J, Callado LF, Neve RL, Milligan G, Sealfon SC, López-Giménez JF, Meana JJ, Benson DL, González-Maeso J (2012). «Identification of Three Residues Essential for 5-Hydroxytryptamine 2A-Metabotropic Glutamate 2 (5-HT2A{middle dot}mGlu2) Receptor Heteromerization and Its Psychoactive Behavioral Function». Journal of Biological Chemistry 287 (53): 44301–44319. DOI:10.1074/jbc.M112.413161. PMID 23129762.
  34. González-Maeso J, Ang RL, Yuen T, Chan P, Weisstaub NV, López-Giménez JF, Zhou M, Okawa Y, Callado LF, Milligan G, Gingrich JA, Filizola M, Meana JJ, Sealfon SC (2008). «Identification of a serotonin/glutamate receptor complex implicated in psychosis». Nature 452 (7183): 93–97. DOI:10.1038/nature06612. PMID 18297054.
  35. Moreno JL, Holloway T, Albizu L, Sealfon SC, González-Maeso J (2011). «Metabotropic glutamate mGlu2 receptor is necessary for the pharmacological and behavioral effects induced by hallucinogenic 5-HT2A receptor agonists». Neuroscience Letters 493 (3): 76–79. DOI:10.1016/j.neulet.2011.01.046. PMID 21276828.
  36. Wingen M, Kuypers KP, Ramaekers JG (2007). «The role of 5-HT1a and 5-HT2a receptors in attention and motor control: a mechanistic study in healthy volunteers». Psychopharmacology (Berl.) 190 (3): 391–400. DOI:10.1007/s00213-006-0614-x. PMID 17124621.
  37. Wingen M, Kuypers KP, Ramaekers JG (2007). «Selective verbal and spatial memory impairment after 5-HT1A and 5-HT2A receptor blockade in healthy volunteers pre-treated with an SSRI». J. Psychopharmacol. (Oxford) 21 (5): 477–85. DOI:10.1177/0269881106072506. PMID 17092965.
  38. Braden MR, Parrish JC, Naylor JC, Nichols DE (2006). «Molecular interaction of serotonin 5-HT2A receptor residues Phe339(6.51) and Phe340(6.52) with superpotent N-benzyl phenethylamine agonists». Mol. Pharmacol. 70 (6): 1956–1964. DOI:10.1124/mol.106.028720. PMID 17000863.
  39. McLean TH, Parrish JC, Braden MR, Marona-Lewicka D, Gallardo-Godoy A, Nichols DE (September 2006). «1-Aminomethylbenzocycloalkanes: conformationally restricted hallucinogenic phenethylamine analogues as functionally selective 5-HT2A receptor agonists». Journal of Medical Chemistry 49 (19): 5794–803. DOI:10.1021/jm060656o. PMID 16970404.
  40. Chambers JJ, Kurrasch-Orbaugh DM, Parker MA, Nichols DE (March 2001). «Enantiospecific synthesis and pharmacological evaluation of a series of super-potent, conformationally restricted 5-HT(2A/2C) receptor agonists». Journal of Medicinal Chemistry 44 (6): 1003–10. DOI:10.1021/jm000491y. PMID 11300881.
  41. Ennis MD, Hoffman RL, Ghazal NB, Olson RM, Knauer CS, Chio CL, Hyslop DK, Campbell JE, Fitzgerald LW, Nichols NF, Svensson KA, McCall RB, Haber CL, Kagey ML, Dinh DM (July 2003). «2,3,4,5-tetrahydro- and 2,3,4,5,11,11a-hexahydro-1H-[1,4]diazepino[1,7-a]indoles: new templates for 5-HT(2C) agonists». Bioorg. Med. Chem. Lett. 13 (14): 2369–72. DOI:10.1016/S0960-894X(03)00403-7. PMID 12824036.
  42. Martin Hansen PhD. Design and Synthesis of Selective Serotonin Receptor Agonists for Positron Emission Tomography Imaging of the Brain. University of Copenhagen, 2011.
  43. Juncosa JI, Hansen M, Bonner LA, Cueva JP, Maglathlin R, McCorvy JD, Marona-Lewicka D, Lill MA, Nichols DE (2012). «Extensive rigid analogue design maps the binding conformation of potent N-benzylphenethylamine 5-HT2A serotonin receptor agonist ligands». ACS Chemical Neuroscience 4: 120717095020003. DOI:10.1021/cn3000668.
  44. Russo EB, Burnett A, Hall B, Parker KK (2005). «Agonistic Properties of Cannabidiol at 5-HT1a Receptors». Neurochemical Research 30 (8): 1037–1043. DOI:10.1007/s11064-005-6978-1. PMID 16258853.
  45. Gatch MB, Kozlenkov A, Huang RQ, Yang W, Nguyen JD, González-Maeso J, Rice KC, France CP, Dillon GH, Forster MJ, Schetz JA (2013). «The HIV Antiretroviral Drug Efavirenz has LSD-Like Properties». Neuropsychopharmacology 38 (12): 2373–84. DOI:10.1038/npp.2013.135. PMID 23702798.
  46. Janowsky A, Eshleman AJ, Johnson RA, Wolfrum KM, Hinrichs DJ, Yang J, Zabriskie TM, Smilkstein MJ, Riscoe MK (2014). «Mefloquine and psychotomimetics share neurotransmitter receptor and transporter interactions in vitro». Psychopharmacology 231 (14): 2771–83. DOI:10.1007/s00213-014-3446-0. PMID 24488404.
  47. Egan CT, Herrick-Davis K, Miller K, Glennon RA, Teitler M (April 1998). «Agonist activity of LSD and lisuride at cloned 5HT2A and 5HT2C receptors». Psychopharmacology (Berl.) 136 (4): 409–14. DOI:10.1007/s002130050585. PMID 9600588.
  48. Hofmann C, Penner U, Dorow R, Pertz HH, Jähnichen S, Horowski R, Latté KP, Palla D, Schurad B (2006). «Lisuride, a dopamine receptor agonist with 5-HT2B receptor antagonist properties: absence of cardiac valvulopathy adverse drug reaction reports supports the concept of a crucial role for 5-HT2B receptor agonism in cardiac valvular fibrosis». Clin Neuropharmacol 29 (2): 80–6. DOI:10.1097/00002826-200603000-00005. PMID 16614540.
  49. Sharif NA, McLaughlin MA, Kelly CR (February 2007). «AL-34662: a potent, selective, and efficacious ocular hypotensive serotonin-2 receptor agonist». Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics 23 (1): 1–13. DOI:10.1089/jop.2006.0093. PMID 17341144.
  50. May JA, Dantanarayana AP, Zinke PW, McLaughlin MA, Sharif NA (January 2006). «1-((S)-2-aminopropyl)-1H-indazol-6-ol: a potent peripherally acting 5-HT2 receptor agonist with ocular hypotensive activity». Journal of Medicinal Chemistry 49 (1): 318–328. DOI:10.1021/jm050663x. PMID 16392816.
  51. Rang, H. P. Pharmacology. — Edinburgh: Churchill Livingstone, 2003. — ISBN 0-443-07145-4. Page 187
  52. Shireman BT, Dvorak CA, Rudolph DA, Bonaventure P, Nepomuceno D, Dvorak L, Miller KL, Lovenberg TW, Carruthers NI (March 2008). «2-Alkyl-4-aryl-pyrimidine fused heterocycles as selective 5-HT2A antagonists». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18 (6): 2103–8. DOI:10.1016/j.bmcl.2008.01.090. PMID 18282705.
  53. Westkaemper RB, Runyon SP, Bondarev ML, Savage JE, Roth BL, Glennon RA (September 1999). «9-(Aminomethyl)-9,10-dihydroanthracene is a novel and unlikely 5-HT2A receptor antagonist». Eur. J. Pharmacol. 380 (1): R5–7. DOI:10.1016/S0014-2999(99)00525-7. PMID 10513561.
  54. Westkaemper RB, Glennon RA (June 2002). «Application of ligand SAR, receptor modeling and receptor mutagenesis to the discovery and development of a new class of 5-HT2A ligands». Curr Top Med Chem 2 (6): 575–98. DOI:10.2174/1568026023393741. PMID 12052195.
  55. Peddi S, Roth BL, Glennon RA, Westkaemper RB (December 2003). «Spiro[9,10-dihydroanthracene]-9,3'-pyrrolidine-a structurally unique tetracyclic 5-HT2A receptor antagonist». Eur. J. Pharmacol. 482 (1-3): 335–7. DOI:10.1016/j.ejphar.2003.09.059. PMID 14660041.
  56. Runyon SP, Mosier PD, Roth BL, Glennon RA, Westkaemper RB (November 2008). «Potential modes of interaction of 9-aminomethyl-9,10-dihydroanthracene (AMDA) derivatives with the 5-HT2A receptor: a ligand structure-affinity relationship, receptor mutagenesis and receptor modeling investigation». J. Med. Chem. 51 (21): 6808–28. DOI:10.1021/jm800771x. PMID 18847250.
  57. Wilson KJ, van Niel MB, Cooper L, Bloomfield D, O'Connor D, Fish LR, MacLeod AM (May 2007). «2,5-Disubstituted pyridines: the discovery of a novel series of 5-HT2A ligands». Bioorg. Med. Chem. Lett. 17 (9): 2643–8. DOI:10.1016/j.bmcl.2007.01.098. PMID 17314044.
  58. Weiner DM, Burstein ES, Nash N, Croston GE, Currier EA, Vanover KE, Harvey SC, Donohue E, Hansen HC, Andersson CM, Spalding TA, Gibson DF, Krebs-Thomson K, Powell SB, Geyer MA, Hacksell U, Brann MR (October 2001). «5-hydroxytryptamine2A receptor inverse agonists as antipsychotics». J. Pharmacol. Exp. Ther. 299 (1): 268–76. PMID 11561089.
  59. Vanover KE, Harvey SC, Son T, Bradley SR, Kold H, Makhay M, Veinbergs I, Spalding TA, Weiner DM, Andersson CM, Tolf BR, Brann MR, Hacksell U, Davis RE (September 2004). «Pharmacological characterization of AC-90179 [2-(4-methoxyphenyl)-N-(4-methyl-benzyl)-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-acetamide hydrochloride]: a selective serotonin 2A receptor inverse agonist». J. Pharmacol. Exp. Ther. 310 (3): 943–51. DOI:10.1124/jpet.104.066688. PMID 15102927.
  60. Rosenberg R, Seiden DJ, Hull SG, Erman M, Schwartz H, Anderson C, Prosser W, Shanahan W, Sanchez M, Chuang E, Roth T (2008). «APD125, a selective serotonin 5-HT2A receptor inverse agonist, significantly improves sleep maintenance in primary insomnia». Sleep 31 (12): 1663–71. PMID 19090322.
  61. Vanover KE, Weiner DM, Makhay M, Veinbergs I, Gardell LR, Lameh J, Del Tredici AL, Piu F, Schiffer HH, Ott TR, Burstein ES, Uldam AK, Thygesen MB, Schlienger N, Andersson CM, Son TY, Harvey SC, Powell SB, Geyer MA, Tolf BR, Brann MR, Davis RE (May 2006). «Pharmacological and behavioral profile of N-(4-fluorophenylmethyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl) carbamide (2R,3R)-dihydroxybutanedioate (2:1) (ACP-103), a novel 5-hydroxytryptamine(2A) receptor inverse agonist». J. Pharmacol. Exp. Ther. 317 (2): 910–8. DOI:10.1124/jpet.105.097006. PMID 16469866.
  62. Gardell LR, Vanover KE, Pounds L, Johnson RW, Barido R, Anderson GT, Veinbergs I, Dyssegaard A, Brunmark P, Tabatabaei A, Davis RE, Brann MR, Hacksell U, Bonhaus DW (August 2007). «ACP-103, a 5-hydroxytryptamine 2A receptor inverse agonist, improves the antipsychotic efficacy and side-effect profile of haloperidol and risperidone in experimental models». J. Pharmacol. Exp. Ther. 322 (2): 862–70. DOI:10.1124/jpet.107.121715. PMID 17519387.
  63. Vanover KE, Betz AJ, Weber SM, Bibbiani F, Kielaite A, Weiner DM, Davis RE, Chase TN, Salamone JD (October 2008). «A 5-HT2A receptor inverse agonist, ACP-103, reduces tremor in a rat model and levodopa-induced dyskinesias in a monkey model». Pharmacol. Biochem. Behav. 90 (4): 540–4. DOI:10.1016/j.pbb.2008.04.010. PMID 18534670.
  64. Abbas A, Roth BL (December 2008). «Pimavanserin tartrate: a 5-HT2A inverse agonist with potential for treating various neuropsychiatric disorders». Expert Opin Pharmacother 9 (18): 3251–9. DOI:10.1517/14656560802532707. PMID 19040345.
  65. Moya PR, Berg KA, Gutiérrez-Hernandez MA, Sáez-Briones P, Reyes-Parada M, Cassels BK, Clarke WP (2007). «Functional selectivity of hallucinogenic phenethylamine and phenylisopropylamine derivatives at human 5-hydroxytryptamine 5-HT2A and 5-HT2C receptors». J. Pharmacol. Exp. Ther. 321 (3): 1054–61. DOI:10.1124/jpet.106.117507. PMID 17337633.
  66. González-Maeso J, Weisstaub NV, Zhou M, Chan P, Ivic L, Ang R, Lira A, Bradley-Moore M, Ge Y, Zhou Q, Sealfon SC, Gingrich JA (2007). «Hallucinogens recruit specific cortical 5-HT2A receptor-mediated signaling pathways to affect behavior». Neuron 53 (3): 439–52. DOI:10.1016/j.neuron.2007.01.008. PMID 17270739.
  67. Cussac D, Boutet-Robinet E, Ailhaud MC, Newman-Tancredi A, Martel JC, Danty N, Rauly-Lestienne I (October 2008). «Agonist-directed trafficking of signalling at serotonin 5-HT2A, 5-HT2B and 5-HT2C-VSV receptors mediated Gq/11 activation and calcium mobilisation in CHO cells». Eur. J. Pharmacol. 594 (1-3): 32–8. DOI:10.1016/j.ejphar.2008.07.040. PMID 18703043.
  68. Schmid CL, Raehal KM, Bohn LM (2008). «Agonist-directed signaling of the serotonin 2A receptor depends on beta-arrestin-2 interactions in vivo». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 105 (3): 1079–84. DOI:10.1073/pnas.0708862105. PMID 18195357.
  69. Abbas A, Roth BL (2008). «Arresting serotonin». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 105 (3): 831–2. DOI:10.1073/pnas.0711335105. PMID 18195368.
  70. Parker MA, Kurrasch DM, Nichols DE (2008). «The role of lipophilicity in determining binding affinity and functional activity for 5-HT2A receptor ligands». Bioorg. Med. Chem. 16 (8): 4661–9. DOI:10.1016/j.bmc.2008.02.033. PMID 18296055.
  71. OSIRIS search results. Gene: HTR2A. Supplementary material to article
    • Chambers JJ, Kurrasch-Orbaugh DM, Parker MA, Nichols DE (March 2001). «Enantiospecific synthesis and pharmacological evaluation of a series of super-potent, conformationally restricted 5-HT(2A/2C) receptor agonists». Journal of Medical Chemistry 44 (6): 1003–10. DOI:10.1021/jm000491y. PMID 11300881.
  72. Chee IS, Lee SW, Kim JL, Wang SK, Shin YO, Shin SC, Lee YH, Hwang HM, Lim MR (2001). «5-HT2A receptor gene promoter polymorphism -1438A/G and bipolar disorder». Psychiatr. Genet. 11 (3): 111–114. DOI:10.1097/00041444-200109000-00001. PMID 11702051.
  73. Choi MJ, Lee HJ, Lee HJ, Ham BJ, Cha JH, Ryu SH, Lee MS (2004). «Association between major depressive disorder and the -1438A/G polymorphism of the serotonin 2A receptor gene». Neuropsychobiology 49 (1): 38–41. DOI:10.1159/000075337. PMID 14730199.
  74. Williams J, Spurlock G, McGuffin P, Mallet J, Nöthen MM, Gill M, Aschauer H, Nylander PO, Macciardi F, Owen MJ (1996). «Association between schizophrenia and T102C polymorphism of the 5-hydroxytryptamine type 2a-receptor gene. European Multicentre Association Study of Schizophrenia (EMASS) Group». The Lancet 347 (9011): 1294–1296. DOI:10.1016/s0140-6736(96)90939-3. PMID 8622505.
  75. Vaquero-Lorenzo C, Baca-Garcia E, Diaz-Hernandez M, Perez-Rodriguez MM, Fernandez-Navarro P, Giner L, Carballo JJ, Saiz-Ruiz J, Fernandez-Piqueras J, Baldomero EB, de Leon J, Oquendo MA (July 2008). «Association study of two polymorphisms of the serotonin-2A receptor gene and suicide attempts». American Journal of Medical Genetics 147B (5): 645–9. DOI:10.1002/ajmg.b.30642. PMID 18163387.
  76. Gene Overview of All Published Schizophrenia-Association Studies for HTR2A — SzGene database at Schizophrenia Research Forum.
  77. Serretti A, Drago A, De Ronchi D (2007). «HTR2A gene variants and psychiatric disorders: a review of current literature and selection of SNPs for future studies». Current medicinal chemistry 14 (19): 2053–69. DOI:10.2174/092986707781368450. PMID 17691947.
  78. McMahon FJ, Buervenich S, Charney D, Lipsky R, Rush AJ, Wilson AF, Sorant AJ, Papanicolaou GJ, Laje G, Fava M, Trivedi MH, Wisniewski SR, Manji H (2006). «Variation in the gene encoding the serotonin 2A receptor is associated with outcome of antidepressant treatment». Am. J. Hum. Genet. 78 (5): 804–814. DOI:10.1086/503820. PMID 16642436.
  79. Laje G, Paddock S, Manji H, Rush AJ, Wilson AF, Charney D, McMahon FJ (2007). «Genetic markers of suicidal ideation emerging during citalopram treatment of major depression». Am J Psychiatry 164 (10): 1530–1538. DOI:10.1176/appi.ajp.2007.06122018. PMID 17898344.
  80. Laje G, McMahon FJ (2007). «The pharmacogenetics of major depression: past, present, and future». Biol. Psychiatry 62 (11): 1205–1207. DOI:10.1016/j.biopsych.2007.09.016. PMID 17949692.
  81. Smith AK, Dimulescu I, Falkenberg VR, Narasimhan S, Heim C, Vernon SD, Rajeevan MS (2008). «Genetic evaluation of the serotonergic system in chronic fatigue syndrome». Psychoneuroendocrinology 33 (2): 188–197. DOI:10.1016/j.psyneuen.2007.11.001. PMID 18079067.
  82. Lemaire C, Cantineau R, Guillaume M, Plenevaux A, Christiaens L (1 December 1991). «Fluorine-18-altanserin: a radioligand for the study of serotonin receptors with PET: radiolabeling and in vivo biologic behavior in rats». Journal of Nuclear Medicine 32 (12): 2266–2272. PMID 1744713.
  83. Lundkvist C, Halldin C, Ginovart N, Nyberg S, Swahn CG, Carr AA, Brunner F, Farde L (1996). «11C-MDL 100907, a radioligland for selective imaging of 5-HT2A receptors with positron emission tomography». Life Sci. 58 (10): PL 187–192. DOI:10.1016/0024-3205(96)00013-6. PMID 8602111.
  84. Mintun MA, Sheline YI, Moerlein SM, Vlassenko AG, Huang Y, Snyder AZ (2004). «Decreased hippocampal 5-HT2A receptor binding in major depressive disorder: in vivo measurement with [18F]-altanserin positron emission tomography». Biological Psychiatry 55 (3): 217–24. DOI:10.1016/j.biopsych.2003.08.015. PMID 14744461.
  85. Adams KH, Hansen ES, Pinborg LH, Hasselbalch SG, Svarer C, Holm S, Bolwig TG, Knudsen GM (2005). «Patients with obsessive-compulsive disorder have increased 5-HT2A receptor binding in the caudate nuclei». International Journal of Neuropsychopharmacology 8 (3): 391–401. DOI:10.1017/S1461145705005055. PMID 15801987.
  86. Haugbøl S, Pinborg LH, Regeur L, Hansen ES, Bolwig TG, Nielsen FA, Svarer C, Skovgaard LT, Knudsen GM (2007). «Cerebral 5-HT2A receptor binding is increased in patients with Tourette's syndrome». Int. J. Neuropsychopharmacol. 10 (2): 245–52. DOI:10.1017/S1461145706006559. PMID 16945163.
  87. Rosier A, Dupont P, Peuskens J, Bormans G, Vandenberghe R, Maes M, de Groot T, Schiepers C, Verbruggen A, Mortelmans L (1996). «Visualisation of loss of 5-HT2A receptors with age in healthy volunteers using [18F]-altanserin and positron emission tomographic imaging». Psychiatry Res. 68 (1): 11–22. DOI:10.1016/S0925-4927(96)02806-5. PMID 9027929.
  88. Meltzer CC, Smith G, Price JC, Reynolds CF, Mathis CA, Greer P, Lopresti B, Mintun MA, Pollock BG, Ben-Eliezer D, Cantwell MN, Kaye W, DeKosky ST (1998). «Reduced binding of [18F]-altanserin to serotonin type 2A receptors in aging: persistence of effect after partial volume correction». Brain Res. 813 (1): 167–171. DOI:10.1016/S0006-8993(98)00909-3. PMID 9824691.
  89. Adams KH, Pinborg LH, Svarer C, Hasselbalch SG, Holm S, Haugbøl S, Madsen K, Frøkjaer V, Martiny L, Paulson OB, Knudsen GM (2004). «A database of [18F]-altanserin binding to 5-HT2A receptors in normal volunteers: normative data and relationship to physiological and demographic variables». NeuroImage 21 (3): 1105–1113. DOI:10.1016/j.neuroimage.2003.10.046. PMID 15006678.
  90. Frokjaer VG, Mortensen EL, Nielsen FA, Haugbol S, Pinborg LH, Adams KH, Svarer C, Hasselbalch SG, Holm S, Paulson OB, Knudsen GM (2008). «Frontolimbic serotonin 2A receptor binding in healthy subjects is associated with personality risk factors for affective disorder». Biological Psychiatry 63 (6): 569–76. DOI:10.1016/j.biopsych.2007.07.009. PMID 17884017.

Для дополнительного чтения[править | править вики-текст]

  • Perez-Aguilar JM, Shan J, LeVine MV, Khelashvili G, Weinstein H (2014). «A functional selectivity mechanism at the serotonin-2A GPCR involves ligand-dependent conformations of intracellular loop 2». J. Am. Chem. Soc.. DOI:10.1021/ja508394x. PMID 25314362.

Ссылки[править | править вики-текст]

  • 5-HT2A. IUPHAR Database of Receptors and Ion Channels. International Union of Basic and Clinical Pharmacology.
  • MeSH 5-HT2A+Receptor