Иризин

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Фибронектиновый домен III типа
Структура Fn3-домена.jpg
Доступные структуры
PDB Поиск ортологов: PDBe, RCSB
Идентификаторы
СимволFNDC5 ; FRCP2; irisin
Внешние IDOMIM: 611906 HomoloGene17812 GeneCards: FNDC5 Gene
Ортологи
ВидЧеловекМышь
Entrez252995384061
EnsemblENSG00000160097ENSMUSG00000001334
UniProtQ8NAU1Q8K4Z2
RefSeq (мРНК)NM_001171940NM_027402
RefSeq (белок)NP_001165411NP_081678
Локус (UCSC)Chr 1:
33.33 – 33.34 Mb
Chr 4:
129.14 – 129.14 Mb
Поиск в PubMed[2][3]

Иризин (FNDC5) — белок, в геноме человека кодируемый геном FNDC5[1]. Это мембранный белок, являющийся предшественником пептидного гормона иризина. Описано, что иризин выделяется мышцами в ответ на физические упражнения. Он запускает ряд эффектов, подходящих для решения проблем диабета и избыточного веса людей.[2][3][4] В целом, иризин влияет на метаболизм (и, возможно, на трансдифференцировку) жировой ткани, направляя его по пути термогенеза. Исходно гормон и его эффекты были описаны на мышах, что вызывало скепсис[5] в отношении возможности простой экстраполяции полученных выводов на человека.

Открытие[править | править код]

FNDC5 был обнаружен случайно, при поиске в геноме белков, содержащих фибронектиновый домен 3-го типа [6] — а также в ходе поиска пероксисомальных белков [7]. Оба описания сделаны в 2002 году. Известность белок получил позже, в 2012 году, когда было описано, что в результате расщепления FNDC5 образуется иризин[8].

Регуляторный пептид назвали «иризином» в честь греческой богини Ириды, богини-вестницы.

Биосинтез и секреция[править | править код]

Ген FNDC5 кодирует про-гормон, являющийся трансмембранным белком (пронизывает мембрану 1 раз). Белок небольшой, у человека — 212 аминокислотных остатков, у мышей и крыс — по 209. Структура имеет сходство с иммуноглобулиновой. При усиленной работе мышц белок подвергается пострансляционной модификации — ограниченному протеолизу, с образованием в качестве продукта регуляторного пептида иризина. Структура белка включает в себя сигнальный пептид, два FnIII-домена (фибронектиновых III типа) и C'-концевой гидрофобный домен (вероятно, обеспечивающий прикрепление белка к мембране). Последовательность синтеза и пострансляционной модификации иризина похожа на таковые некоторых других известных сигнальных пептидов — EGF и TGF-alpha. После того, как N'-концевой сигнальный пептид отщепляется, оставшийся пептид отщепляется протеазой от своего C'-концевого домена-якоря, гликозилируется — и получается готовый регуляторный пептид. Он включает в себя 112 аминокислотных остатков (у человека — с 32 по 143; у крыс — с 29 по 140), сохраняя большую часть FnIII-последовательности. Несмотря на то, что у человека и у грызунов расщепление FNDC5 происходит в разных положениях, последовательность аминокислот в самом иризине — высоко консервативна у всех млекопитающих (например, у человека и у грызунов последовательность аминокислотных остатков в иризине идентична). Возможно, что изменение остальной части гена FNDC5 создаёт другие сайты инициации трансляции, с которых могут считываться другие продукты.

Функции[править | править код]

Серийные сокращения мышц приводят к повышению в мышцах экспрессии фактора PGC-1 alpha (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha, ко-активатор рецептора пролиферации пероксисом), кодируемого геном PPARGC1A. PGC-1α участвует в адаптации мышц к нагрузке, оказывая целый ряд разных эффектов. У мышей он, в том числе, опосредует увеличение продукции с гена FNDC5 и увеличение интенсивности его модификации в иризин. Предполагали, что иризин способствует превращению белого жира в бурый. И, по крайней мере, показано его участие в запуске термогенеза в жировой ткани. С использованием аденовирусов в качестве векторов, показано также, что при сверх-экспрессии FNDC5 в печени, у мышей резко увеличивается доля бурого жира [1]. Впрочем, при тренировке мышц изменяется экспрессия примерно 1000 генов — и по данным других авторов, заметное влияние иризина проявляется далеко не у всех людей.

Показано, что для людей типичен ген FNDC5 с мутацией в стартовом кодоне (ATG → ATA).[5] Чтобы проверить, насколько это влияет на продукцию белка, провели эксперименты с переносом человеческой версии гена в мышей. Оказалось, что у мышей с мутантной версией гена уровень иризина при мышечной нагрузке составляет лишь 1 % от уровня иризина у мышей с обычной версией гена.

На основании этого ряд авторов предполагают, что иризин, функционирующий у мышей и крыс, не сохранил свою функцию у людей. Тем не менее , в одной из недавних работ показано, что иризин циркулирует в плазме крови всех изученных людей, а его концентрация у молодых атлетов в несколько раз выше, чем у женщин среднего возраста, страдающих ожирением [9]. В экспериментах по стимуляции мышечных клеток электрическим током не обнаружено повышения экспрессии гена FNDC5.[5] Кроме того, что у людей не образуется в достаточном количестве сам регулятор, возможно, не сохранила своей функциональности и связанная с ним регуляторная система: в экспериментах с инкубированием человеческих преадипоцитов в присутствии иризина, бурые жировые клетки получить не удалось.[5]

Показано, что при мышечных нагрузках у мышей FNDC5 экспрессируется также в гиппокампе. Показано, что введение гена FNDC5 в печень у мышей ведёт к повышению уровня иризина в крови. В свою очередь, это ведёт к повышению экспрессии ряда нейропротекторных генов в клетках головного мозга, в частности — повышается экспрессия мозгового нейротрофического фактора (BDNF). Видимо, тренировка мышц связана с системой, участвующей в протекции когнитивных функций, и FNDC5 (как и BDNF, а также PGC-1α) являются важными медиаторами этих процессов.

Примечания[править | править код]

  1. 1 2 Erickson Harold P Irisin and FNDC5 in retrospect // Adipocyte. — 2013. — 22 октября (т. 2, № 4). — С. 289—293. — ISSN 2162-3945. — DOI:10.4161/adip.26082. исправить
  2. Courage KH. Newly Discovered Hormone Boosts Effects of Exercise, Could Help Fend Off Diabetes. Observations. Scientific American. Проверено 12 января 2012.
  3. Park A. Brown Fat: A Fat That Helps You Lose Weight?, Health & Family, Time Magazine (April 8, 2009). Проверено 12 января 2012.
  4. Reynolds G. Exercise Hormone May Fight Obesity and Diabetes, Well, New York Times (January 11, 2012). Проверено 12 января 2012.
  5. 1 2 3 4 Raschke Silja, Elsen Manuela, Gassenhuber Hans, Sommerfeld Mark, Schwahn Uwe, Brockmann Barbara, Jung Raphael, Wisløff Ulrik, Tjønna Arnt E., Raastad Truls, Hallén Jostein, Norheim Frode, Drevon Christian A., Romacho Tania, Eckardt Kristin, Eckel Juergen Evidence against a Beneficial Effect of Irisin in Humans // PLoS ONE. — 2013. — 11 сентября (т. 8, № 9). — С. e73680. — ISSN 1932-6203. — DOI:10.1371/journal.pone.0073680. исправить
  6. Teufel A, Malik N, Mukhopadhyay M, Westphal H. Frcp1 and Frcp2, two novel fibronectin type III repeat containing genes. Gene 2002; 297:79- 83; PMID 12384288; https://dx.doi.org/10.1016/S0378-1119(02)00828-4
  7. Ferrer-Martínez A, Ruiz-Lozano P, Chien KR. Mouse PeP: a novel peroxisomal protein linked to myoblast differentiation and development. Dev Dyn 2002; 224:154-67; PMID 12112469; https://dx.doi.org/10.1002/dvdy.10099
  8. Boström P, Wu J, Jedrychowski MP, Korde A, Ye L, Lo JC, Rasbach KA, Boström EA, Choi JH, Long JZ, et al. A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature 2012; 481:463-8; PMID 22237023; https://dx.doi.org/10.1038/nature10777
  9. [1]

Ссылки[править | править код]