Мелатонин

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Мелатонин
Melatonin.svg
Melatonin-3d-CPK.png
Общие
Систематическое
наименование
N-​[2-​​(5-​methoxy-​1H-​indol-​3-​yl)​ethyl]
ethanamide
Хим. формула C13H16N2O2
Физические свойства
Молярная масса 232,278 г/моль
Классификация
Рег. номер CAS 73-31-4
PubChem
Рег. номер EINECS 200-797-7
SMILES
InChI
ChEBI 16796
ChemSpider
Приведены данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иное.
Commons-logo.svg Медиафайлы на Викискладе

Мелатони́н — основной гормон эпифиза, регулятор циркадного ритма всех живых организмов. К другим важнейшим функциям мелатонина относится его антиоксидантная активность в организме животных. Антиоксидантное действие мелатонина выявлено и у растений. Так как мелатонин вырабатывается в основном в ночной период суток во время сна, он получил название «гормон сна».

Препараты мелатонина могут приниматься внутрь для облегчения засыпания, а также с целью корректировки нарушений циркадного ритма у работников со сменным характером труда, особенно с ночными сменами, или при резкой смене часовых поясов.

История[править | править код]

Мелатонин был открыт в 1958 году профессором дерматологии А. Б. Лернером[en] и его коллегами из Йельского университета. Лернер, занимавшийся изучением природы витилиго, обратил внимание на опубликованную в 1917 году статью (C. P. McCord and F. P. Allen), в которой сообщалось, что измельчённые эпифизы коров, помещённые в банку с головастиками, в течение 30 минут обесцвечивают их кожу настолько, что можно наблюдать за работой сердца и кишечника. В 1953 году Лернер выделил из бычьих эпифизов экстракт, осветляющий кожу лягушки. Для поиска основного компонента было переработано 250 тысяч эпифизов и удалось идентифицировать структуру действующего вещества, которому Лернер дал название «мелатонин»[1].

В середине 1970-х годов учёными была показана суточная цикличность продукции мелатонина в эпифизе человека[2]. В 1993 году Р. Рейтером был открыт антиоксидантный эффект мелатонина[3].

В организме присутствует и мелатонин, образующийся вне эпифиза[⇨]. В 1974 году советские учёные Н. Т. Райхлин и И. М. Кветной обнаружили, что мелатонин синтезируется в клетках червеобразного отростка кишечника. Затем выяснилось, что мелатонин образуется и в других отделах желудочно-кишечного тракта, а также во многих других органах[3]. Тем не менее в центре внимания остаётся эпифизарный мелатонин[4]:4.

Свойства[править | править код]

Мелатонин является основным гормоном эпифиза — органа, передающего информацию о световом режиме окружающей среды во внутреннюю среду организма[* 1]. Изменения концентрации мелатонина имеют заметный суточный ритм — как правило, высокий уровень в течение ночи и низкий уровень в течение дня. Вырабатывается основными секреторными клетками эпифиза — пинеалоцитами (одно из названий эпифиза — пинеальная железа).

Синтез и секреция мелатонина зависят от освещённости — избыток света понижает его выработку, а снижение освещённости увеличивает. Воздействие света в большой степени зависит от его спектрального состава, наибольшее влияние оказывают синий и зелёный цвета спектра[5]:260. При этом отмечены разные механизмы и различный характер воздействия синего и зелёного цвета на суточную цикличность выработки мелатонина[6].

Регулирующая роль мелатонина универсальна для всех живых организмов — доказаны присутствие этого гормона и чёткая ритмичность его продукции у всех известных животных, начиная с одноклеточных[3], а также у растений[7]:13.

Синтез и секреция[править | править код]

В организме человека мелатонин синтезируется из аминокислоты триптофана, которая участвует в синтезе нейромедиатора (нейропередатчика) серотонина, а он, в свою очередь, под воздействием фермента N-ацетилтрансферазы превращается в мелатонин. Мелатонин является индольным производным серотонина и синтезируется ферментами N-ацетилтрансферазой и гидроксииндол-О-метилтрансферазой.

Световая информация от сетчатки глаза через ответвление зрительного нерва поступает в парное супрахиазматическое ядро (СХЯ) гипоталамуса. Затем эти сигналы попадают в шейный отдел спинного мозга, откуда поступают обратно в головной мозг и достигают эпифиза. Во время сна в темноте, когда большинство нейронов СХЯ бездействует, нервные окончания выделяют норадреналин, активирующий в пинеалоцитах синтез мелатонина. Яркий свет блокирует синтез, тогда как в постоянной темноте ритмичность выработки, поддерживаемая периодической активностью СХЯ, сохраняется[8].

У человека период эндогенного (внутреннего) циркадного ритма активности СХЯ не равен в точности 24 часам, а чаще на несколько минут больше[* 2]. Происходящая ежедневно «перезагрузка» (механизм которой до конца не раскрыт) делает период равным 24 часам. Проблемы с регуляцией ритма наблюдаются у полностью слепых людей — их циркадные ритмы могут сбиваться на 12—15 минут. Однако примерно у половины слепых людей циркадный ритм такой же, как у зрячих[* 3]. У людей в изолированных условиях, например у космонавтов, 24-часовой циркадный ритм поддерживается с помощью освещения[11]. Для возможного полёта людей на Марс проводились исследования по увлечению (англ. entrainment) циркадного ритма человека воздействием освещения с периодом 23,5 часа и 24,65 часа (последнее соответствует периоду марсианских солнечных суток). Показана возможность такого увлечения воздействием умеренно яркого света в первой или во второй половине запланированного эпизода бодрствования[12].

Концентрация мелатонина в сыворотке крови человека начинает возрастать примерно за 2 часа до привычного для данного субъекта времени отхода ко сну (если нет яркого света)[8][* 4]. Максимальные значения концентрации наблюдаются всегда во время темновой фазы естественного или искусственно созданного цикла чередования дня и ночи[7]:13, обычно между полуночью и 5 часами утра по местному солнечному времени. Пик концентрации часто обнаруживается в 2—3 часа ночи[7]:14[8][3][6][* 5].

Отмечено смещение пика концентрации в зависимости от хронотипа[16], возможно также влияние на смещение: режима питания[16], чёткого распорядка сна и бодрствования, физических упражнений и других социальных воздействий[17]. Например, исследования показали (2009), что у учащихся средней школы, не подвергавшихся воздействию дневного света в утренние часы (из-за раннего начала учебного дня), вечернее нарастание выработки мелатонина сдвигается на более позднее время суток[18].

У взрослого человека за сутки синтезируется около 30 мкг мелатонина, его концентрация в крови ночью в десятки раз больше, чем днём[8]. При нормальном распорядке дня (со сном ночью) на ночные часы приходится примерно 70 % суточной продукции мелатонина. В клинических условиях установлено, что депривация сна в ночные часы приводит к нарушению суточного ритма выработки мелатонина — продукция в ночное время снижается и приближается к дневному уровню[4]:22—25.

Воздействие света в ночные часы, ставшее существенной частью образа жизни человека после изобретения электрического освещения, нарушает эндогенный суточный ритм, подавляет ночную продукцию мелатонина, что может приводить к серьёзным расстройствам поведения и состояния здоровья, включая сердечно-сосудистые заболевания и рак[3].

Помимо зависимости от освещённости, вероятна зависимость продукции мелатонина от магнитных полей и от других космических и геофизических факторов[4]:12[* 6]. Исследования российских учёных под руководством доктора медицинских наук С. И. Рапопорта, проведённые на больных с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией, показали достоверное снижение выработки мелатонина во время геомагнитных бурь[7]:86—87[19][20].

Мелатонин не секретируется в организме зародышей и новорождённых млекопитающих, включая человека, — используется материнский, поступающий через плаценту, а после рождения — с молоком матери. Секреция у человека начинается на третьем месяце развития. Затем синтез эпифизарного мелатонина резко увеличивается и не позднее чем к пяти годам достигает максимума, после чего в течение всей жизни плавно (в период полового созревания более резко) снижается[8].

Синтез мелатонина (а также серотонина, ниацина) из триптофана

Повышают продукцию мелатонина[1]:

Понижают продукцию мелатонина[1]:

Специальные исследования показывают низкий уровень мелатонина у курильщиков и лиц с алкогольной зависимостью[4]:12—13.

Транспортирование и метаболизм[править | править код]

Синтезированный в эпифизе мелатонин поступает в кровь и спинномозговую жидкость (ликвор), пройдя через которую, накапливается в гипоталамусе. Помимо крови и ликвора, мелатонин обнаружен в моче, слюне, амниотической жидкости.

Мелатонин транспортируется сывороточным альбумином, после освобождения от альбумина связывается со специфическими рецепторами на мембране клеток-мишеней, проникает в ядро и там осуществляет своё действие[8]. Мелатонин быстро гидролизуется в печени и экскретируется с мочой. У человека основным метаболитом мелатонина является 6-гидроксимелатонинсульфат (6-сульфатоксимелатонин), содержание которого позволяет косвенно судить о продукции мелатонина эпифизом — его концентрация в моче хорошо коррелирует с общим уровнем мелатонина в крови в течение периода сбора образцов, отставая от времени продукции мелатонина в эпифизе на 1—2 часа[4]:6. Время биологического полураспада мелатонина 30—50 минут[8]. Это означает, что для исследовательских целей образцы крови должны быть собраны через короткие промежутки времени.

Количество и ритм продукции мелатонина в течение суток могут служить маркером степени десинхроноза — нарушения циркадного ритма[21].

Рецепторы мелатонина[править | править код]

Мелатонин — редкий пример гормона, у которого имеются как мембранные, так и ядерные рецепторы. У млекопитающих имеется два мембранных рецептора мелатонина — MTNR1A (MT1), экспрессирующийся в основном на клетках передней доли гипофиза и СХЯ, но также присутствующий во многих периферических органах, и MTNR1B (MT2), экспрессирующийся в некоторых других участках мозга, в сетчатке и в лёгких. У птиц, амфибий и рыб имеется третий рецептор — MTNR1С (MT3), который у млекопитающих пока не клонирован. Рецепторы мелатонина относятся к семейству рецепторов, связанных с G-белками, и действуют через Gαi-белок, снижая уровень цАМФ.

Недавно открытые ядерные рецепторы мелатонина относятся к подсемейству RZR/ROR ретиноидных рецепторов. Видимо, через них опосредуются многие иммуностимулирующие и противоопухолевые эффекты мелатонина.

Функции[править | править код]

Мелатонин в функциональном отношении является многоплановым действующим фактором, при этом ряд из перечисленных ниже свойств основан на его антиоксидантном и иммуностимулирующем действии.

Основные функции[4]:13:

Некоторые частные эффекты[4]:13:

Нарушения суточного ритма выработки мелатонина приводят к изменениям в высшей нервной деятельности, с которыми связаны[5]:265:

Циркадный ритм и сон[править | править код]

Все биологические ритмы подчиняются основному водителю ритмов, расположенному в СХЯ[3], которое является генератором циркадного ритма или «биологическими часами»[* 8]. Мелатонин — это гормон, доносящий информацию о ритмах, генерируемых в СХЯ, до органов и тканей[7]:13, — он непосредственно воздействует на клетки и изменяет уровень секреции других гормонов и биологически активных веществ, концентрация которых зависит от времени суток.

У диурнальных (дневных) животных (в том числе у человека) секреция мелатонина эпифизом совпадает с привычными часами сна. Проведёнными исследованиями было доказано, что повышение уровня мелатонина не является обязательным сигналом к началу сна. У большинства испытуемых приём физиологических доз мелатонина вызывал лишь мягкий седативный эффект и снижал реактивность на обычные окружающие стимулы. Считается, что мелатонин действует в основном на стадии засыпания, «открывает ворота сна», создает некоторую «предрасположенность ко сну» торможением механизмов бодрствования[8].

Сезонная ритмика и размножение[править | править код]

Так как продукция мелатонина зависит от длины светового дня, многие животные используют её как «сезонные часы». У людей, как и у животных, продукция мелатонина летом меньше, чем зимой. Таким образом, мелатонин может регулировать функции, зависящие от фотопериода — размножение, миграционное поведение, сезонную линьку. У видов птиц и млекопитающих, которые размножаются при длинном дне, мелатонин подавляет секрецию гонадотропинов и снижает уровень половой активности. У животных, размножающихся при коротком световом дне, мелатонин стимулирует половую активность.

У детей возраста от года и до периода полового созревания продукция мелатонина сохраняется на достаточно высоком уровне, мелатонин при этом выполняет две важные функции: продлевает сон и подавляет секрецию половых гормонов. В период полового созревания пиковая (ночная) концентрация мелатонина резко снижается[3].

Мелатонин как антидепрессант[править | править код]

У многих людей в пасмурные осенние дни возникает синдром зимней депрессии или сезонное аффективное расстройство, представляющие собой комплекс нарушений, возникающих в определённое время года, обычно зимой. При этом наблюдаются: повышенная утомляемость, избыточный сон, рост аппетита, тяга к сладостям. Хотя всё перечисленное можно объяснить замедлением метаболизма (указанные проявления способствуют сохранению энергии), однако у страдающих этим синдромом скорость метаболизма, наоборот, повышена[5]:265.

Одной из причин сезонного аффективного расстройства может быть недостаточная продукция мелатонина при сильном нарушении ритмичности — пик производства вместо обычных 2—3 часов ночи может попадать на интервал суток от рассвета до полудня. В противоположность этому, у больных с маниакально-депрессивным синдромом продукция мелатонина может быть чрезмерно завышена[5]:265.

Антиоксидантный эффект[править | править код]

Основная направленность антиоксидантного действия мелатонина — защита ядерной ДНК, белков и липидов, которая проявляется в любой клетке живого организма и в отношении всех клеточных структур. Эффект связан со способностью мелатонина нейтрализовать свободные радикалы, в том числе образующиеся при перекисном окислении липидов, а также с активизацией глутатионпероксидазы — фактора ферментативной защиты от радикального окисления. Ряд экспериментов показал, что мелатонин нейтрализует гидроксильные радикалы активнее, чем такие антиоксиданты, как глутатион и маннитол, а в отношении пероксильных радикалов он в два раза сильнее, чем витамин E[3].

Противоопухолевый эффект[править | править код]

В научных кругах особенно активно обсуждается возможная роль эпифиза в обеспечении противоопухолевой резистентности организма — мелатонин рассматривается как потенциальное средство борьбы с опухолевым ростом. Исследования показывают, что активизирование функции эпифиза или введение препаратов мелатонина сокращают число случаев возникновения и развития опухолей. Мелатонин тормозит пролиферативную активность клеток и ангиогенез, препятствуя возникновению и развитию опухолевого процесса[5]:265.

Антистрессорный эффект[править | править код]

Пусковым моментом при развитии стресса у высокоорганизованных животных и тем более человека являются негативные эмоции. Мелатонин ослабляет эмоциональную реактивность. Отрицательным последствием стресса может быть усиление свободно-радикального окисления, в том числе перекисного окисления липидов — мелатонин противодействует этому как антиоксидант. Обычно стресс сопровождается обширными нарушениями в эндокринной сфере, которые в первую очередь затрагивают гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Здесь мелатонин подключается к эндокринной регуляции только в случае резких отклонений в работе надпочечников[1].

Хронический стресс неблагоприятно влияет на иммунную систему, в частности снижается уровень Т-лимфоцитов в крови. В этом случае мелатонин оказывает как прямое действие на иммунокомпетентные клетки, так и опосредованное, через гипоталамус и другие нейроэндокринные структуры[1].

Хронический стресс, связанный, например, с болью или иммобилизацией, вызывает рассогласование циркадных ритмов — отсюда проблемы со сном, изменение ЭЭГ, нарушение секреции ряда биологически активных соединений. Здесь роль мелатонина проявляется в регуляции циркадного ритма[1].

Иммуностимулирующий эффект[править | править код]

Действие препаратов мелатонина на иммунную систему окончательно не установлено. В работах по этой проблеме отмечено, что мелатонин, вероятнее всего, оказывает двойственный эффект[7]:29, одновременно активируя одни и подавляя другие звенья иммунной системы. Поэтому требуются дальнейшие исследования для введения в терапию препаратов мелатонина в качестве активатора иммунитета во избежание серьезных побочных эффектов от такой терапии[22].

Экстрапинеальный синтез мелатонина[править | править код]

Количества гормона, которое вырабатывается в эпифизе — шишковидной (или пинеальной) железе, недостаточно для обеспечения столь многочисленных биологических эффектов мелатонина. В опытах с удалением эпифиза у экспериментальных животных в крови обнаруживалось значительное количество мелатонина, что указывало на его экстрапинеальный синтез. Первоначально мелатонин, его предшественники и сопутствующие каталитические ферменты были обнаружены в структурах, анатомически связанных со зрительной системой[23].

Экстрапинеальными источниками синтеза мелатонина являются сетчатка глаза, Гардерова железа[7]:7, мозжечок, щитовидная железа, а также энтерохромаффинные клетки желудочно-кишечного тракта (EC-клетки), в которых содержится до 95 % всего эндогенного серотонина — предшественника мелатонина. Выявлен синтез мелатонина в большом количестве нейроэндокринных клеток воздухоносных путей, лёгких, в корковом слое почек и вдоль границы между корковым и мозговым слоем надпочечников, под печёночной капсулой, в параганглиях, яичниках, эндометрии, плаценте, желчном пузыре, внутреннем ухе[23], простате[24], а также и в неэндокринных клетках, таких как[23]:

Функционально многие клетки, продуцирующие мелатонин, относятся к так называемой диффузной нейроэндокринной системе — универсальной системе адаптации и поддержания гомеостаза организма. В пределах этой системы выделяют два звена клеток, продуцирующих мелатонин[23]:

  • центральное (включает эпифиз и клетки зрительной системы), в котором ритм секреции мелатонина совпадает с ритмом «свет-темнота»;
  • периферическое — все остальные клетки, где секреция гормона не зависит от освещённости.

Экстрапинеальный мелатонин действует непосредственно там, где он синтезируется[1].

Содержание в растениях[править | править код]

Мелатонин в течение десятилетий считался в первую очередь животным нейрогормоном. Когда мелатонин был обнаружен в экстрактах кофе в 1970-х годах, он считался побочным продуктом процесса экстракции. Однако впоследствии мелатонин был обнаружен во всех исследованных растениях. Он присутствует в разных частях растений, включая листья, стебли, корни, плоды и семена, в различных пропорциях. Особенно высокие концентрации мелатонина были измерены в популярных напитках, таких как кофе, чай, вино и пиво, а также в таких культурах, как кукуруза, рис, пшеница, ячмень и овёс. Предполагается, что мелатонин может действовать в качестве регулятора роста. Мелатонин выполняет в растениях функцию защиты от окислительного стресса, то есть проявляет антиоксидантное действие. Мелатонин как антиоксидант оберегает растительные продукты от перекисного окисления, тем самым улучшая их качество и продлевая их срок годности[25].

COVID-19[править | править код]

Американские медики выяснили, что пациенты с тяжёлой формой коронавирусной инфекции COVID-19, а также другими лёгочными инфекциями или повреждениями органов дыхания, которые по каким-то причинам получали мелатонин или у кого уровень мелатонина изначально был высок, после подключения к аппарату искусственной вентиляции лёгких умирали примерно в 10 раз реже других пациентов[26][* 9].

Фармакология[править | править код]

Выпускается в таблетках, в США считается пищевой добавкой. Мелатонин в таблетках доступен к безрецептурной продаже практически во всех странах мира[27]. В России доступен как лекарственный препарат под названиями Мелаксен, Соннован, Мелапур, Мелатонин, Юкалин, Циркадин, Меларена[28]. Также доступен в магазинах спортивного питания, чаще всего — под названием Melatonin.

В культуре[править | править код]

  • В июле 2011 года на полях Уилтшира (Англия) появилась пиктограмма, изображающая структурную формулу мелатонина[29].
  • Мелатонин упоминается в песне Melanie Martinez «Milk and Cookies»[30].

См. также[править | править код]

Примечания[править | править код]

Комментарии
  1. Эпифиз, имеющий историческую связь с так называемым «третьим глазом» холоднокровных, у млекопитающих утратил непосредственную чувствительность к свету и превратился в железу внутренней секреции[5]:262.
  2. Исследование в группе из 157 человек показало следующие результаты, при этом несколько короче оказался циркадный период у женщин, чем у мужчин:
    • 24,15±0,2 ч (24 ч 9±12 м) — для всей группы;
    • 24,09±0,2 ч (24 ч 5±12 м) — у женщин;
    • 24,19±0,2 ч (24 ч 11±12 м) — у мужчин.
    Период менее 24 часов наблюдался у 35 % женщин и у 14 % мужчин[9].
  3. Регуляция ритма у некоторых слепых людей с полной потерей цветового и светового зрения объясняется наличием в сетчатке глаза ганглиев, содержащих пигмент меланопсин[en][10]:240.
  4. Как правило, выработка мелатонина начинает возрастать примерно в 21:00 и возвращается к дневному уровню около 7:30 утра[13].
  5. Данные на начало XXI века. Возможно, что в доиндустриальный период (до массового применения электрического освещения) сдвиг пика концентрации относительно полуночи был меньше. Косвенное подтверждение этому — нормы трудового законодательства, определяющие интервал ночного времени. В действовавшем в России по состоянию на 1913 год Уставе о промышленном труде (статья 195) ночным временем считался интервал 22:00—4:00 или 21:00—5:00[14] — середина интервала попадала на 1:00. Трудовой кодекс Российской Федерации устанавливает интервал ночного времени 22:00—6:00[15] — середина интервала попадает на 2:00.
  6. Вероятность этого подтверждена экспериментами на животных при моделировании в лабораторных условиях колебаний электромагнитных полей, аналогичных по силе электромагнитному полю Земли[7]:85.
  7. Можно встретить два противоположных определения мелатонина: «снотворное» и «не является собственно снотворным». Препараты мелатонина имеют особенность — они не влияют на центры сна, а ближе стоят к препаратам седативного действия[4]:40.
  8. В зависимости от предмета рассмотрения, «биологические часы» как понятие, относящееся к чувству времени и ведению суточных ритмов, располагают или в СХЯ, или в эпифизе[5]:261, или понятие экстраполируется на всю систему[4]:11.
  9. Статью американских медиков не рецензировали независимые эксперты и не проверяли редакторы научных журналов. Поэтому к выводам из неё и аналогичных статей нужно относиться осторожно[26].
Источники
  1. 1 2 3 4 5 6 7 Анисимов В. Н. Мелатонин: роль в организме, применение в клинике.
  2. Lynch HJ, Wurtman RJ, Moskowitz MA, Archer MC, Ho MH (January 1975). “Daily rhythm in human urinary melatonin”. Science. 187 (4172): 169—71. Bibcode:1975Sci...187..169L. DOI:10.1126/science.1167425. PMID 1167425.
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 Анисимов В. Н. Хронометр жизни // Природа. — 2007. — № 7.
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Цфасман А. З. Мелатонин: нормативы при различных суточных режимах, профессиональные аспекты в патологии // Научный клинический центр ОАО «РЖД». МИИТ — кафедра «Железнодорожная медицина», Академия транспортной медицины. — 2015. — 64 с.
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 Мичурина С. В., Васендин Д. В., Ищенко И. Ю. Физиологические и биологические эффекты мелатонина: некоторые итоги и перспективы изучения // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. — 2018. — Т. 104, № 3. — С. 257—271.
  6. 1 2 Синий и зелёный свет будят человека по-разному • Новости науки. «Элементы» (4 июня 2010).
  7. 1 2 3 4 5 6 7 8 Беспятых А. Ю. и др. Мелатонин: теория и практика / Под ред. С. И. Рапопорта, В. А. Голиченкова. — М.: ИД «Медпрактика-М», 2009. — 99 с.
  8. 1 2 3 4 5 6 7 8 Ковальзон В. М. Мелатонин — без чудес // Природа. — 2004. — № 2.
  9. Jeanne F. Duffy, Sean W. Cain, Anne-Marie Chang, Andrew J. K. Phillips, Mirjam Y. Münch. Sex difference in the near-24-hour intrinsic period of the human circadian timing system // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2011-09-13. — Т. 108, вып. Suppl 3. — С. 15602–15608. — ISSN 0027-8424. — doi:10.1073/pnas.1010666108.
  10. Путилов А. А. Хронобиология и сон (Глава 9) // Национальное руководство памяти А. М. Вейна и Я. И. Левина. — М.: ООО «Медконгресс», 2019. — С. 235—265.
  11. Нобелиаты по медицине: «Лучшее, что можно сделать при джетлаге, — это спать». indicator.ru (7 декабря 2017).
  12. Frank A.J.L. Scheer, Kenneth P. Wright, Richard E. Kronauer, Charles A. Czeisler. Plasticity of the Intrinsic Period of the Human Circadian Timing System // PLoS ONE. — 2007-08-08. — Т. 2, вып. 8. — ISSN 1932-6203. — doi:10.1371/journal.pone.0000721.
  13. Принцип работы эндогенных биологических ритмов человека. Крамола (16 ноября 2019).
  14. Основные законодательные и правовые материалы. Устав о промышленном труде. www.hist.msu.ru. Дата обращения: 23 мая 2016.
  15. Основные законодательные и правовые материалы. Кодекс законов о труде 1922 года. www.hist.msu.ru. Дата обращения: 23 мая 2016.
  16. 1 2 Гриневич В. Биологические ритмы здоровья // Наука и жизнь. — 2005. — № 1. — С. 28—34.
  17. Завалко И. «Мелатониновые пики» и «золотые часы сна» — мифы и реальность.
  18. Figueiro, MG; Rea, MS. 2010. Lack of short-wavelength light during the school day delays dim light melatonin onset (DLMO[en]) in middle school students. NeuroEndocrinology Letters, Vol. 31, No. 1 (in press).
  19. Влияние магнитных бурь на сердце и сосуды - cardio.today - Информационный проект о сердце и сосудах, cardio.today - Информационный проект о сердце и сосудах (26 ноября 2018).
  20. Семен Рапопорт: «Сбой биоритмов – возможная причина негативного влияния магнитных бурь». www.sechenov.ru (2 октября 2017).
  21. Рапопорт С. И. Хрономедицина, циркадианные ритмы. Кому это нужно? // ГБОУ ВПО Первый Московский медицинский университет им. И. М. Сеченова. — 2012.
  22. Каленская Е. А. Влияние мелатонина на иммунную систему. internist.ru (25 февраля 2014).
  23. 1 2 3 4 Экстрапинеальный синтез мелатонина / Мелатонин — биологический маркер старения и патологии / Геронтология. medkarta.com. Дата обращения: 21 февраля 2016.
  24. Князькин И. В. Мелатонин, старение и опухоли предстательной железы. www.peptidy.kz (2008).
  25. Мелатонин у растений. «Элементы» (2017).
  26. 1 2 Приём мелатонина связали с хорошими шансами на выживание при тяжёлых формах COVID-19. (19 октября 2020)
  27. Гормон сна мелатонин — лекарство против бессонницы. FitSeven Russia (16 февраля 2016).
  28. Мелатонин (Melatoninum) - описание вещества, инструкция, применение, противопоказания и формула.. www.rlsnet.ru. Дата обращения: 17 декабря 2020.
  29. Lucy Pringle Crop Circle Photography. cropcircles.lucypringle.co.uk. Дата обращения: 16 декабря 2020.
  30. Melanie Martinez - Milk And Cookies Lyrics | AZLyrics.com (англ.). www.azlyrics.com. Дата обращения: 16 декабря 2020.

Ссылки[править | править код]