Кветиапин

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Кветиапин
Кветиапин (Quetiapinum)
Химическое соединение
ИЮПАК 2-(2-(4-дибензо[b,f][1,4]тиазепин-11-ил-1-пиперазинил)-этокси)-этанол (в том числе в виде соли - фумарата (2:1)).
Брутто-формула C₂₁H₂₅N₃O₂S
Мол.
масса
383,5
CAS 111974-69-7
PubChem 5002
DrugBank 01224
Классификация
Фарм. группа нейролептики
АТХ N05AH04
МКБ-10 F2020., F20.120.1, F3131.
Лекарственные формы
таблетки (25, 50, 100, 200, 300, 400 мг)
Торговые названия
Гедонин, Квентиакс, Кетиап, Кетилепт, Кутипин, Лаквель, Нантарид, Сероквель, Кветирон

Кветиапи́н (англ. Quetiapine) — атипичный нейролептик, применяется для лечения хронической и острой шизофрении как с продуктивной, так и с негативной симптоматикой, для лечения биполярного аффективного расстройства, большого депрессивного расстройства (в сочетании с антидепрессантами) и некоторых других психических заболеваний. Антипсихотическая активность данного перепарата сопоставима с галоперидолом[1].

Фармакодинамика[править | править вики-текст]

Кветиапин оказывает антагонистические эффекты на большое число рецепторов нейротрансмиттеров головного мозга. Обладает сродством к серотониновым (5HT1A и 5HT2), дофаминовым (D1 и D2) гистаминовым (H1) и адренергическим (Aα1 и Aα2) рецепторам; он является более сильным ингибитором 5-HT2 рецепторов в головном мозге, чем дофаминовых D1 и D2. Обладает также высоким сродством к гистаминергическим H1 и α1-адренергическим рецепторам, и более низким сродством к α2-адренорецепторам. Не обладает заметным сродством к мускариновым холинергическим, бензодиазепиновым и ГАМК-рецепторам.

Антипсихотические и редкие экстрапирамидные эффекты вещества предположительно связаны с особенной комбинацией антагонистического воздействия на рецепторы.

Сонливость при приеме кветиапина объясняется его высоким сродством к гистаминовым (H1) рецепторам. Аналогично, случаи ортостатической гипотензии во время приема высоких доз препарата могут быть обусловлены его довольно высоким сродством к α1-адренергическим рецепторам.

Исследования на животных, предпринятые для выявления возможных экстрапирамидных симптомов, выявили очень слабую каталепсию при действии кветиапина в дозах, эффективно блокирующих дофаминовые D2-рецепторы. Кветиапин избирательно действует на мезолимбическую систему. Об этом свидетельствует его свойство избирательно снижать частоту разрядов мезолимбических нейронов А10 по сравнению с нигростриатными нейронами А9 (участвующими в моторной функции). Кветиапин обладал минимальной способностью вызывать дистонию у обезьян, сенсибилизированных нейролептиками.[источник не указан 1914 дней] Три плацебо-контролируемых исследования, в том числе исследование с применением широкого диапазона доз кветиапина (от 75 до 750 мг в сутки), не выявили различий между группами кветиапина и плацебо по частоте экстрапирамидных симптомов или применения сопутствующих холинергических средств.[источник не указан 1914 дней] Кветиапин не вызывает постоянного повышения уровня пролактина. В клинических испытаниях с многократным приемом фиксированных доз не обнаружено различий уровней пролактина по окончании исследования в группах, получавших кветиапин в рекомендованном диапазоне доз и плацебо.[источник не указан 1914 дней]

Активность кветиапина показана в тестах антипсихотического действия (например, в тесте условного избегания).[источник не указан 1911 дней]

Кветиапин в комбинации со стабилизаторами настроения предотвращает рецидивы маниакальных и депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве типа I; особенно выраженно снижается риск развития эпизода депрессии[2].

Фармакокинетика[править | править вики-текст]

Длительность действия

Клинические исследования продемонстрировали, что препарат эффективен при приёме 2 раза в сутки. Это подтверждается тем, что, по данным ПЭТ, воздействие кветиапина на 5-HT2- и D2-рецепторы длится до 12 часов[3].

Всасывание

При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается. Приём пищи существенно не влияет на биодоступность кветиапина. Максимальная концентрация в плазме крови отмечается через 1,5 ч.

Распределение

Кветиапин приблизительно на 83 % связывается с белками плазмы. Кажущийся объем распределения кветиапина 10±4 л/кг.

Метаболизм

Кветиапин в значительной степени метаболизируется в печени; основными путями биотрансформации являются сульфоокисление и окисление. In vitro было установлено, что основным ферментом метаболизма Кветиапина является CYP3A4. системы цитохрома P450. Основные образующиеся метаболиты не обладают выраженной фармакологической активностью.

Кветиапин и его метаболиты являются слабыми ингибиторами изоферментов цитохрома P450 у человека только в концентрациях, в 10—50 раз превосходящих концентрации, наблюдаемые после приема обычных эффективных доз у человека. На основании этих исследований in vitro представляется маловероятным, что сочетанное применение кветиапина с другими лекарственными средствами может привести к клинически значимому лекарственному подавлению метаболизма другого препарата, опосредованного цитохромом P450.

Выведение

T1/2 составляет приблизительно 7 ч. После приема внутрь однократной дозы 14C-меченого кветиапина менее 5 % введенного количества выделяется в неизменном виде. Примерно 73 % метаболитов выводится с мочой и 21 % с калом.

Фармакокинетика кветиапина линейна в терапевтическом диапазоне доз и не имеет существенных половых или расовых различий.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30—50 % меньше, чем наблюдаемый у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Средний плазменный клиренс кветиапина был снижен приблизительно на 25 % у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1.73 м²) и у пациентов с поражением печени (алкогольный цирроз в стадии компенсации), но индивидуальные уровни клиренса были в пределах, соответствующих здоровым людям.

Показания[править | править вики-текст]

Противопоказания[править | править вики-текст]

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Одновременный прием с ингибиторами цитохрома P450 3A4, такими как ингибиторы ВИЧ-протеазы, азоловые противогрибковые препараты, эритромицин, кларитромицин и нефазодон.

Применение в период беременности и грудного вскармливания

Исследования по безопасности и эффективности применения кветиапина у беременных женщин не проводились. Таким образом, кветиапин можно применять при беременности только в том случае, если ожидаемая польза применения препарата оправдывает потенциальный риск.

Степень, в которой кветиапин секретируется в женское молоко, не известна. В случае необходимости назначения кветиапина в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. В экспериментальных исследованиях не было выявлено мутагенного, кластогенного или тератогенного действия кветиапина.

В экспериментальных исследованиях на животных было выявлено влияние кветиапина на фертильность (снижение мужской фертильности, псевдобеременность, увеличение периода между двумя течками, увеличение прекоитального интервала и уменьшение частоты наступления беременности), однако нельзя прямо переносить полученные данные на человека, так как существуют специфические отличия в гормональном контроле репродукции.

Побочные действия[править | править вики-текст]

По некоторым оценкам, кветиапин является наиболее благоприятным препаратом среди атипичных антипсихотиков с точки зрения параметров безопасности. Самые частые из отмечавшихся побочных эффектов — седация, сонливость, ортостатическая гипотензия, головокружение, диспепсия, то есть сравнительно мягкие проявления, обычно купирующиеся уменьшением дозы препарата.[6].

Ниже перечислены побочные реакции, которые встречались у пациентов, принимавших кветиапин в плацебо-контролируемых исследованиях, чаще, чем при приёме плацебо.

Кроме того, имелись сообщения о редких случаях возникновения злокачественного нейролептического синдрома во время приёма кветиапина.

Во время лечения кветиапином наблюдался незначительный подъём уровня холестерина и сывороточных триглицеридов.

В период лечения кветиапином наблюдается небольшое дозозависимое снижение уровня гормонов щитовидной железы, в частности общего и свободного Т4. Максимальное снижение общего и свободного Т4 зарегистрировано на 2-й и 4-й неделе терапии кветиапином, без дальнейшего снижения уровня гормонов при длительном лечении. Не было признаков клинически значимых изменений в концентрации тиреостимулирующего гормона. Практически во всех случаях уровень общего и свободного Т4 возвращался к исходному после прекращения терапии кветиапином, независимо от длительности лечения.

Кветиапин, как и другие антипсихотические препараты, может вызвать удлинение интервала QT, но в клинических исследованиях не было выявлено взаимосвязи между приёмом кветиапина и постоянным удлинением интервала QT.

Метаболические нарушения[править | править вики-текст]

Кветиапину присущ значительно меньший риск клинически значимого повышения веса, чем клозапину и оланзапину (препаратам, которые тоже относятся к группе атипичных антипсихотиков), но значительно больший, чем атипичным антипсихотикам зипрасидону и арипипразолу[8]. Через год терапии этим препаратом прибавка в весе в среднем составляет 2,2 кг.[9]

Увеличение веса при приёме нейролептиков тесно сопряжено с гипергликемией, резистентностью к инсулину и с развитием сахарного диабета[9]. Наряду с клозапином и оланзапином кветиапин наиболее часто по сравнению с другими антипсихотиками вызывает сахарный диабет[10].

Кроме сахарного диабета, последствия ожирения, вызванного нейролептиками, предположительно включают в себя повышенный риск ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии, онкологических заболеваний, остеоартроза, апноэ во сне[11], желчекаменной болезни, инфаркта миокарда и инсульта[12].

Результаты экспериментальных исследований[править | править вики-текст]

В исследовании канцерогенности на крысах (доза 0, 20, 75 и 250 мг/кг/сут) было отмечено увеличение частоты возникновения аденокарцином молочной железы при всех дозах, что связано с длительной гиперпролактинемией.

У мужских особей крыс (250 мг/кг/сут) и мышей (250 и 750 мг/кг/сут) отмечалось увеличение частоты возникновения доброкачественных аденом из тиреоидных фолликулярных клеток, что было связано с известным, специфическим для грызунов механизмом увеличения печёночного клиренса тироксина.

Лекарственное взаимодействие[править | править вики-текст]

Кветиапин не оказывает влияния на фармакокинетику лития.

Препарат не влияет на метаболизм антипирина.

Одновременное назначение кветиапина и фенитоина (индуктора микросомальных ферментов печени) приводит к повышению клиренса кветиапина. Таким образом, при одновременном назначении кветиапина и фенитоина (или других индукторов печеночных ферментов, таких как карбамазепин, барбитураты, рифампицин) может потребоваться увеличение дозы кветиапина. Соответственно уменьшение дозы этого препарата может потребоваться при отмене фенитоина и замене его на не индуцирующий микросомальные ферменты печени препарат (например, вальпроат натрия).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном назначении с рисперидоном или галоперидолом. Однако одновременный прием кветиапина и тиоридазина приводит к повышению клиренса кветиапина.

Одновременное назначение кветиапина и антидепрессантов: имипрамина (известного как ингибитор CYP2D6) или флуоксетина (известного как ингибитор CYP3A4 и CYP2D6) — существенно не влияло на фармакокинетику кветиапина.

CYP3A4 является ключевым ферментом в метаболизме кветипина. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении кветиапина и системном применении потенциальных ингибиторов CYP3A4 (таких, как кетоконазол или эритромицин).

При однократном приеме 2 мг лоразепама на фоне приема кветиапина в дозе 250 мг 2 раза в сутки клиренс лоразепама снижается примерно на 20%.

У пациентов, принимавших кветиапин, были отмечены ложноположительные результаты скрининг-тестов на выявление метадона и трициклических антидепрессантов методом иммуноферментного анализа. Для подтверждения результатов скрининга рекомендуется проведение хроматографического исследования.

Следует соблюдать осторожность при применении с другими препаратами, воздействующими на ЦНС, а также с алкоголем.

При терапии кветиапином не рекомендуется употреблять в пищу грейпфрутовый сок[13].

Передозировка[править | править вики-текст]

Симптомы

Имеется мало сведений о передозировке кветиапина. При приёме кветиапина на стадии клинических испытаний в дозе, превышающей 10 г, смертельных случаев не было зафиксировано, все пациенты восстановились без последствий. Во время клинического применения препарата были очень редкие сообщения о передозировке кветиапина при изолированном применении, в результате которых наступила смерть, кома или было отмечено опасное удлинение сегмента QT.

В целом симптомы передозировки являются следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата — сонливости, седативного эффекта, тахикардии и гипотензии.

Лечение

Специфический антидот к кветиапину неизвестен.

Необходим непрерывный контроль и поддержание жизненно важных функций (дыхания и кровообращения), а также симптоматическая терапия. Тщательное медицинское наблюдение и мониторирование следует продолжать до полной ликвидации симптомов передозировки препарата.

При лечении передозировки следует учитывать возможность одновременного приема пациентом нескольких препаратов.

Синтез[править | править вики-текст]

Кветиапин синтезируют, исходя из дибензотиазепинона. Сначала этот лактам обрабатывают оксихлоридом фосфора, получая хлорзамещённый дибензотиазепин[en], в который боковая пиперазиновая цепь вводится реакцией нуклеофильного замещения:

Quetiapine syn.png

Критика[править | править вики-текст]

В 2010 году компания AstraZeneca, производящая сероквель (кветиапин), заплатила 520 миллионов долларов для урегулирования дела о мошенничестве. Компания была обвинена в незаконной продаже сероквеля детям, пожилым людям, ветеранам и заключённым по показаниям, не одобренным FDA, в том числе при агрессии, болезни Альцгеймера, неконтролируемом гневе, тревожности, синдроме дефицита внимания и гиперактивности, расстройствах настроения (в том числе депрессии), посттравматическом стрессовом расстройстве и бессоннице. Компания рекомендовала сероквель для назначения врачами, которые обычно не лечат психотических пациентов, и платила откаты некоторым из них. Другим врачам компания оплачивала дорогостоящие поездки на курорты, чтобы побудить назначать этот препарат по неодобренным показаниям[14].

Компания скрывала данные относительно побочных эффектов сероквеля. Так, в 1999 году AstraZeneca представила данные на конференции Американской психиатрической ассоциации и на психиатрической конференции в Европе; в заключении этих докладов было указано, что сероквель помогает пациентам, страдающим психозом, сбросить вес. Этот вывод сделан на основе спонсированного AstraZeneca исследования, проводившегося чикагским психиатром, который изучил отчёты по 65 пациентам, переведенным на сероквель. Тем не менее документы показывают, что AstraZeneca не вполне доверяла методам этого психиатра и относилась к нему без глубокого уважения. Ещё в 1997 году, по итогам исследования, которое получило название «Исследование 15», стало известно, что сероквель вызывает клинически опасное прибавление веса, — однако данные этого исследования были скрыты компанией. Подробности Исследования 15 были обнаружены в ходе судебных разбирательств, позволяющих утверждать, что сероквель стал причиной увеличения веса, развития гипергликемии и диабета у тысяч принимавших его пациентов[15].

Примечания[править | править вики-текст]

  1. Бажин А. А. Справочник по психофармакологии. — СПб.: СпецЛит, 2009. — С. 18. — 64 с. — ISBN 978-5-299-00399-4.
  2. Maria Carolina Hardoy, Alessandra Garofalo, Gisa Mellino, Francesco Tuligi, Mariangela Cadeddu and Mauro Giovanni Carta (2007). «Quetiapine as add-on treatment for bipolar I disorder: efficacy in preventing relapse of depressive episodes». Clinical Practice and Epidemiology in Mental Health 3: 17. DOI:10.1186/1745-0179-3-17.PDF
  3. Shitij Kapur, MD, PhD, FRCPC; Robert Zipursky, MD, FRCPC; Corey Jones, BSc; C. S. Shammi, MD, FRCPC; Gary Remington, MD, PhD, FRCPC; Philip Seeman, MD, PhD (June 2000). «A Positron Emission Tomography Study of Quetiapine in Schizophrenia». Arch Gen Psychiatry 57 (6).
  4. Komossa K, Depping AM, Gaudchau A, Kissling W, Leucht S (Dec 8, 2010). «Second-generation antipsychotics for major depressive disorder and dysthymia.». The Cochrane database of systematic reviews (12): CD008121. DOI:10.1002/14651858.CD008121.pub2. PMID 21154393.
  5. Spielmans GI, Berman MI, Linardatos E, Rosenlicht NZ, Perry A, Tsai AC (2013). «Adjunctive Atypical Antipsychotic Treatment for Major Depressive Disorder: A Meta-Analysis of Depression, Quality of Life, and Safety Outcomes». PLoS Med 10 (3). DOI:10.1371/journal.pmed.1001403. PMID 23554581.
  6. Бурчинский С. Г. Биполярные аффективные расстройства: возможности атипичных нейролептиков и критерии выбора // Нейро News: психоневрология и нейропсихиатрия. — Ноябрь 2010. — № 6 (25).
  7. 1 2 3 Гурович И.Я., Любов Е.Б. Сероквель в ряду других антипсихотиков при лечении больных шизофренией // Русский медицинский журнал. — 2008. — № 12. — С. 1705—1710.
  8. Newcomer JW Second-generation (atypical) antipsychotics and metabolic effects: a comprehensive literature review // CNS Drugs. — 2005. — Т. 19 Suppl 1. — С. 1-93. — PMID 15998156.
  9. 1 2 Нейроэндокринные побочные эффекты нейролептиков и их коррекция. Научно-методический центр эндокринологии Московского НИИ психиатрии Росздрава РФ. Проверено 3 июня 2013. Архивировано из первоисточника 4 июня 2013.
  10. Маляров С. А.; подг. М. Добрянская Побочные реакции антипсихотических средств // Нейро News: психоневрология и нейропсихиатрия. — Январь 2010. — № 1 (20).
  11. Lehman AF, Lieberman JA, Dixon LB, McGlashan TH, Miller AL, Perkins DO, Kreyenbuhl J. Practice Guideline for the Treatment of Patients With Schizophrenia. — 2nd ed. — American Psychiatric Association, 2004. Перевод фрагмента: Применение нейролептиков при шизофрении // Стандарты мировой медицины. — 2005. — № 2/3. — С. 83-112.
  12. Горобец Л.Н. Эндокринные побочные эффекты нейролептической терапии. Проверено 6 ноября 2011. Архивировано из первоисточника 22 февраля 2012.
  13. Описание препарата Сероквель Пролонг
  14. Гётше П. Смертельно опасные лекарства и организованная преступность: Как большая фарма коррумпировала здравоохранение / [Пер. с англ. Л. Е. Зиганшиной]. — Москва: Издательство «Э», 2016. — 464 с. — (Доказательная медицина). — 3000 экз. — ISBN 978-5-699-83580-5.
  15. Vedantam S A Silenced Drug Study Creates An Uproar // The Washington Post. — March 18, 2009.

Ссылки[править | править вики-текст]