Эта статья входит в число хороших статей

Рилин: различия между версиями

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Интерактивная навигация по истории
[непроверенная версия][непроверенная версия]
← Предыдущая правкаСледующая правка →
Содержимое удалено Содержимое добавлено
ВизуальныйВики-текст
м →‎Механизм действия: викификация
Строка 251: Строка 251:
--> что может играть роль в регулировании сцепления и миграции нейронов.
--> что может играть роль в регулировании сцепления и миграции нейронов.


Как показано в одной работе, правильный кортикогенез происходит лишь при разделении рилина на фрагменты, осуществляемое неидентифицированными [[металлопротеиназа|металлопротеиназами]], которые выделяются эмбриональными нейронами. Как предполагается, полноразмерный рилин цепляется за волокна внеклеточного матрикса, а протеиназы позволяют высвободить важную центральную часть белка.<!--
Как показано в одной работе, правильный кортикогенез происходит лишь при разделении рилина на фрагменты, осуществляемое неидентифицированными [[металлопротеиназа|металлопротеиназами]], которые выделяются эмбриональными нейронами<ref name="pmid17442808"/> и, возможно, с участием ещё более неопределённых механизмов протеолиза.<!--

--><ref name="pmid12959647">{{cite journal |author=Lugli G, Krueger JM, Davis JM, Persico AM, Keller F, Smalheiser NR |title=Methodological factors influencing measurement and processing of plasma reelin in humans |journal=[[BMC Biochem.]] |volume=4 |issue= |pages=9 |year=2003 |month=September |pmid=12959647 |pmc=200967 |doi=10.1186/1471-2091-4-9 |url=http://www.biomedcentral.com/1471-2091/4/9}}</ref><!--

--> Как предполагается, полноразмерный рилин цепляется за волокна внеклеточного матрикса, а протеиназы позволяют высвободить важную центральную часть белка.<!--


--><ref name="pmid17442808">{{cite journal |author=Jossin Y, Gui L, Goffinet AM |title=Processing of Reelin by embryonic neurons is important for function in tissue but not in dissociated cultured neurons |journal=[[J. Neurosci.]] |volume=27 |issue=16 |pages=4243–52 |year=2007 |month=April |pmid=17442808 |doi=10.1523/JNEUROSCI.0023-07.2007 |url=http://www.jneurosci.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=17442808}}</ref>
--><ref name="pmid17442808">{{cite journal |author=Jossin Y, Gui L, Goffinet AM |title=Processing of Reelin by embryonic neurons is important for function in tissue but not in dissociated cultured neurons |journal=[[J. Neurosci.]] |volume=27 |issue=16 |pages=4243–52 |year=2007 |month=April |pmid=17442808 |doi=10.1523/JNEUROSCI.0023-07.2007 |url=http://www.jneurosci.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=17442808}}</ref>

Версия от 13:28, 7 августа 2008

Рилин
Обозначения
Символы RELN; REELIN
CAS 404843-77-2
Entrez Gene 5649
HGNC 9957
OMIM 600514
RefSeq NM_173054
UniProt P78509
Другие данные
Шифр КФ 3.4.21.-
Локус 7-я хр. , 7q22
Логотип Викиданных Информация в Викиданных ?
Reeler - мышь, в организме которой не вырабатывается рилин.

Рили́н (англ. reelin; иногда используется ошибочная русская транскрипция — реелин) — белок, содержащийся в мозге и в других тканях и органах тела человека и животных. Этот гликопротеин выполняет множество функций, важнейшей из которых является регулировка миграции и позиционирования нервных стволовых клеток в период фетального и раннего послеродового развития, необходимая для нормального формирования коры и других структур головного мозга. Во взрослом мозге рилин регулирует позиционирование нейронов, образуемых в процессе взрослого нейрогенеза, а также вносит вклад в работу механизмов памяти и обучения, модулируя синаптическую пластичность, усиливая и поддерживая долговременную потенциацию,[1][2] стимулируя развитие дендритов.[3][4]

Название «рилин» происходит от английского глагола to reel — кружиться, вертеться, идти нетвердой походкой. Именно такая, «закрученная», неровная походка была отмечена у мышей с генетически обусловленным недостатком рилина. Острая нехватка белка ведет к нарушению миграции нейронов. Если ген, кодирующий синтез рилина, отключён полностью (гомозиготный генотип), наблюдается инверсия слоев коры головного мозга. При гетерозиготном генотипе, нарушения мозга у мышей менее заметны, однако напоминают нарушения человеческого мозга при психотических расстройствах.[5] У людей генетически обусловленное отсутствие рилина приводит к лиссэнцефалии, тяжелой умственной отсталости и эпилепсии. Значительный недостаток рилина у людей наблюдается при шизофрении и биполярном расстройстве,[6] есть данные о возможной связи полиморфизмов гена RELN с шизофренией[7] и болезнью Альцгеймера.[8]

История открытия

Кортикогенез у дикой мыши. Клетки Кахаля-Ретциуса (Красн.) выделяют рилин(Оранж.).
Нарушенный кортикогенез у мыши-мутанта Reeler. Рилин отсутствует. Слои коры инвертированы.
Слева — мозг здоровой мыши, справа — мозг мыши-мутанта reeler.

Исследование мышей-мутантов позволило ученым заглянуть в глубинные механизмы развития центральной нервной системы. Идентификацией спонтанных мутаций у мышей впервые занялись нейрофизиологи, исследовавшие моторное поведение. Обнаружить нужных мышей в помёте было относительно легко: мутанты не были способны нормально передвигаться по клетке. Было найдено несколько подобных мышей, получивших имена в соответствии с характером нарушений моторики — reeler («крутящийся»), weaver («качающийся»), lurcher («кренящийся»), nervous («нервный»), и staggerer(«пошатывающийся»).

Мышь, названная reeler, была впервые описана в 1951 году британским генетиком Дугласом Скоттом Фальконером.[9] В 1960-е годы было обнаружено, что мозжечок у этих мышей намного меньше нормы, к тому же нарушена нормальная организация нейрональных слоёв.[10] Мутация особенно заинтересовала исследователей после того, как было обнаружено, что слои нейронов у мышей выстраиваются «наоборот»: более молодые нейроны были не состоянии преодолеть слои уже «осевших» на своем уровне клеток.[11]

В 1995 году Габриэле Д’Арканджело и ее коллегам удалось обнаружить ген RELN, располагающийся на хромосоме 7q22.[12] В том же году японскими учеными из медицинской школы города Коти было успешно создано первое моноклональное антитело к рилину, названное CR-50.[13] Они отметили, что клетки Кахаля — Ретциуса, функция которых к тому времени была неизвестна, демонстрировали особенно сильную реакцию на CR-50.

Клеточные рецепторы, реагирующие на рилин, апоЕ-рецептор 2(apolipoprotein E receptor 2, apoER2) и рецептор липопротеинов очень низкой плотности (very-low-density lipoprotein receptor, VLDLR), были обнаружены случайно в ходе эксперимента, проводимого Тромсдорфом и коллегами в 1997 году.[14] У использованных в эксперименте мутантов, так называемых «нокаутных» мышей с отсутствующими apoER2 и VLDLR рецепторами, обнаружились дефекты в строении коры головного мозга, идентичные дефектам мыши reeler.

С целью глубже изучить механизм сигнального пути белка рилина и найти остальные его элементы, ученые использовали два других типа мутантных мышей — yotari и scrambler. Эти мыши по фенотипу схожи с мышью reeler, но сам ген RELN, кодирующий белок рилин, у них нормален. Исследования этих мутантов выявили нарушения в гене DAB1, который кодирует одноимённый протеин. Мыши yotari, как оказалось, были лишены белка Dab1 полностью, а у мышей scrambler его удавалось обнаружить с трудом.[15] Целенаправленное разрушение гена DAB1 также вызывало фенотип, аналогичный фенотипу мыши reeler.

Секреция и локализация белка

Экспрессия рилина в мозге мыши на 7й постнатальный день. Источник: Brain Gene Expression Map.

Рилин является секретируемым элементом внеклеточного матрикса. Скорость секреции рилина связана со скоростью его производства и не зависит от деполяризации мембраны. Рилин обнаруживается в секреторных гранулах аппарата Гольджи и отсутствует в синаптических пузырьках, что характерно для белков внеклеточного матрикса.

В период развития мозга рилин в коре головного мозга и гиппокампе синтезируется клетками Кахаля — Ретциуса, а также клетками Кахаля и клетками Ретциуса.[16] Рилин-производящие клетки в пренатальном мозге преимущественно размещаются в маргинальной зоне (англ. marginal zone, MZ) коры и во временном субпиальном гранулярном слое (англ. subpial granular layer, SGL), наиболее развитом у человека.[17]

В мозжечке рилин производится во внешнем слое гранулярных клеток перед миграцией гранулярных клеток во внутренний слой. [18]

Во взрослом мозге, рилин синтезируется корковыми ГАМК-ергическими интернейронами, экспрессирующими калретинин и калбиндин, такими как клетки Мартинотти. Парвальбумин-содержащие ГАМКергические интернейроны, такие как канделяберные и корзинчатые клетки, никогда не производят рилин либо делают это крайне редко. [19][20] В мозжечке у взрослых рилин производится глутаматергическими гранулярными нейронами. [21]

За пределами мозга рилин у взрослых млекопитающих обнаруживается в крови, печени, средней доле гипофиза и хромаффинных клетках надпочечников. [22] В печени рилин был обнаружен в клетках Ито.[23] При повреждении печени, уровень мРНК белка резко повышается и снижается по завершении процесса восстановления. [24]

В глазах рилин вырабатывается в слое ганглионарных клеток сетчатки и эндотелиальном слое роговицы.[25] Как и в печени, экспрессия белка повышается при повреждениях.

Схема рилина

Структура белка

Кристаллическая структура двух рилиновых повторов. Nogi et al., 2006,[26] Protein Data Bank.

Рилин состоит из 3461 аминокислот и имеет относительную молекулярную массу 388 кДа.

Молекула белка начинается сигнальным пептидом длиной в 27 аминокислотных остатков. Затем следует участок, по строению схожий с белком внеклеточной матрицы F-спондином (на схеме отмечен как SP, аминокислотные остатки 28—190). Затем — уникальный для рилина участок (сегмент H на схеме), после которого идут подряд 8 участков похожей структуры, так называемые «рилиновые повторы», длиной примерно 350 аминокислот каждый. В центре каждого повтора располагается EGF-подобное включение, делящее повтор на два субповтора, A и B, структура которых имеет мало общего. Несмотря на разделение, эти субповторы контактируют друг с другом, что придает компактность общей структуре рилина.[26] Последним идёт короткий участок длиной в 32 аминокислоты, богатый основными остатками (англ. C-Terminal Region, CTR; отмечен на схеме знаком «плюс»). Этот участок отличается высокой эволюционной консервативностью: он на 100% идентичен у всех млекопитающих с установленной структурой гена RELN. Ранее считалось, что этот участок необходим для выделения белка из клетки, так как секреция рилина нарушена у мыши reeler подтипа Orleans, вырабатывающей неполный протеин - без части 8-го повтора и без CTR. Было установлено, что секреция нарушается в первую очередь из-за отсечения белка посередине любого из повторов, а чистое отсечение CTR приводит лишь к снижению секреции. [27]

В организме рилин подвергается процессингу и разделяется на три части. Позиции разделения находятся приблизительно между 2 и 3 рилиновым повтором и между повторами 6 и 7 (на схеме отмечены стрелками).[28] Расщепление рилина не снижает его активности, напротив, оно может быть необходимо для правильного кортикогенеза.[29] Конструкции, образованные центральными сегментами белка (повторы 3—6) эффективно связываются с липопротеиновыми рецепторами, вызывают последующее фосфорилирование DAB1 и способствуют развитию кортикальной пластинки так же, как и целый белок.[30]

Эпитопы рилина, взаимодействующие с антителами 142, G-10, CR-50, 12 и 14, также помечены на схеме.

Функции белка и механизм его действия

Наиболее важная предполагаемая роль Рилина — участие в регулировании правильного построения слоев мозга, позиционирования клеток и образования связей в пренатальном периоде развития. Однако белок задействован во множестве других, еще не изученных, процессов.

Функции белка

Выявление всех функций белка осложнено предполагаемым многообразием его ролей и широкой распространенностью в организме. Можно условно разделить сферы действия белка по двум показателям — временному (стадия развития организма) и пространственному (локализация в организме).

На ранних периодах развития, генетическая экспрессия рилина временно обнаруживается во множестве развивающихся органов за пределами центральной нервной системы, исчезая по завершении их формирования. Роль белка в этих процессах изучена недостаточно, так как нарушение выработки рилина у нокаутных мышей-мутантов не приводит к явным патологиям этих органов. Во взрослом организме, присутствие рилина отмечается в меньшем количестве органов, причем всплеск активности белка зачастую наблюдается при повреждении органа.[25][24] Точная функция рилина и в этих случаях продолжает оставаться объектом научных исследований.

Рилин контролирует направленный рост волокон радиальной глии. Фрагмент иллюстрации из Nomura T. et al., 2008.[31] На изображении C видно, что рилин-производящие красные клетки стимулируют направленный рост зелёных волокон глии, в отличие от B, где красные клетки не производят рилин.
Повышение экспрессии рилина изменяет морфологию мигрирующих нейронов: в отличие от округлых клеток с короткими отростками (С) они приобретают биполярную форму (D) и присоединяются (E) к радиальным волокнам, которые тянутся к рилин-производящему слою (F). Nomura T. et al., 2008.[31]

Роль рилина в раннем развитии нервной системы более глубоко изучена. Белок способствует дифференциации и ориентации волокон радиальной глии, вдоль которых мигрируют нейробласты.[32] Положение слоя рилин-производящих клеток играет большую роль, так как радиальная глия ориентирует свои волокна в направлении большей концентрации рилина.[31] Второй процесс в развитии мозга, зависящий от наличия рилина — кортикогенез, в частности, расщепление предпластинки (англ. preplate) на маргинальную зону и субпластинку и заселение пространства между ними — кортикальной пластинки — пятью горизонтальными слоями нейронов в «обратном» порядке. Обратный порядок построения слоев кортикальной пластинки, при котором более молодые нейробласты преодолевают ряды уже прижившихся клеток и выстраивают свой слой выше, отличает мозг млекопитающих от более эволюционно древнего мозга пресмыкающихся, в котором слои выстраиваются «снаружи внутрь». При отсутствии рилина, кортикальные слои мыши-мутанта reeler также выстраиваются снаружи внутрь, причем более молодые клетки не могут преодолеть уже созданные кортикальные слои. При этом в пространстве, расположенном под мягкой мозговой оболочкой, образуется так называемая «суперпластинка» — перенаселенный слой, в котором смешаны неправильно расположенные нейроны субпластинки, клетки Кахаля-Ретциуса, и нейроны, которые должны были преодолеть субпластинку и остановиться непосредственно за ней, оставив место вверху для следующих слоев. Нет единого мнения касательно роли рилина в правильном построении слоев. Изначальное предположение о том, что белок служит стоп-сигналом для мигрирующих клеток, подтверждается его способностью провоцировать разъединение нейронов, его ролью в создании ровного слоя гранулярных клеток в зубчатой извилине гиппокампа, а также тем, что мигрирующие нейробласты избегают внедрения в зоны, насыщенные рилином. Однако данные о том, что нормальный кортикогенез восстанавливается независимо от положения слоя рилин-производящих клеток в опытах на мышах,[33] а также отсутствие экспериментальных доказательств воздействия белка на конусы роста и ведущие отростки нейронов, породили дополнительные гипотезы. По одной из них, рилин повышает чувствительность клеток к еще неоткрытому позиционному сигналу.

Роль рилина в нервной системе взрослого организма связана с двумя наиболее активными участками нейрогенеза во взрослом мозге — субвентрикулярной зоной и зубчатой извилиной. Цепочки нейробластов, осуществляющие в мозге некоторых видов животных тангенциальную миграцию по ростральному миграционному тракту из субвентрикулярной зоны в обонятельную луковицу, под воздействием рилина распадаются на отдельные клетки. Эти клетки приобретают способность преодолевать уже существующие слои нейронов и осуществляют радиальную миграцию вдоль глиальных волокон. В зубчатой извилине, рилин отвечает за поддержание компактного слоя гранулярных клеток, постоянно пополняемого новыми нейронами, которые зарождаются в субгранулярной зоне.[34]

Рилин у взрослых также продолжает выделяться ГАМКергическими интернейронами коры мозга, зародившимися в медиальном ганглионарном бугорке. Выделяемый ими рилин усиливает синаптическую пластичность и долговременную потенциацию,[2] взаимодействуя с рецепторами ApoER2 и VLDLR.

По данным одного исследования, рилин может участвовать в возрастном изменении композиции NMDA-рецептора, повышая мобильность рецепторов, содержащих субъединицу NR2B.[35]

Эволюционное значение рилина

Клетки Кахаля-Ретциуса, зарисованные Рамон-и-Кахалем в 1891 году. Появление развитого слоя рилин-выделяющих нейронов сыграло важную роль в эволюции мозга.

Как предполагается, сигнальные взаимодействия рилин-DAB1 сыграли ключевую роль в эволюции архитектуры коры головного мозга, прошедшей путь от однослойного рептилоподобного кортекса у общего эволюционного прародителя амниотов до многослойного кортекса у современных млекопитающих.[36] В исследованиях разных видов показано, что при движении к более сложному кортексу интенсивность экспрессии рилина возрастает, достигая максимума у человека, у которого к тому же отмечено значительное усложнение аксонального сплетения клеток Кахаля-Ретциуса.[37] Рилин присутствует в конечном мозге всех исследованных на данный момент позвоночных, однако характер экспрессии значительно варьирует: у рыб-зебр не обнаружено клеток Кахаля-Ретциуса и рилин выделяется другими нейронами.[38][39] Выраженного слоя клеток Кахаля-Ретциуса нет и у земноводных, у которых также крайне слабо выражена радиальная миграция.[38] С усложнением коры и развитием извилин растёт роль миграции нейронов вдоль волокон радиальной глии, и здесь, как считается, важную эволюционную роль сыграло появление отчетливого слоя рилин-производящих клеток.[31] Противоречивые данные о важности этого слоя[33] объясняются некоторыми исследователями либо наличием более тонкого механизма позиционирования, вступающего во взаимодействие с рилиновым каскадом или противодействующего ему,[33] либо избыточностью распределённого производства рилина в мозге мышей[40]в противовес более локализованному синтезу у человека.[17]

В клетках Кахаля-Ретциуса, подавляющая часть которых исчезает к моменту рождения, одновременно с рилином экспрессируется ген HAR1, структура которого у человека наиболее сильно отличается от шимпанзе; это наиболее "эволюционно ускоренный" ген из т.н. зон ускоренного развития у человека (англ. Human Accelerated Regions, HARs).[41]

Механизм действия

Взаимодействие основного сигнального каскада рилина с LIS1. Из работы Zhang et al., 2008 год.[42]
Рилин стимулирует переход клеток-предшественников к фенотипу радиальной глии, индуцируя экспрессию маркера BLBP воздействием на сигнальный каскад Notch1. Фрагмент иллюстрации из Keilani et al., 2008.[43]

Доказано, что рилин воздействует на рецепторы VLDLR и ApoER2. Очень вероятно его воздействие на альфа-3-бета-1-интегрин, возможно также действие на кадхерин-связанные нейрональные рецепторы (англ. cadherin-related neuronal receptors; CNR-receptors), хотя последнее оспаривается.[30] Внутриклеточные сегменты рецепторов VLDLR и ApoER2 вызывают фосфорилирование адаптерного протеина цитоплазмы DAB1. Было показано, что молекулы рилина объединяются в олигомеры, необходимые для эффективного фосфорилирования DAB1.[44][45] Предположительно, фосфорилированный DAB1 стимулирует перестройку актинового цитоскелета клетки и изменяет насыщенность клеточной поверхности рецепторами альфа-3-бета-1-интегрина, что снижает силу сцепления мигрирующего нейрона с волокнами радиальной глии. В одном исследовании делается вывод, что для правильного построения слоёв важно наличие бета-1 интегриновых рецепторов не на самих перемещающихся нейробластах, а в первую очередь на глиальных клетках.[46] Фосфорилирование DAB1 через некоторое время вызывает его убиквитинирование и последующую деградацию,[47] поэтому при недостатке рилина его концентрация растёт; такая отрицательная обратная связь может играть важную роль в построении кортикальных слоёв.[48] С внутриклеточным сегментом VLDLR также связывается белок PAFAH1b1 (LIS1), известный благодаря своей роли в развитии лиссэнцефалии.[42] Отслеживание путей миграции говорит о том, что VLDLR опосредует выполнение стоп-сигнала, а ApoER2 жизненно необходим для миграции поздно зародившихся нейронов неокортекса.[49] Вызываемое рилином усиление дендритогенеза опосредовано киназами семейства Src и зависит от экспрессии белков семейства Crk, по результатам одного исследования.[4] Показано, что рилиновый сигнальный каскад неустановленным пока образом активирует каскад трансмембранного рецептора Notch-1, что приводит к индукции экспрессии липид-связывающего белка мозга FABP7 и переходу нейрональных клеток-предшественников к фенотипу радиальной глии.[43]

Будучи крупным белком, рилин одновременно является сериновой протеазой, имея способность разрушать белки расщеплением пептидных связей между составляющими их аминокислотами,[50] что может играть роль в регулировании сцепления и миграции нейронов.

Как показано в одной работе, правильный кортикогенез происходит лишь при разделении рилина на фрагменты, осуществляемое неидентифицированными металлопротеиназами, которые выделяются эмбриональными нейронами[29] и, возможно, с участием ещё более неопределённых механизмов протеолиза.[51] Как предполагается, полноразмерный рилин цепляется за волокна внеклеточного матрикса, а протеиназы позволяют высвободить важную центральную часть белка.[29]

Усиление долговременной потенциации

Вызываемое рилином усиление долговременной потенциации происходит при взаимодействии ApoER2 с глутаматным NMDA рецептором. Было показано, что для этого взаимодействия рецептору ApoER2 необходим внутриклеточный домен, кодируемый экзоном 19. Наличие экзона 19 зависит от альтернативного сплайсинга гена; экспрессия ApoER2 с экзоном 19 у мышей вырастает при повышении активности (бодрствование, прием пищи).[52] В одном исследовании показано, что при необходимости формирования памяти экспрессия рилина в гиппокампе быстро возрастает под воздействием деметилаз.[53]

Роль в заболеваниях

Лиссенцефалия

Выявлены две отдельные мутации гена RELN, приводящие к аутосомно-рецессивной форме лиссенцефалии с гипоплазией мозжечка.[54][55] Мутации нарушают сплайсинг кДНК и вызывают синдром Норман-Робертс. Уровень рилина падает, иногда наличие белка установить не удается. Фенотип пациентов характеризуется гипотонией, атаксией, задержкой физического развития, невозможностью поддерживать равновесие в сидячем положении без посторонней помощи и тяжелой задержкой психического развития с минимальными способностями к вербальному общению либо без них. Также наблюдаются судороги и врожденная лимфедема.

Шизофрения

Снижение экспрессии рилина и его мРНК в тканях мозга больных шизофренией, достигающее 50% в некоторых областях и сопровождающееся снижением концентрации фермента глутаматдекарбоксилазы-67 (GAD67), было отмечено впервые в 1998[56] и в 2000 годах.[57] Позже эти данные получили независимое подтверждение в ходе посмертных исследований тканей гиппокампа,[58] базальных ганглий,[59] мозжечка[60] и других областей головного мозга больных шизофренией.[6][61][62][63] В 2001 году в 14 различных лабораториях было проведено исследование тканей префронтальных областей больных шизофренией, предоставленных Невропатологическим Консорциумом Фонда Стэнли. После многомерного анализа полученных данных, снижение уровней мРНК рилина было названо наиболее статистически значимым отклонением.[64]

Предположительной причиной сниженного уровня рилина, согласно эпигенетической гипотезе патофизиологии шизофрении (авт. D.R.Grayson, A.Guidotti, E.Costa),[65] считается гиперметилирование промотора гена RELN,[66][67] хотя в двух исследованиях подтвердить гиперметилирование не удалось.[68][69] Гиперметилирование ДНК при шизофрении может быть виновно в усилении симптоматики у 60—70% больных после приёма метионина.[70][71][72][73] Ингибиторы метилирования, а также ингибиторы дезацетилазы гистонов, например, вальпроевая кислота, увеличивают уровни мРНК рилина,[74][75][76] в то время как L-метионин понижает фенотипическую экспрессию белка.[77] В одном исследовании 2007 года было обнаружено повышенное содержание дезацетилазы гистонов HDAC1 в гиппокампах больных шизофренией.[78] Дезацетилазы гистонов подавляют промоторные комплексы генов. На мышиных моделях было показано, что гиперацетилирование гистонов ведет к деметилированию промоторов как рилина, так и GAD67.[79]

У больных шизофренией также отмечено повышение внутриклеточного уровня метилирующего фермента ДНК-метилтрансферазы 1 в вырабатывающих рилин ГАМКергических интернейронах, не распространяющееся на близлежащие пирамидальные нейроны.[80][81] Степень чрезмерной экспрессии DNMT1 различна в разных слоях коры головного мозга больных и коррелирует со снижением уровней рилина и GAD67.[82] Применение ингибиторов DNMT1 у подопытных животных приводит к росту экспрессии рилина и GAD67.[83] По данным одного исследования, концентрация S-аденозил-метионина в префронтальной коре больных шизофренией и биполярным расстройством повышена вдвое. [84] S-аденозил-метионин является донором метильных групп, необходимым для работы ДНК-метилтрансфераз. Таким образом, эпигенетическое воздействие повышенного DNMT1 на уровень рилина очень вероятно, но причины повышения DNMT1 при шизофрении пока неизвестны.

Уровни рилина и его изоформ в крови больных шизофренией и другими психотическими заболеваниями также отличаются от нормальных, по данным одного исследования.[85]

Данные о том, что заболевание гриппом во время второго триместра беременности приводит к увеличению риска шизофрении у плода, коррелируют с результатами исследования беременных мышей, зараженных человеческим вирусом гриппа на девятый день беременности[86] либо подвергнутых искусственной активации иммунной системы.[87] Выработка рилина клетками Кахаля-Ретциуса в мозге новорожденных мышат значительно снижается, несмотря на нормальный синтез теми же клетками белка калретинина и фермента nNOS.

Отключение транскрипционного фактора NPAS3, нарушение структуры которого было обнаружено у двух больных шизофренией родственников,[88] и схожего с ним по структуре белка NPAS1 приводит у нокаутных мышей к снижению уровня рилина.[89] Механизм воздействия NPAS1 и NPAS3 на уровень рилина неизвестен. У мыши, нокаутной по связанному с шизофренией гену MTHFR, наблюдается снижение уровня рилина в мозжечке.[90]

Хромосомный регион 7q22, в котором располагается ген RELN, связан с развитием шизофрении.[91] Была обнаружена ассоциация аллельных вариантов гена с показателями памяти, вербальной и визуальной рабочей памяти и управляющих функций у членов нуклеарных семей больных шизофренией.[91] Одно крупное исследование нескольких популяций говорит об ассоциации однонуклеотидного полиморфизма rs7341475 гена RELN с риском шизофрении у женщин, но не у мужчин.[92] По данным исследования, риск развития болезни у обладательниц этого распространённого полиморфизма повышен в 1.4 раза.

По данным одного исследования, у нелеченных пациентов наблюдается сниженная экспрессия рилинового рецептора VLDLR в периферических лимфоцитах.[93] После шести месяцев терапии экспрессия повышается. По словам исследователей, уровень экспрессии VLDLR может служить надежным периферийным биомаркером заболевания.

Учитывая роль белка в дендритогенезе,[3][4] выдвигаются предположения о том, что наблюдаемое при шизофрении значительное локализованное снижение количества дендритных шипиков[94][95] может быть связано с дефицитом рилина.[96][97]

Ген, кодирующий NMDAr-субъединицу NR2B, на мобильность которой влияет рилин в процессе возрастной смены конфигурации NMDA-рецептора,[35] по совокупности генетических исследований[98] является одним из наиболее устойчивых кандидатов в числе возможных генов риска шизофрении.

Биполярное аффективное расстройство

Снижение экспрессии рилина и фермента GAD67 совместно с повышением экспрессии DNMT1, наблюдающееся при шизофрении, характерно лишь для психотической формы биполярного расстройства.[57] Одно исследование позволяет предположить, что при психотическом биполярном расстройстве, в отличие от шизофрении, указанные комплексные нарушения обнаруживаются в коре, но не затрагивают глубинные структуры мозга. В ГАМКергических нейронах базальных ганглий больных не наблюдалось повышения уровня DNMT1 и сопутствующего эпигенетического подавления экспрессии рилина и GAD67.[59]

При депрессивной непсихотической форме биполярного расстройства снижения уровня рилина не наблюдается, что может говорить о специфической связи нарушения с психозами.

Височная эпилепсия

Характерная патология мозга при височной эпилепсии — дисперсия гранулярных клеток гиппокампа. Дисперсия встречается, по разным оценкам, у 45%-73% пациентов. Тяжесть этой патологии напрямую связана с недостатком рилина.[99] [100] В мышиной модели медиальной височной эпилепсии, длительные судороги приводят к потере рилин-вырабатывающих интернейронов и последующему нарушению позиционирования новорожденных гранулярных клеток зубчатой извилины. Сниженная концентрация рилина не позволяет цепочкам мигрирующих нейробластов вовремя разъединиться и прекратить миграцию.[101]

Болезнь Альцгеймера

По данным одного исследования, при болезни Альцгеймера изменён характер экспрессии и гликозилирования рилина. В коре головного мозга пациентов уровень рилина повышен на 40%, в то время как мозжечковый уровень рилина остаётся нормальным.[102] Присутствие рилина до этого было отмечено в бета-амилоидных бляшках у трансгенных мышей, служащих моделью болезни Альцгеймера.[103] Одно генетическое исследование 2008 года говорит об ассоциации гена RELN с болезнью Альцгеймера; воздействие вариантов гена оказалось более выраженным у женщин.[8]

Аутизм

Данные о связи рилина с аутизмом противоречивы. В двух исследованиях обнаружено предполагаемое воздействие гена RELN, [104] [105] в трёх других исследованиях подобной связи не выявлено.[106][107][108] Одно посмертное исследование показало значительное снижение уровня рилина в коре мозжечка у пятерых людей, страдавших аутизмом.[109]

Злокачественные опухоли

В клетках злокачественных опухолей часто нарушаются паттерны метилирования ДНК. По результатам одного исследования, при раке поджелудочной железы наблюдается подавление экспресии гена RELN и других компонентов сигнального пути белка рилин. [110] Согласно другой работе, в раковых клетках простаты экспрессия рилина, наоборот, повышена и коррелирует со степенью агрессивности опухоли по шкале Глисона. [111] Повышена экспрессия рилина и в клетках ретинобластомы.[112]

Книги и монографии по теме

Источники

  1. Forster E, Jossin Y, Zhao S, Chai X, Frotscher M, Goffinet AM. (2006) Recent progress in understanding the role of Reelin in radial neuronal migration, with specific emphasis on the dentate gyrus. Eur J Neurosci. 23(4):901-9. Review. PMID 16519655 (полный текст в открытом доступе (англ.)) — «Недавний прогресс в понимании роли, играемой белком Рилин в радиальной миграции нейронов. Особый разбор роли белка в зубчатой извилине. Обзорная статья.»

Ссылки

Примечания

  1. ↑ Weeber, E. J., U. Beffert, C. Jones, J. M. Christian, E. Forster, J. D. Sweatt, and J. Herz. 2002. Reelin and ApoE receptors cooperate to enhance hippocampal synaptic plasticity and learning. J. Biol. Chem. 277:39944-39952. PMID 12167620
  2. ↑ 1 2 3 D’Arcangelo G. (2005) Apoer2: a reelin receptor to remember. Neuron. 47(4):471-3. PMID 16102527 Полнотекстовая статья в открытом доступе (англ.)
  3. ↑ 1 2 Niu S, Renfro A, Quattrocchi CC, Sheldon M, D’Arcangelo G. (2004) Reelin promotes hippocampal dendrite development through the VLDLR/ApoER2-Dab1 pathway. Neuron. 2004 Jan 8;41(1):71-84. PMID 14715136
  4. ↑ 1 2 3 Matsuki T, Pramatarova A, Howell BW (2008). "Reduction of Crk and CrkL expression blocks reelin-induced dendritogenesis". J. Cell. Sci. doi:10.1242/jcs.027334. PMID 18477607. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  5. ↑ Tueting P, Doueiri MS, Guidotti A, Davis JM, Costa E (2006). "Reelin down-regulation in mice and psychosis endophenotypes". Neurosci Biobehav Rev. 30 (8): 1065—77. doi:10.1016/j.neubiorev.2006.04.001. PMID 16769115.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  6. ↑ 1 2 Torrey EF, Barci BM, Webster MJ, Bartko JJ, Meador-Woodruff JH, Knable MB (2005). "Neurochemical markers for schizophrenia, bipolar disorder, and major depression in postmortem brains". Biol. Psychiatry. 57 (3): 252—60. doi:10.1016/j.biopsych.2004.10.019. PMID 15691526. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  7. ↑ Gene Overview of All Published Schizophrenia-Association Studies for RELN, "Обзор публикаций по ассоциации гена RELN с шизофренией", база данных Schizophrenia Gene
  8. ↑ 1 2 Seripa D, Matera MG, Franceschi M; et al. (2008). "The RELN locus in Alzheimer's disease". J. Alzheimers Dis. 14 (3): 335—44. PMID 18599960. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка); Явное указание et al. в: |author= (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  9. ↑ Falconer DS (1951) 2 new mutants, trembler and reeler, with neurological actions in the house mouse (mus-musculus l). Journal of Genetics 50 (2): 192—201 [1] (англ.)
  10. ↑ Hamburgh M. (1963) Analysis of the postnatal developmental effects of «reeler», a neurological mutation in mice. A study in developmental genetics. Dev Biol. 19:165-85. PMID 14069672
  11. ↑ Caviness VS Jr. (1976) Patterns of cell and fiber distribution in the neocortex of the reeler mutant mouse. J Comp Neurol. 170(4):435-47. PMID 1002868
  12. ↑ D’Arcangelo G, Miao GG, Chen SC, Soares HD, Morgan JI, Curran T (1995) A protein related to extracellular matrix proteins deleted in the mouse mutant reeler. Nature 374: 719—723. PMID 7715726
  13. ↑ Ogawa M, Miyata T, Nakajima K, Yagyu K, Seike M, Ikenaka K, Yamamoto H, Mikoshiba K. (1995) The reeler gene-associated antigen on Cajal-Retzius neurons is a crucial molecule for laminar organization of cortical neurons. Neuron. 14(5):899-912. PMID 7748558
  14. ↑ Trommsdorff M, Gotthardt M, Hiesberger T, Shelton J, Stockinger W, Nimpf J, Hammer RE, Richardson JA, Herz J. (1997) Reeler/Disabled-like disruption of neuronal migration in knockout mice lacking the VLDL receptor and ApoE receptor 2. Cell. 97(6):689-701. PMID 10380922
  15. ↑ Sheldon M, Rice DS, D’Arcangelo G, Yoneshima H, Nakajima K, Mikoshiba K, Howell BW, Cooper JA, Goldowitz D, Curran T. (1997) Scrambler and yotari disrupt the disabled gene and produce a reeler-like phenotype in mice. Nature. 389(6652):730-3. PMID 9338784
  16. ↑ Meyer G, Goffinet AM, Fairen A. (1999) What is a Cajal-Retzius cell? A reassessment of a classical cell type based on recent observations in the developing neocortex. Cereb Cortex. 9(8):765-75. PMID 10600995
  17. ↑ 1 2 Meyer G, Goffinet AM (1998). "Prenatal development of reelin-immunoreactive neurons in the human neocortex". J. Comp. Neurol. 397 (1): 29—40. PMID 9671277. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)
  18. ↑ Schiffinann, S. N., Bernier, B. & Goffinet, A. M. (1997) Reelin mRNA expression during mouse brain development. Eur. J. Neurosci. 9, 1055—1071 PMID 9182958
  19. ↑ Alcantara S, Ruiz M, D’Arcangelo G, Ezan F, de Lecea L, Curran T, Sotelo C, Soriano E. (1998) Regional and cellular patterns of reelin mRNA expression in the forebrain of the developing and adult mouse. J Neurosci. 18(19):7779-99. PMID 9742148 полный текст в открытом доступе
  20. ↑ Pesold C, Liu WS, Guidotti A, Costa E, Caruncho HJ. (1999) Cortical bitufted, horizontal, and Martinotti cells preferentially express and secrete reelin into perineuronal nets, nonsynaptically modulating gene expression. Proc Natl Acad Sci U S A. 96(6):3217-22. PMID 10077664 полный текст в открытом доступе
  21. ↑ Pesold C, Impagnatiello F, Pisu MG, Uzunov DP, Costa E, Guidotti A, Caruncho HJ. (1998) Reelin is preferentially expressed in neurons synthesizing gamma-aminobutyric acid in cortex and hippocampus of adult rats. Proc Natl Acad Sci U S A. 95(6):3221-6. PMID 9501244 (полнотекстовая статья в свободном доступе)
  22. ↑ Smalheiser NR, Costa E, Guidotti A, Impagnatiello F, Auta J, Lacor P, Kriho V, Pappas GD. (2000) Expression of reelin in adult mammalian blood, liver, pituitary pars intermedia, and adrenal chromaffin cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 97(3):1281-6. PMID 10655522(полный текст статьи в открытом доступе) (англ.)
  23. ↑ Samama B, Boehm N.(2005) Reelin immunoreactivity in lymphatics and liver during development and adult life. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol. 285(1):595-9. PMID 15912522 полнотекстовая статья в свободном доступе (англ.); в формате PDF (англ.)
  24. ↑ 1 2 Kobold D, Grundmann A, Piscaglia F, Eisenbach C, Neubauer K, Steffgen J, Ramadori G, Knittel T. (2002) Expression of reelin in hepatic stellate cells and during hepatic tissue repair: a novel marker for the differentiation of HSC from other liver myofibroblasts. J Hepatol. 36(5):607-13. PMID 11983443
  25. ↑ 1 2 Pulido JS, Sugaya I, Comstock J, Sugaya K (2007). "Reelin expression is upregulated following ocular tissue injury". Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 245 (6): 889—93. doi:10.1007/s00417-006-0458-4. PMID 17120005. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  26. ↑ 1 2 Nogi T, Yasui N, Hattori M, Iwasaki K, Takagi J. (2006) Structure of a signaling-competent reelin fragment revealed by X-ray crystallography and electron tomography. EMBO Journal. PMID 16858396 Полнотекстовая версия доступна после бесплатной регистрации; Открытый текст на Pubmedcentral (англ.)
  27. ↑ Nakano Y, Kohno T, Hibi T, Kohno S, Baba A, Mikoshiba K, Nakajima K, Hattori M. (2007) The extremely conserved C-terminal region of reelin is not necessary for secretion but is required for efficient activation of downstream signaling. The Journal of Biological Chemistry. 2007 May 15; PMID 17504759 полный текст в открытом доступе (англ.)
  28. ↑ Lambert de Rouvroit C, de Bergeyck V, Cortvrindt C, Bar I, Eeckhout Y, Goffinet AM.(1999) Reelin, the extracellular matrix protein deficient in reeler mutant mice, is processed by a metalloproteinase. Exp Neurol. 156(1):214-7. PMID 10192793
  29. ↑ 1 2 3 Jossin Y, Gui L, Goffinet AM (2007). "Processing of Reelin by embryonic neurons is important for function in tissue but not in dissociated cultured neurons". J. Neurosci. 27 (16): 4243—52. doi:10.1523/JNEUROSCI.0023-07.2007. PMID 17442808. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  30. ↑ 1 2 Jossin Y, Ignatova N, Hiesberger T, Herz J, Lambert de Rouvroit C, Goffinet AM (2004). "The central fragment of Reelin, generated by proteolytic processing in vivo, is critical to its function during cortical plate development". J. Neurosci. 24 (2): 514—21. doi:10.1523/JNEUROSCI.3408-03.2004. PMID 14724251. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  31. ↑ 1 2 3 4 Nomura T, Takahashi M, Hara Y, Osumi N (2008). "Patterns of neurogenesis and amplitude of Reelin expression are essential for making a mammalian-type cortex". PLoS ONE. 3 (1): e1454. doi:10.1371/journal.pone.0001454. PMC 2175532. PMID 18197264.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка) Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  32. ↑ Hartfuss E, Förster E, Bock HH; et al. (2003). "Reelin signaling directly affects radial glia morphology and biochemical maturation". Development. 130 (19): 4597—609. doi:10.1242/dev.00654. PMID 12925587. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка); Явное указание et al. в: |author= (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  33. ↑ 1 2 3 Yoshida M, Assimacopoulos S, Jones KR, Grove EA (2006). "Massive loss of Cajal-Retzius cells does not disrupt neocortical layer order". Development. 133 (3): 537—45. doi:10.1242/dev.02209. PMID 16410414. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  34. ↑ Frotscher M, Haas CA, Forster E. (2003) Reelin controls granule cell migration in the dentate gyrus by acting on the radial glial scaffold. Cereb Cortex. 13(6):634-40. PMID 12764039 Статья в свободном доступе (англ.)
  35. ↑ 1 2 Groc L, Choquet D, Stephenson FA, Verrier D, Manzoni OJ, Chavis P (2007). "NMDA receptor surface trafficking and synaptic subunit composition are developmentally regulated by the extracellular matrix protein Reelin". J. Neurosci. 27 (38): 10165—75. doi:10.1523/JNEUROSCI.1772-07.2007. PMID 17881522.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  36. ↑ 1 2 Bar I, Lambert de Rouvroit C, Goffinet AM (2000). "The evolution of cortical development. An hypothesis based on the role of the Reelin signaling pathway". Trends Neurosci. 23 (12): 633—8. PMID 11137154. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  37. ↑ Molnár Z, Métin C, Stoykova A; et al. (2006). "Comparative aspects of cerebral cortical development". Eur. J. Neurosci. 23 (4): 921—34. doi:10.1111/j.1460-9568.2006.04611.x. PMC 1931431. PMID 16519657. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка); Явное указание et al. в: |author= (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  38. ↑ 1 2 Pérez-García CG, González-Delgado FJ, Suárez-Solá ML; et al. (2001). "Reelin-immunoreactive neurons in the adult vertebrate pallium". J. Chem. Neuroanat. 21 (1): 41—51. PMID 11173219. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка); Явное указание et al. в: |author= (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  39. ↑ Costagli A, Kapsimali M, Wilson SW, Mione M (2002). "Conserved and divergent patterns of Reelin expression in the zebrafish central nervous system". J. Comp. Neurol. 450 (1): 73—93. doi:10.1002/cne.10292. PMID 12124768. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  40. ↑ Goffinet AM (2006). "What makes us human? A biased view from the perspective of comparative embryology and mouse genetics". J Biomed Discov Collab. 1: 16. doi:10.1186/1747-5333-1-13. PMC 1769396. PMID 17132178.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  41. ↑ Pollard KS, Salama SR, Lambert N; et al. (2006). "An RNA gene expressed during cortical development evolved rapidly in humans". Nature. 443 (7108): 167—72. doi:10.1038/nature05113. PMID 16915236. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка); Явное указание et al. в: |author= (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  42. ↑ 1 2 Zhang G, Assadi AH, McNeil RS, Beffert U, Wynshaw-Boris A, Herz J, Clark GD, D’Arcangelo G. (2007) The Pafah1b Complex Interacts with the Reelin Receptor VLDLR. PLoS ONE. 2007 Feb 28;2:e252. PMID 17330141 Полный текст в открытом доступе (англ.)
  43. ↑ 1 2 Keilani S, Sugaya K (2008). "Reelin induces a radial glial phenotype in human neural progenitor cells by activation of Notch-1". BMC Dev. Biol. 8 (1): 69. doi:10.1186/1471-213X-8-69. PMID 18593473. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  44. ↑ Utsunomiya-Tate N, Kubo K, Tate S, Kainosho M, Katayama E, Nakajima K, Mikoshiba K. (2000) Reelin molecules assemble together to form a large protein complex, which is inhibited by the function-blocking CR-50 antibody. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 Aug 15;97(17):9729 PMID 10920200 полный текст в открытом доступе (англ.)
  45. ↑ Kubo K, Mikoshiba K, Nakajima K. (2002) Neurosci Res. 43(4):381-8. Secreted Reelin molecules form homodimers. PMID 12135781
  46. ↑ Belvindrah R, Graus-Porta D, Goebbels S, Nave KA, Müller U (2007). "Beta1 integrins in radial glia but not in migrating neurons are essential for the formation of cell layers in the cerebral cortex". J. Neurosci. 27 (50): 13854—65. doi:10.1523/JNEUROSCI.4494-07.2007. PMID 18077697. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  47. ↑ Feng L, Allen NS, Simo S, Cooper JA (2007). "Cullin 5 regulates Dab1 protein levels and neuron positioning during cortical development". Genes Dev. 21 (21): 2717—30. doi:10.1101/gad.1604207. PMC 2045127. PMID 17974915. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  48. ↑ Kerjan G, Gleeson JG. A missed exit: Reelin sets in motion Dab1 polyubiquitination to put the break on neuronal migration. Genes Dev. 2007 Nov 15;21(22):2850-4. Review. No abstract available. PMID 18006681
  49. ↑ Hack I, Hellwig S, Junghans D, Brunne B, Bock HH, Zhao S, Frotscher M (2007). "Divergent roles of ApoER2 and Vldlr in the migration of cortical neurons". Development. 134 (21): 3883—91. doi:10.1242/dev.005447. PMID 17913789.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  50. ↑ Quattrocchi CC, Wannenes F, Persico AM, Ciafré SA, D'Arcangelo G, Farace MG, Keller F. Reelin is a serine protease of the extracellular matrix. J Biol Chem. 2002 Jan 4;277(1):303-9. Epub 2001 Oct 31. Erratum in: J Biol Chem 2002 Mar 29;277(13):11616. PMID 11689558
  51. ↑ Lugli G, Krueger JM, Davis JM, Persico AM, Keller F, Smalheiser NR (2003). "Methodological factors influencing measurement and processing of plasma reelin in humans". BMC Biochem. 4: 9. doi:10.1186/1471-2091-4-9. PMC 200967. PMID 12959647. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка) Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  52. ↑ 1 2 Beffert U, Weeber EJ, Durudas A, Qiu S, Masiulis I, Sweatt JD, Li WP, Adelmann G, Frotscher M, Hammer RE, Herz J. Modulation of synaptic plasticity and memory by Reelin involves differential splicing of the lipoprotein receptor Apoer2. Neuron . 2005 Aug 18 ; 47(4):567-79. PMID 16102539 полнотекстовая статья в открытом доступе, формат PDF (англ.)
  53. ↑ 1 2 Miller CA, Sweatt JD (2007). "Covalent modification of DNA regulates memory formation". Neuron. 53 (6): 857—69. doi:10.1016/j.neuron.2007.02.022. PMID 17359920. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)
  54. ↑ Hong SE, Shugart YY, Huang DT, Shahwan SA, Grant PE, Hourihane JO, Martin ND, Walsh CA. (2000) Nat Genet. 26(1):93-6. Autosomal recessive lissencephaly with cerebellar hypoplasia is associated with human RELN mutations. PMID 10973257
  55. ↑ Crino P. (2001) New RELN Mutation Associated with Lissencephaly and Epilepsy. Epilepsy Curr. 2001 Nov;1(2):72. PMID 15309195
  56. ↑ Francesco Impagnatiello, Alessandro R. Guidotti, Christine Pesold, Yogesh Dwivedi, Hector Caruncho, Maria G. Pisu, Doncho P. Uzunov, Neil R. Smalheiser, John M. Davis, Ghanshyam N. Pandey, George D. Pappas, Patricia Tueting, Rajiv P. Sharma, and Erminio Costa (1998) A decrease of reelin expression as a putative vulnerability factor in schizophrenia. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 December 22; 95(26): 15718-15723. PMID 9861036
  57. ↑ 1 2 Guidotti, A., Auta, J., Davis, J. M., DiGiorgi-Gerenini, V., Dwivedi, J., Grayson, D. R., Impagnatiello, F., Pandey, G. N., Pesold, C., Sharma, R. F., et al. (2000) Decrease in reelin and glutamic acid decarboxylase67 (GAD67) expression in schizophrenia and bipolar disorder: a postmortem brain study.Arch. Gen. Psychiatry 57, 1061—1069. PMID 11074872
  58. ↑ Fatemi, S. H., Earle, J. A. & McMenomy, T. (2000) Reduction in Reelin immunoreactivity in hippocampus of subjects with schizophrenia, bipolar disorder and major depression. Mol. Psych. 5, 654—663. PMID 11126396
  59. ↑ 1 2 Veldic M, Kadriu B, Maloku E, Agis-Balboa RC, Guidotti A, Davis JM, Costa E. (2007) Epigenetic mechanisms expressed in basal ganglia GABAergic neurons differentiate schizophrenia from bipolar disorder. Schizophr Res. PMID 17270400
  60. ↑ Fatemi SH, Hossein Fatemi S, Stary JM, Earle JA, Araghi-Niknam M, Eagan E (2005). "GABAergic dysfunction in schizophrenia and mood disorders as reflected by decreased levels of glutamic acid decarboxylase 65 and 67 kDa and Reelin proteins in cerebellum". Schizophr. Res. 72 (2–3): 109—22. doi:10.1016/j.schres.2004.02.017. PMID 15560956. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  61. ↑ Eastwood, S. L. & Harrison, P. J. (2003) Interstitial white matter neurons express less reelin and are abnormally distributed in schizophrenia: towards an integration of molecular and morphologic aspects of the neurodevelopmental hypothesis. Mol. Psychiatry 8, 821—831. PMID 12931209
  62. ↑ Abdolmaleky, H. M., Cheng, H.-H., Russo, A., Smith, C. L., Faraone, S. V., Wilcox, M., Shafa, R., Glatt, S. J., Nguyen, G., Ponte, J. F., et al. (2005) Hypermethylation of the reelin (RELN) promoter in the brain of schizophrenic patients: a preliminary report. Am. J. Med. Genet. B 134, 60-66. PMID 15717292
  63. ↑ Eastwood SL, Harrison PJ. (2006) Cellular basis of reduced cortical reelin expression in schizophrenia. Am J Psychiatry. 163(3):540-2. PMID 16513881
  64. ↑ Knable MB, Torrey EF, Webster MJ, Bartko JJ. (2001) Multivariate analysis of prefrontal cortical data from the Stanley Foundation Neuropathology Consortium. Brain Res Bull. 2001 Jul 15;55(5):651-9. PMID 11576762
  65. ↑ An Epigenetic Hypothesis for Schizophrenia Pathophysiology (англ.), Dennis R. Grayson, Alessandro Guidotti, Erminio Costa. Перевод: Эпигенетическая гипотеза патофизиологии шизофрении
  66. ↑ Dennis R. Grayson, Xiaomei Jia, Ying Chen, Rajiv P. Sharma, Colin P. Mitchell, Alessandro Guidotti, and Erminio Costa (2005) Reelin promoter hypermethylation in schizophrenia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 June 28; 102(26): 9341-9346. PMID 15961543
  67. ↑ Dong E, Agis-Balboa RC, Simonini MV, Grayson DR, Costa E, Guidotti A. (2005) Reelin and glutamic acid decarboxylase67 promoter remodeling in an epigenetic methionine-induced mouse model of schizophrenia. Proc Natl Acad Sci U S A. 102(35):12578-83 PMID 16113080
  68. ↑ Tochigi M, Iwamoto K, Bundo M, Komori A, Sasaki T, Kato N, Kato T (2007). "Methylation Status of the Reelin Promoter Region in the Brain of Schizophrenic Patients". doi:10.1016/j.biopsych.2007.07.003. PMID 17870056. {{cite journal}}: Cite journal требует |journal= (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  69. ↑ Mill J, Tang T, Kaminsky Z, Khare T, Yazdanpanah S, Bouchard L, Jia P, Assadzadeh A, Flanagan J, Schumacher A, Wang SC, Petronis A (2008). "Epigenomic profiling reveals DNA-methylation changes associated with major psychosis". Am. J. Hum. Genet. 82 (3): 696—711. doi:10.1016/j.ajhg.2008.01.008. PMID 18319075.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  70. ↑ Pollin, W., Cardon, P.V., and Kety, S.S. (1961) Effects of amino acid feedings in schizophrenia patients treated with iproniazid. Science 133 , 104—105.
  71. ↑ Brune, G.G. and Himwich, H.E. (1962). Effects of methionine loading on the behavior of schizophrenia patients. J. Nerv. Ment. Dis. 134 , 447—450 PMID 13873983
  72. ↑ Park, L., Baldessarini, R.J., and Kety, S.S. (1965). Effects of methionine ingestion in chronic schizophrenia patients treated with monoamine oxidase inhibitors. Arch. Gen. Psychiatry 12 , 346—351 PMID 14258360
  73. ↑ Antun, F.T., Burnett, G.B., Cooper, A.J., Daly, R.J., Smythies, J.R., and Zealley, A.K. (1971). The effects of L-methionine (without MAOI) in schizophrenia. J. Psychiatry Res. 8 , 63-71 PMID 4932991
  74. ↑ Tremolizzo L, Doueiri MS, Dong E, Grayson DR, Davis J, Pinna G, Tueting P, Rodriguez-Menendez V, Costa E, Guidotti A. (2005) Valproate corrects the schizophrenia-like epigenetic behavioral modifications induced by methionine in mice. Biol Psychiatry. 2005 Mar 1;57(5):500-9. PMID 15737665
  75. ↑ Chen. Y., Sharma, R., Costa, R. H., Costa, E. & Grayson, D. R. (2002) On the epigenetic regulation of the human reelin promoter. Nucl. Acids Res. 3, 2930—2939. PMID 12087179
  76. ↑ Colin P. Mitchell, Ying Chen, Marija Kundakovic, Erminio Costa and Dennis R. Grayson (2005) Histone deacetylase inhibitors decrease reelin promoter methylation in vitro J Neurochem. 2005 Apr;93(2):483-92. PMID 15816871
  77. ↑ Tremolizzo L, Carboni G, Ruzicka WB, Mitchell CP, Sugaya I, Tueting P, Sharma R, Grayson DR, Costa E, Guidotti A. (2002) Proc Natl Acad Sci U S A. 99(26):17095-100. An epigenetic mouse model for molecular and behavioral neuropathologies related to schizophrenia vulnerability. PMID 12481028
  78. ↑ Benes FM, Lim B, Matzilevich D, Walsh JP, Subburaju S, Minns M (2007). "Regulation of the GABA cell phenotype in hippocampus of schizophrenics and bipolars". doi:10.1073/pnas.0703806104. PMID 17553960. {{cite journal}}: Cite journal требует |journal= (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка) free full text PDF
  79. ↑ 1 2 Dong E, Guidotti A, Grayson DR, Costa E. (2007) Histone hyperacetylation induces demethylation of reelin and 67-kDa glutamic acid decarboxylase promoters. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Mar 13;104(11):4676-81. Epub 2007 Mar 7. PMID 17360583
  80. ↑ Veldic, M.; Caruncho, H. J.; Liu, W. S.; Davis, J.; Satta, R.; Grayson, D. R.; Guidotti, A.; Costa, E. (2004) DNA-methyltransferase 1 mRNA is selectively overexpressed in telencephalic GABAergic interneurons of schizophrenia brains. Proc. Nat. Acad. Sci. PMID 14684836
  81. ↑ Veldic, M.; Guidotti, A.; Maloku, E.; Davis, J. M.; Costa, E. (2005) In psychosis, cortical interneurons overexpress DNA-methyltransferase 1. Proc. Nat. Acad. Sci. 102: 2152—2157 PMID 15684088
  82. ↑ Ruzicka WB, Zhubi A, Veldic M, Grayson DR, Costa E, Guidotti A. (2007) Selective epigenetic alteration of layer I GABAergic neurons isolated from prefrontal cortex of schizophrenia patients using laser-assisted microdissection. Mol Psychiatry. PMID 17264840 doi:10.1038/sj.mp.4001954.
  83. ↑ Kundakovic M, Chen Y, Costa E, Grayson DR. (2006) DNA Methyltransferase Inhibitors Coordinately Induce expression of the Human Reelin and GAD67 Genes. Mol Pharmacol. PMID 17065238 полный текст в свободном доступе (формат PDF) (англ.)
  84. ↑ Guidotti A, Ruzicka W, Grayson DR, Veldic M, Pinna G, Davis JM, Costa E. (2007) S-adenosyl methionine and DNA methyltransferase-1 mRNA overexpression in psychosis. Neuroreport. 18(1):57-60. PMID 17259861
  85. ↑ Fatemi SH, Kroll JL, Stary JM. (2001) Altered levels of Reelin and its isoforms in schizophrenia and mood disorders. Neuroreport. 12(15):3209-15. PMID 11711858
  86. ↑ Fatemi SH, Emamian ES, Kist D, Sidwell RW, Nakajima K, Akhter P, Shier A, Sheikh S, Bailey K. (1999) Defective corticogenesis and reduction in reelin immunoreactivity in cortex and hippocampus of prenatally infected neonatal mice. Molecular Psychiatry. 4:145-154. PMID 10208446
  87. ↑ Meyer U, Nyffeler M, Yee BK, Knuesel I, Feldon J (2007). "Adult brain and behavioral pathological markers of prenatal immune challenge during early/middle and late fetal development in mice". Brain Behav Immun. doi:10.1016/j.bbi.2007.09.012. PMID 18023140.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  88. ↑ Kamnasaran D, Muir WJ, Ferguson-Smith MA, Cox DW. (2003) Disruption of the neuronal PAS3 gene in a family affected with schizophrenia. J Med Genet. 2003 May;40(5):325-32. PMID 12746393 Free Full Text
  89. ↑ Erbel-Sieler C, Dudley C, Zhou Y, Wu X, Estill SJ, Han T, Diaz-Arrastia R, Brunskill EW, Potter SS, McKnight SL. Behavioral and regulatory abnormalities in mice deficient in the NPAS1 and NPAS3 transcription factors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Sep 14;101(37):13648-53. Epub 2004 Sep 3. PMID 15347806 Free Full Text
  90. ↑ Chen Z, Schwahn BC, Wu Q, He X, Rozen R (2005). "Postnatal cerebellar defects in mice deficient in methylenetetrahydrofolate reductase". Int. J. Dev. Neurosci. 23 (5): 465—74. doi:10.1016/j.ijdevneu.2005.05.007. PMID 15979267. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  91. ↑ 1 2 Wedenoja J, Loukola A, Tuulio-Henriksson A, Paunio T, Ekelund J, Silander K, Varilo T, Heikkilä K, Suvisaari J, Partonen T, Lönnqvist J, Peltonen L (2007). "Replication of linkage on chromosome 7q22 and association of the regional Reelin gene with working memory in schizophrenia families". Mol Psychiatry. doi:10.1038/sj.mp.4002047. PMID 17684500.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  92. ↑ Shifman S, Johannesson M, Bronstein M, Chen SX, Collier DA, Craddock NJ, Kendler KS, Li T, O'Donovan M, O'Neill FA, Owen MJ, Walsh D, Weinberger DR, Sun C, Flint J, Darvasi A (2008). "Genome-Wide Association Identifies a Common Variant in the Reelin Gene That Increases the Risk of Schizophrenia Only in Women". PLoS Genet. 4 (2): e28. doi:10.1371/journal.pgen.0040028. PMID 18282107.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка) Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка) free full text
  93. ↑ Suzuki K, Nakamura K, Iwata Y, Sekine Y, Kawai M, Sugihara G, Tsuchiya KJ, Suda S, Matsuzaki H, Takei N, Hashimoto K, Mori N (2007). "Decreased expression of reelin receptor VLDLR in peripheral lymphocytes of drug-naive schizophrenic patients". doi:10.1016/j.schres.2007.09.029. PMID 17936586. {{cite journal}}: Cite journal требует |journal= (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  94. ↑ Sweet RA, Henteleff RA, Zhang W, Sampson AR, Lewis DA (2008). "Reduced Dendritic Spine Density in Auditory Cortex of Subjects with Schizophrenia". Neuropsychopharmacology. doi:10.1038/npp.2008.67. PMID 18463626. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  95. ↑ Glantz LA, Lewis DA (2000). "Decreased dendritic spine density on prefrontal cortical pyramidal neurons in schizophrenia". Arch. Gen. Psychiatry. 57 (1): 65—73. PMID 10632234. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)
  96. ↑ Rodriguez MA, Pesold C, Liu WS; et al. (2000). "Colocalization of integrin receptors and reelin in dendritic spine postsynaptic densities of adult nonhuman primate cortex". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (7): 3550—5. doi:10.1073/pnas.050589797. PMC 16277. PMID 10725376. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка); Явное указание et al. в: |author= (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  97. ↑ Costa E, Davis J, Grayson DR, Guidotti A, Pappas GD, Pesold C (2001). "Dendritic spine hypoplasticity and downregulation of reelin and GABAergic tone in schizophrenia vulnerability". Neurobiol. Dis. 8 (5): 723—42. doi:10.1006/nbdi.2001.0436. PMID 11592844. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  98. ↑ Gene Overview of All Published Schizophrenia-Association Studies for GRIN2B - Сводка публикаций по гену GRIN2B в генетической базе данных по шизофрении.
  99. ↑ Carola A. Haas, Oliver Dudeck, Matthias Kirsch, Csaba Huszka, Gunda Kann, Stefan Pollak, Josef Zentner, and Michael Frotscher (2002) Role for reelin in the development of granule cell dispersion in temporal lobe epilepsy. The Journal of Neuroscience, 22(14):5797-5802 PMID 12122039
  100. ↑ Heinrich C, Nitta N, Flubacher A, Muller M, Fahrner A, Kirsch M, Freiman T, Suzuki F, Depaulis A, Frotscher M, Haas CA. (2006) Reelin deficiency and displacement of mature neurons, but not neurogenesis, underlie the formation of granule cell dispersion in the epileptic hippocampus. The Journal of Neuroscience, 26(17):4701-4713 PMID 16641251
  101. ↑ Gong C, Wang TW, Huang HS, Parent JM. (2007) Reelin regulates neuronal progenitor migration in intact and epileptic hippocampus. J Neurosci. 27(8):1803-11. PMID 17314278
  102. ↑ Botella-Lopez A, Burgaya F, Gavin R, Garcia-Ayllon MS, Gomez-Tortosa E, Pena-Casanova J, Urena JM, Del Rio JA, Blesa R, Soriano E, Saez-Valero J. (2006) Reelin expression and glycosylation patterns are altered in Alzheimer’s disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 103(14):5573-8. PMID 16567613
  103. ↑ Wirths O, Multhaup G, Czech C, Blanchard V, Tremp G, Pradier L, Beyreuther K, Bayer TA. (2001) Reelin in plaques of beta-amyloid precursor protein and presenilin-1 double-transgenic mice. Neurosci Lett. 316(3):145-8. PMID 11744223
  104. ↑ Serajee FJ, Zhong H, Mahbubul Huq AH.(2006) Association of Reelin gene polymorphisms with autism. Genomics. 2006 Jan;87(1):75-83. Epub 2005 Nov 28. PMID 16311013
  105. ↑ Skaar DA, Shao Y, Haines JL, Stenger JE, Jaworski J, Martin ER, DeLong GR, Moore JH, McCauley JL, Sutcliffe JS, Ashley-Koch AE, Cuccaro ML, Folstein SE, Gilbert JR, Pericak-Vance MA. (2005) Analysis of the RELN gene as a genetic risk factor for autism. Mol Psychiatry. 2005 Jun;10(6):563-71. PMID 15558079
  106. ↑ Devlin B, Bennett P, Dawson G, Figlewicz DA, Grigorenko EL, McMahon W, Minshew N, Pauls D, Smith M, Spence MA, Rodier PM, Stodgell C, Schellenberg GD; CPEA Genetics Network. (2004) Alleles of a reelin CGG repeat do not convey liability to autism in a sample from the CPEA network. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2004 Apr 1;126(1):46-50. PMID 15048647
  107. ↑ Li J, Nguyen L, Gleason C, Lotspeich L, Spiker D, Risch N, Myers RM.(2004) Lack of evidence for an association between WNT2 and RELN polymorphisms and autism. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2004 Apr 1;126(1):51-7. PMID 15048648
  108. ↑ Dutta S, Sinha S, Ghosh S, Chatterjee A, Ahmed S, Usha R (2008). "Genetic analysis of reelin gene (RELN) SNPs: No association with autism spectrum disorder in the Indian population". Neurosci. Lett. 441 (1): 56—60. doi:10.1016/j.neulet.2008.06.022. PMID 18597938. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  109. ↑ Fatemi SH, Stary JM, Halt AR, Realmuto GR (2001). "Dysregulation of Reelin and Bcl-2 proteins in autistic cerebellum" (PDF). J Autism Dev Disord. 31 (6): 529—35. PMID 11814262. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  110. ↑ Sato N, Fukushima N, Chang R, Matsubayashi H, Goggins M. (2006) Differential and epigenetic gene expression profiling identifies frequent disruption of the RELN pathway in pancreatic cancers. Gastroenterology. 130(2):548-65. PMID 16472607
  111. ↑ Perrone G, Vincenzi B, Zagami M, Santini D, Panteri R, Flammia G, Verzi A, Lepanto D, Morini S, Russo A, Bazan V, Tomasino RM, Morello V, Tonini G, Rabitti C. (2007) Reelin expression in human prostate cancer: a marker of tumor aggressiveness based on correlation with grade. Modern Pathology. doi:10.1038/modpathol.3800743. PMID 17277764
  112. ↑ Seigel GM, Hackam AS, Ganguly A, Mandell LM, Gonzalez-Fernandez F (2007). "Human embryonic and neuronal stem cell markers in retinoblastoma". Mol. Vis. 13: 823—32. PMID 17615543.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Рилин&oldid=10377338