Флуоксетин

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Флуоксетин
Флуоксетин (Fluoxetine)
Химическое соединение
ИЮПАК (RS)-N-метил-3-фенил-3-[4- (трифторметил)фенокси]пропан-1-амин
Брутто-
формула
C17H18F3NO 
Мол.
масса
309,3 г/моль (345.8 для •HCl)
CAS 54910-89-3
PubChem 3386
DrugBank APRD00530
Классификация
Фарм. группа Антидепрессанты:

Селективный ингибитор обратного захвата серотонина

АТХ N06AB03
Фармакокинетика
Биодоступность ~72 %
Связывание с белками плазмы 94,5 %
Метаболизм Печень
Период полувыведения 1–3 дня (быстрая фаза); 4–6 дней (медленная фаза);
активный метаболит норфлуоксетин 4–16 дней
Экскреция почками 80 %, кишечник 12–15 %
Лекарственные формы
капсулы и таблетки по 10 и 20 мг
Способ введения
внутрь
Торговые названия
Прозак (Prozac), Продеп, Профлузак, Флувал, Флуоксетин-Акри, Флуоксетин-Канон, Флуоксетин Гексал, Флунисан, Флуоксетина гидрохлорид, Флуоксетин Ланнахер, Апо-Флуоксетин, Флуксен

Флуоксети́н (лат. Fluoxetine) — антидепрессант, один из основных представителей группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Антидепрессивное действие сочетается у него со стимулирующим. Улучшает настроение, снижает напряженность, тревожность и чувство страха, устраняет дисфорию. Не вызывает ортостатической гипотензии, седативного эффекта, не кардиотоксичен.

Флуоксетин предпочтителен при депрессиях, протекающих с моторной заторможенностью и гиперсомнией, он может плохо переноситься пациентами с психомоторным возбуждением, с тревогой и бессонницей — такого рода симптоматику он способен усугублять[1].

Флуоксетин был впервые зарегистрирован в 1974 году учеными из Eli Lilly and Company. Он был представлен Управлению по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в феврале 1977 года. Eli Lilly получила окончательное разрешение на продажу препарата в декабре 1987 года. Флуоксетин вышел из-под патентной защиты в августе 2001 года[2].

Несмотря на то, что в последнее время на фармакологическом рынке появилось много новых антидепрессантов, флуоксетин в настоящее время занимает лидирующие позиции. Так, в США в 2010 году было выписано свыше 24,4 миллионов рецептов на флуоксетин[3], что делало его третьим по популярности выписанным антидепрессантом после сертралина и циталопрама[3]. В 2011 году в Великобритании было выписано 6 миллионов рецептов на флуоксетин[4].

Фармакологическое действие[править | править вики-текст]

Флуоксетин — антидепрессант (бициклический, производное пропиламина), принадлежащий к селективным или избирательным ингибиторам обратного захвата серотонина (5-HT) в синапсах нейронов ЦНС. Mало влияет на обратный захват норадреналина и дофамина. Слабо действует на холинергические, Н1-гистаминовые рецепторы и α-адренорецепторы. Флуоксетин способствует повышению концентрации серотонина в структурах головного мозга, что увеличивает длительность стимулирующего действия серотонина на нервную систему. Повышая серотонинергическую передачу, по механизму отрицательной обратной связи ингибирует обмен нейромедиатора. При длительном применении понижает активность 5-НТ1-рецепторов. Блокирует также обратный захват серотонина в тромбоцитах.

Фармакокинетика[править | править вики-текст]

При приёме внутрь хорошо всасывается из ЖКТ (до 95 % принятой дозы), применение с пищей незначительно тормозит всасывание флуоксетина. Эффект «первого прохождения» через печень слабо выражен. Cmax в плазме крови достигается через 6–8 ч. Биодоступность флуоксетина после приёма внутрь составляет более 60 %. Препарат хорошо накапливается в тканях, легко проникает через ГЭБ. Связывание с белками плазмы крови — более 90 %. В печени энантиомеры деметилируются при участии изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 до норфлуоксетина и других неидентифицированных метаболитов, причем S-норфлуоксетин по активности равен R- и S-флуоксетину и превосходит R-норфлуоксетин. Выводится почками, клиренс флуоксетина — 94–704 мл/мин, норфлуоксетина — 60–336 мл/мин. Недостаточность почек не оказывает заметного влияния на скорость выведения флуоксетина. Около 12 % препарата выделяется через ЖКТ. Период полувыведения (T1/2) флуоксетина составляет 1–3 сут после однократного приёма и 4–6 сут при длительном введении. T1/2 норфлуоксетина — 4–16 сут в обоих случаях, что вызывает значительную кумуляцию веществ, медленное достижение их равновесного уровня в плазме и длительное присутствие в организме после отмены. У больных с циррозом печени T1/2 флуоксетина и его метаболитов удлиняется. Выводится в течение 1 недели в основном почками (80 %): в неизменённом виде — 11,6 %, в виде глюкуронида флуоксетина — 7,4 %, норфлуоксетина — 6,8%, глюкуронида норфлуоксетина — 8,2 %, более 20 % — гиппуровой кислоты, 46 % — других соединений; 15 % выводится кишечником. При нарушении функции почек выведение флуоксетина и его метаболитов замедляется. При гемодиализе не выводится (из-за большого объёма распределения и высокой степени связывания с белками плазмы). Препарат выделяется с грудным молоком (до 25 % от концентрации в сыворотке крови).

Особенностями фармакокинетики флуоксетина объясняется тот факт, что его побочные эффекты могут сохраняться более длительное время, чем у других СИОЗС; риск развития серотонинового синдрома на фоне лекарственных взаимодействий также выше. Поскольку фармакокинетика флуоксетина носит нелинейный характер, повышение его дозы приводит к непропорциональному повышению уровня препарата в крови[5], соответственно к непропорционально выраженному клиническому действию и таким же непропорционально выраженным проявлениям побочных эффектов[6].

Применение[править | править вики-текст]

Показания[править | править вики-текст]

Депрессии (независимо от степени депрессивного расстройства — слабая, умеренная, тяжёлая), в том числе в структуре других психических расстройствшизофрении, биполярного расстройства, шизоаффективных психозов. Нервная булимия, алкоголизм, навязчивые состояния.

Флуоксетин особенно эффективен с оланзапином и производится в комбинации с ним под названием Симбиакс (англ.) для лечения биполярных депрессивных эпизодов и резистентных депрессий[7][8].

Есть данные об успешном применении флуоксетина при хронических головных болях[9].

Противопоказания[править | править вики-текст]

Гиперчувствительность к препарату, заболевания печени[10], хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), атония мочевого пузыря, глаукома, аденома предстательной железы, декомпенсированная эпилепсия[11], судорожные реакции в анамнезе, сахарный диабет[12], маниакальные состояния (как на текущий момент[11], так и в анамнезе[13]), отравления алкоголем, психотропными препаратами и другими лекарственными средствами[14], суицидальная настроенность, беременность, кормление грудью[11].

C осторожностью[править | править вики-текст]

Болезнь Паркинсона, компенсированные почечная и/или печёночная недостаточность, кахексия.

Способ применения[править | править вики-текст]

Внутрь; при депрессии начальная доза — 20 мг/сут 1 раз, утром; при необходимости еженедельно дозу увеличивают на 20 мг/сут. Максимальная суточная доза 80 мг в 2–3 приёма. При булимии — 60 мг в 3 приёма. Для пожилых пациентов суточная доза составляет 20 мг. При навязчивых состояниях 20–60 мг/сут. Поддерживающая терапия — 20 мг/сут. Курс лечения 3–4 недели, при обсессивно-компульсивных состояниях — 5 недель и более, при нервной булимии — 1 неделя.

Побочные действия[править | править вики-текст]

Синдром отмены[править | править вики-текст]

Как и при применении некоторых других СИОЗС и СИОЗСиН (чаще всего — при отмене пароксетина), синдром отмены может возникать в течение 1–7 дней после отмены препарата или снижения дозировки. Наиболее частым симптомом при отмене препарата является головокружение. Также может возникать тошнота или рвота, усталость, головная боль, неустойчивость походки и бессонница; реже всего развиваются тревожность, диарея, раздражительность, тремор, парестезии, зрительные нарушения. Для диагностики синдрома отмены достаточно двух или более из перечисленных симптомов[20]. В этих случаях необходимо более плавное снижение дозы; как правило, при этом симптомы отмены исчезают в течение 72 часов.

Особые указания[править | править вики-текст]

С осторожностью применять флуоксетин у пациентов с острыми сердечно-сосудистыми заболеваниями[11].

При лечении больных с дефицитом массы тела следует учитывать анорексигенные эффекты (возможна прогрессирующая потеря массы тела). У больных сахарным диабетом назначение флуоксетина повышает риск развития гипогликемии и гипергликемии — при его отмене. В связи с этим доза инсулина и/или любых других гипогликемических лекарственных средств, применяемых внутрь, должна быть скорректирована.

До наступления значительного улучшения в лечении больные должны находиться под наблюдением врача.

Во время лечения флуоксетином следует воздерживаться от приёма алкоголя. С осторожностью назначают флуоксетин при видах деятельности, требующих высокой концентрации внимания и быстроты реакций[12].

В пожилом возрасте лечение флуоксетином следует начинать с 1/2 дозы.

Передозировка[править | править вики-текст]

Симптомы: тошнота, рвота, состояние возбуждения, судороги.
Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, при судорогах — анксиолитических лекарственных средств (транквилизаторов), симптоматическая терапия.

Лекарственное взаимодействие[править | править вики-текст]

Усиливает эффекты диазепама, этанола и гипогликемических лекарственных средств, трициклических антидепрессантов, тразодона, альпразолама, триазолама, бета-адреноблокаторов, карбамазепина, вальпроата натрия[21], фенитоина[10], барбитуратов[22]. Уменьшает противотревожное действие буспирона (англ.). Изменяет концентрацию в крови лития[11].

Исследования показали, что стабильная концентрация имипрамина и дезипрамина в крови после добавления флуоксетина увеличивается в 2—10 раз. Даже после отмены флуоксетина этот эффект может проявиться в течение 3 недель, поскольку флуоксетин имеет большой период полувыведения[10].

Флуоксетин вызывает повышение уровня основного метаболита бупропиона — гидрокс-бупропиона, способное привести к клиническим проявлениям токсического влияния этого метаболита: кататонии, растерянности и возбуждению[6].

Антибиотики-макролиды (эритромицин, кларитромицин и др.) повышают концентрацию в крови флуоксетина с возможным развитием токсических явлений[21]. Триптофан усиливает серотонинергические свойства флуоксетина, поэтому повышенное потребление триптофана, том числе с пищевыми продуктами, может вызвать усиление ажитации, двигательное беспокойство, нарушения со стороны ЖКТ.

Приём флуоксетина вместе с миртазапином, согласно исследованию 2009 года, в котором участвовали 105 пациентов, позволяет увеличить число пациентов, достигших длительной, устойчивой ремиссии, в 2 раза по сравнению с терапией одним препаратом[23]. Подобные сочетания применяют при резистентных (устойчивых к лечению) депрессиях. Также в этих целях возможно использование флуоксетина вместе с бупропионом, поскольку они не относятся к одной и той же группе антидепрессантов.

Антидепрессанты — ингибиторы МАО не должны применяться совместно с флуоксетином из-за возможного развития серотонинового синдрома[24]. Лечение флуоксетином можно начинать не менее чем через 14 дней после отмены необратимых ингибиторов МАО[12]. Между окончанием лечения флуоксетином и началом терапии необратимыми ингибиторами МАО следует выдерживать промежуток не менее 5 недель, у пожилых пациентов — не менее 8 недель. Между окончанием приёма флуоксетина и началом приёма других СИОЗС необходим промежуток не менее 2 недель[25].

Серотониновый синдром может также возникать при сочетании антидепрессантов группы СИОЗС с кломипрамином, амитриптилином, тразодоном, буспироном, леводопой[26], растительными антидепрессивными препаратами, содержащими зверобой[27], с 5-гидрокситриптофаном, S-аденозилметионином (SAM, гептралом)[28] и триптофаном[29], декстрометорфаном, трамадолом[25] и другими опиоидными анальгетиками[30], карбамазепином, препаратами лития[25], метоклопрамидом[31].

При применении флуоксетина совместно с блокаторами кальциевых каналов (верапамил, нифедипин) отмечались головные боли, отёки, тошнота[32].

Лекарственные средства, оказывающие угнетающее влияние на ЦНС, в сочетании с флуоксетином повышают риск развития побочных эффектов и усиления угнетающего действия на ЦНС. При одновременном применении ЛС, обладающими высокой степенью связывания с белками, особенно с антикоагулянтами и дигитоксином, возможно повышение концентрации в плазме свободных (несвязанных) ЛС и увеличение риска развития неблагоприятных эффектов.

Критика[править | править вики-текст]

Широкую известность в США получили случаи суицида и других видов агрессивного поведения на фоне приёма флуоксетина, а также публикации в СМИ и судебные иски к фармацевтической компании Eli Lilly по этому поводу. В общей сложности против Eli Lilly было подано 70 исков. Во всех случаях утверждалось, что до начала приёма этого препарата пациенты не испытывали тягу к самоубийству.[33] Внутренние документы компании свидетельствуют, что Eli Lilly длительное время скрывала информацию о самоубийствах вследствие приёма прозака при клинических испытаниях и объясняла их передозировкой или проявлением депрессии[34]. К 2000 году сумма компенсаций в связи с прозаком достигла $50 млн. Судебные иски подавались также в связи с побочными действиями Симбиакса (англ.) — препарата, сочетающего побочные эффекты оланзапина и флуоксетина. По сообщениям некоторых пациентов, принимавших Симбиакс во время беременности, препарат может вызывать такие врождённые дефекты, как расщелина губы и нёба, расщелина позвоночника, анэнцефалия, косолапость[35].

В книге известного американского психолога Ирвинга Кирша «Новые лекарства императора: Разрушение мифа об антидепрессантах» описаны результаты обзора 42 клинических испытаний 6 антидепрессантов, в том числе 4 антидепрессантов группы СИОЗС — флуоксетина, пароксетина, сертралина и циталопрама. Данные некоторых из этих исследований прежде не публиковались, о результатах их умалчивалось. Проанализировав исследования, Кирш отмечал, что разница между препаратами и плацебо в среднем составляла лишь 1,8 балла по шкале Гамильтона — разница хоть и значимая статистически, но бессмысленная клинически.[36] Согласно данным другого исследования, проведённого Киршем с соавторами (мета-анализ 35 клинических испытаний 4 антидепрессантов, включая флуоксетин), разница между антидепрессантами и плацебо достигала клинического значения лишь при очень тяжёлой депрессии[37]. Результаты исследования Кирша вызвали широкий резонанс и обсуждались как в научных журналах, так и в популярных средствах массовой информации[38].

Интересные факты[править | править вики-текст]

  • В 17 серии 2 сезона сериала «Доктор Хаус» можно увидеть надпись на кофе-машине «Good Coffee: Cheaper than Prozac!» («Хороший кофе — дешевле, чем Прозак!»).
  • В сериале «Клан Сопрано» Тони Сопрано принимает Prozac, препарат, содержащий флуоксетин.
  • В фильме «Любовь или другие наркотики» идет активная реклама препарата Prozac, который содержит флуоксетин.
  • В 2001 году вышел художественный фильм Эрика Шёлдбьерга «Нация прозака».

Примечания[править | править вики-текст]

  1. 1 2 Дробижев М.Ю., Мухин А.А. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: возможности выбора (комментарии к работам Thase и соавт.) // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2004. — Т. 6, № 1.
  2. 'Generic Prozac' expected to be cleared for sale. CNN (1 Aug 2001). Проверено 27 декабря 2012.
  3. 1 2 Verispan. Top 200 Generic Drugs by Units in 2010 (PDF). Drug Topics.
  4. Patrisha Macnair. BBC - Health: Prozac. BBC (September 2012). — «In 2011 over 43 million prescriptions for antidepressants were handed out in the UK and about 14 per cent (or nearly 6 million prescriptions) of these were for a drug called fluoxetine, better known as Prozac.»  Архивировано из первоисточника 11 декабря 2012.
  5. Ушкалова Е.А., Ушкалова А.В. Фармакотерапия депрессии у кардиологических больных // Трудный пациент. — 2006. — № 1.
  6. 1 2 3 Яничак Ф. Дж., Дэвис Дж. М., Прескорн Ш. Х., Айд Ф. Дж. мл. Принципы и практика психофармакотерапии. — 3-е. — М., 1999. — 728 с. — ISBN 966-521-031-9.
  7. (Feb 2007) «A randomized, double-blind comparison of olanzapine/fluoxetine combination, olanzapine, and fluoxetine in treatment-resistant major depressive disorder.». The Journal of Clinical Psychiatry 68 (2): 224–36. DOI:10.4088/jcp.v68n0207. PMID 17335320.
  8. Grohol, J. FDA Approves Symbyax for Treatment Resistant Depression. Psych Central Blog.
  9. Вознесенская Т. Г. Лечение прозаком хронических головных болей // Клин. фармакол. и терапия. — 1999. — № 1. — С. 34—36.
  10. 1 2 3 4 5 6 Фармакотерапия в неврологии и психиатрии: [Пер. с англ.] / Под ред. С. Д. Энна и Дж. Т. Койла. — Москва: ООО: «Медицинское информационное агентство», 2007. — 800 с.: ил. с. — 4000 экз. — ISBN 5-89481-501-0.
  11. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Губский Ю. И., Шаповалова В. А., Кутько И. И., Шаповалов В. В. Лекарственные средства в психофармакологии. — Киев — Харьков: Здоров'я — Торсiнг, 1997. — 288 с. — 20 000 экз. — ISBN 5-311-00922-5, 966-7300-04-8.
  12. 1 2 3 Машковский М. Д. Лекарственные средства. — 16-е изд., перераб., испр. и доп. — Москва: Новая волна, 2012. — 1216 с. — 5000 экз. — ISBN 978-5-7864-0218-7.
  13. Ушкалова А.В., Костюкова Е.Г., Мосолов С.Н. Проблемы диагностики и терапии биполярной депрессии: от доказательных научных исследований к клиническим рекомендациям // Биологические методы терапии психических расстройств (доказательная медицина — клинической практике) / Под ред. С.Н. Мосолова. — Москва : Издательство «Социально-политическая мысль», 2012. — С. 529—553. — 1080 с. — 1000 экз. — ISBN 978-5-91579-075-8.
  14. 1 2 3 4 5 Пужинский С. Фармакотерапия депрессивных состояний // Депрессии и коморбидные расстройства / Под ред. Смулевича А.Б.. — М., 1997.
  15. 1 2 Информационное письмо ЦЭБЛС о безопасности флуоксетина. Проверено 24 декабря 2014.
  16. (2006) «Genital Anaesthesia Persisting Six Years after Sertraline Discontinuation». Journal of Sex & Marital Therapy 32 (4): 327–30. DOI:10.1080/00926230600666410. PMID 16709553.
  17. (2007) «Persistent Sexual Dysfunction after Discontinuation of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors». Journal of Sexual Medicine 5 (1): 227–33. DOI:10.1111/j.1743-6109.2007.00630.x. PMID 18173768.
  18. Torre D, Falorni A Pharmacological causes of hyperprolactinemia // Ther Clin Risk Manag. — Oct 2007. — Т. 3, № 5. — С. 929—951.
  19. Пароксетин (паксил) и флуоксетин (прозак) могут вызывать нарушения развития плода // Московская областная психиатрическая газета. — Январь — февраль 2009 г. — № 1 (45).
  20. Black K, Shea C, Dursun S, Kutcher S (May 2000). «Selective serotonin reuptake inhibitor discontinuation syndrome: proposed diagnostic criteria». J Psychiatry Neurosci 25 (3): 255–61. PMID 10863885.
  21. 1 2 Малин Д.И. Лекарственные взаимодействия психотропных средств (Часть II) // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2000.
  22. Сироло Д., Шейдер Р., Гринблат Д. Глава 16. Лекарственные взаимодействия психотропных средств // Психиатрия / под ред. Шейдера Р. (пер. с англ. Пащенкова М. В. при участии Вельтищева Д. Ю.; под ред. Алипова Н. Н.). — Практика, 1998. — ISBN 5-89816-003-5.
  23. Combination of Antidepressant Medications From Treatment Initiation for Major Depressive Disorder: A Double-Blind Randomized Study
  24. Мосолов C. Н., Костюкова Е. Г., Сердитов О. В. Серотониновый синдром при лечении депрессии // Международный журнал медицинской практики. — МедиаСфера, 2000. — № 8.
  25. 1 2 3 Мосолов C. Н., Костюкова Е. Г., Сердитов О. В. Серотониновый синдром при лечении депрессии // Международный журнал медицинской практики. — МедиаСфера, 2000. — № 8.
  26. Schlienger RG, Shear NH Серотониновый синдром // British Journal of Psychiatry. — 1996. — Т. 169 (suppl.31). — С. 15-20. Перевод:Серотониновый синдром // Обзор современной психиатрии. — 1998. — Вып. 1.
  27. Терапия антидепрессантами и другие методы лечения депрессивных расстройств: Доклад Рабочей группы CINP на основе обзора доказательных данных / Редакторы Т. Багай, Х. Грунце, Н. Сарториус. Перевод на русский язык подготовлен в Московском НИИ психиатрии Росздрава под редакцией В.Н. Краснова. — Москва, 2008. — 216 с.
  28. Drug Interactions: SSRIs. iHerb.Com. Архивировано из первоисточника 15 марта 2012.
  29. Арана Дж., Розенбаум Дж. Фармакотерапия психических расстройств. Пер. с англ. — М.: Издательство БИНОМ, 2004. — 416 с. — ISBN 5-9518-0098-6.
  30. Быков Ю. В., Беккер Р. А., Резников М. К. Резистентные депрессии. Практическое руководство. — Киев: Медкнига, 2013. — 400 с. — ISBN 978-966-1597-14-2.
  31. Fisher AA, Davis MW (January 2002). «Serotonin Syndrome Caused by Selective Serotonin Reuptake-Inhibitors-Metoclopramide Interaction.». The Annals of Pharmacotherapy 36 (1): 67-71. PMID 11816261.
  32. Мосолов С. Н. Основы психофармакотерапии. — Москва: Восток, 1996. — 288 с.
  33. Четли Э. Проблемные лекарства = Problem Drugs. — пер. с англ. — Рига, Латвия: Ландмарк, 1998. — 352 с. — ISBN 9984-9066-2-0.
  34. Leo J, Lacasse JR (February 2008). «The Media and the Chemical Imbalance Theory of Depression». Society 45 (1): 35-45. DOI:10.1007/s12115-007-9047-3.
  35. Eli Lilly & Co. - Drug Manufacturer's History, Products, Lawsuits (англ.). Drugwatch.com (2 November 2015). Проверено 2 мая 2016.
  36. Angell M. The Epidemic of Mental Illness: Why?. The New York Review of Books (June 23, 2011). Архивировано из первоисточника 21 сентября 2012.
  37. Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, Scoboria A, Moore TJ, Johnson BT (February 2008). «Initial Severity and Antidepressant Benefits: A Meta-Analysis of Data Submitted to the Food and Drug Administration». PLoS Medicine 5 (2): e45. DOI:10.1371/journal.pmed.0050045. PMID 18303940.
  38. Horder J, Matthews P, Waldmann R (June 2010). «Placebo, Prozac and PLoS: significant lessons for psychopharmacology». Journal of Psychopharmacology 25 (10): 1277–88. DOI:10.1177/0269881110372544. PMID 20571143.

Литература[править | править вики-текст]

Ссылки[править | править вики-текст]