Рилин

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Рилин
2DDU.png
Обозначения
Символы RELN; REELIN
Entrez Gene 5649
HGNC 9957
OMIM 600514
RefSeq NM_173054
UniProt P78509
Другие данные
Шифр КФ 3.4.21.-
Локус 7-я хр., 7q22
Reeler — мышь, в организме которой не вырабатывается рилин.

Рили́н (англ. reelin; иногда используется ошибочная русская транскрипция — реелин) — белок, содержащийся в мозге и в других тканях и органах тела человека и животных. Этот гликопротеин выполняет множество функций, важнейшей из которых является регулировка миграции и позиционирования нервных стволовых клеток в период фетального и раннего послеродового развития, необходимая для нормального формирования коры и других структур головного мозга. Во взрослом мозге рилин регулирует позиционирование нейронов, образуемых в процессе взрослого нейрогенеза, а также вносит вклад в работу механизмов памяти и обучения, модулируя синаптическую пластичность, усиливая и поддерживая долговременную потенциацию,[1][2] стимулируя развитие дендритов[3][4] и дендритных шипиков[5].

Название «рилин» происходит от английского глагола to reel — кружиться, вертеться, идти нетвёрдой походкой. Именно такая, «закрученная», неровная походка была отмечена у мышей с генетически обусловленным недостатком рилина. Острая нехватка белка ведет к нарушению миграции нейронов. Если ген, кодирующий синтез рилина, отключён полностью (гомозиготный генотип), наблюдается инверсия слоев коры головного мозга. При гетерозиготном генотипе, нарушения мозга у мышей менее заметны, однако напоминают нарушения человеческого мозга при психотических расстройствах[6][7]. У людей генетически обусловленное отсутствие рилина приводит к лиссэнцефалии, тяжелой умственной отсталости и эпилепсии. Значительный недостаток рилина наблюдается при посмертных исследованиях мозга людей, которым при жизни были поставлены диагнозы шизофрении и биполярного расстройства,[8] однако следует отметить возможное воздействие медикаментов[9]. Есть данные о возможной связи полиморфизмов гена RELN с шизофренией[10] и болезнью Альцгеймера[11].

История открытия и исследований[править | править вики-текст]

Кортикогенез у дикой мыши. Клетки Кахаля-Ретциуса (Красн.) выделяют рилин(Оранж.).
Нарушенный кортикогенез у мыши-мутанта Reeler. Рилин отсутствует. Слои коры инвертированы.
Слева — мозг здоровой мыши, справа — мозг мыши-мутанта reeler.

Исследование мышей-мутантов позволило ученым заглянуть в глубинные механизмы развития центральной нервной системы. Идентификацией спонтанных мутаций у мышей впервые занялись нейрофизиологи, исследовавшие моторное поведение. Обнаружить нужных мышей в помёте было относительно легко: мутанты не были способны нормально передвигаться по клетке. Было найдено несколько подобных мышей, получивших имена в соответствии с характером нарушений моторики — reeler («крутящийся»), weaver («качающийся»), lurcher («кренящийся»), nervous («нервный»), и staggerer(«пошатывающийся»).

Мышь, названная reeler, была впервые описана в 1951 году британским генетиком Дугласом Скоттом Фальконером.[12] В 1960-е годы было обнаружено, что мозжечок у этих мышей намного меньше нормы, к тому же нарушена нормальная организация нейрональных слоёв.[13] Мутация особенно заинтересовала исследователей после того, как было обнаружено, что слои нейронов у мышей выстраиваются «наоборот»: более молодые нейроны были не состоянии преодолеть слои уже «осевших» на своем уровне клеток.[14]

В 1994 году положение гена было уточнено с помощью инсерционного мутагенеза,[15] что позволило в 1995 году обнаружить ген RELN, располагающийся на хромосоме 7q22.[16] В том же году японскими учеными из медицинской школы города Коти было успешно создано первое моноклональное антитело к рилину, названное CR-50.[17] Они отметили, что клетки Кахаля — Ретциуса, функция которых к тому времени была неизвестна, демонстрировали особенно сильную реакцию на CR-50.

Клеточные рецепторы, реагирующие на рилин, апоЕ-рецептор 2(apolipoprotein E receptor 2, apoER2) и рецептор липопротеинов очень низкой плотности (very-low-density lipoprotein receptor, VLDLR), были обнаружены случайно в ходе эксперимента, проводимого Тромсдорфом и коллегами в 1997 году.[18] У использованных в эксперименте мутантов, так называемых «нокаутных» мышей с отсутствующими apoER2 и VLDLR рецепторами, обнаружились дефекты в строении коры головного мозга, идентичные дефектам мыши reeler.

С целью глубже изучить механизм сигнального пути белка рилина и найти остальные его элементы, ученые использовали два других типа мутантных мышей — yotari и scrambler. Эти мыши по фенотипу схожи с мышью reeler, но сам ген RELN, кодирующий белок рилин, у них нормален. Исследования этих мутантов выявили нарушения в гене DAB1, который кодирует одноимённый протеин. Мыши yotari, как оказалось, были лишены белка Dab1 полностью, а у мышей scrambler его удавалось обнаружить с трудом.[19] Целенаправленное разрушение гена DAB1 также вызывало фенотип, аналогичный фенотипу мыши reeler. Определение того, что именно DAB1 является ключевым регулятором сигнального каскада рилина, положило начало доскональному изучению его сложных внутриклеточных взаимодействий.

Открытие возможной связи рилина с шизофренией и биполярным расстройством, болезнью Альцгеймера и аутизмом, другими дисфункциями, а также перспектива раскрытия механизмов, обусловивших возникновение сложно организованного человеческого мозга, привели к активному исследованию белка и его сигнальных взаимодействий. К началу второго десятилетия после открытия гена RELN, число научных статей о рилине исчислялось сотнями,[20] а в 2008 году был опубликован сборник, многочисленные авторы которого рассматривают различные структурные и функциональные особенности рилина в норме и при патологиях.[9]

Секреция и локализация белка[править | править вики-текст]

Экспрессия рилина в мозге мыши на 7й постнатальный день. Источник: Brain Gene Expression Map.

Рилин является секретируемым элементом внеклеточного матрикса. Скорость секреции рилина связана со скоростью его производства и не зависит от деполяризации мембраны. Рилин обнаруживается в секреторных гранулах аппарата Гольджи и отсутствует в синаптических пузырьках, что характерно для белков внеклеточного матрикса.

В период развития мозга рилин в коре головного мозга и гиппокампе синтезируется клетками Кахаля — Ретциуса, а также клетками Кахаля и клетками Ретциуса.[21] Рилин-производящие клетки в пренатальном и раннем постнатальном мозге преимущественно размещаются в маргинальной зоне (англ. marginal zone, MZ) коры и во временном субпиальном гранулярном слое (англ. subpial granular layer, SGL), наиболее развитом у человека,[22] а в гиппокампе - в слое stratum lacunosum-moleculare и верхнем маргинальном слое зубчатой извилины.

В мозжечке рилин производится во внешнем слое гранулярных клеток перед миграцией гранулярных клеток во внутренний слой. [23]

В целом в постнатальном периоде происходит переход от послойной к диффузной экспрессии рилина. Во взрослом мозге белок синтезируется корковыми ГАМК-ергическими интернейронами, экспрессирующими калретинин и калбиндин, такими как клетки Мартинотти. Парвальбумин-содержащие ГАМКергические интернейроны, такие как канделяберные и корзинчатые клетки, никогда не производят рилин либо делают это крайне редко. [24][25] В мозжечке у взрослых рилин производится глутаматергическими гранулярными нейронами внутреннего слоя. [26] Некоторые из немногочисленных нейронов, расположенных в толще белого вещества, также синтезируют рилин.[27]

За пределами мозга рилин у взрослых млекопитающих обнаруживается в крови, печени, средней доле гипофиза и хромаффинных клетках надпочечников. [28] В печени рилин был обнаружен в клетках Ито.[29] При повреждении печени, уровень мРНК белка резко повышается и снижается по завершении процесса восстановления. [30]

В глазах рилин вырабатывается в слое ганглионарных клеток сетчатки и эндотелиальном слое роговицы.[31] Как и в печени, экспрессия белка повышается при повреждениях.

Рилин производится также одонтобластами, клетками, расположенными на периферии зубной пульпы. Белок обнаруживается здесь как в процессе одонтогенеза, так и во взрослом зубе.[32] Как предполагают некоторые авторы, одонтобласты являются сенсорными клетками, способными передавать болевые сигналы нервным окончаниям.[33] Согласно их гипотезе, рилин играет роль в этом процессе,[9] так как он может способствовать установлению контакта одонтобластов с нервными терминалями.[34]

Схема рилина

Структура белка[править | править вики-текст]

Кристаллическая структура двух мышиных рилиновых повторов. Ленточная диаграмма из статьи Yasui et al., 2007,[35] Protein Data Bank.

Рилин состоит из 3461 аминокислот и имеет относительную молекулярную массу 388 кДа. В мышином гене RELN 65 экзонов, простирающихся примерно на 450 kb.[36] N-терминальные экзоны разделены большими интронами, остальные расположены ближе друг к другу. Один экзон, кодирующий всего две аминокислоты рядом с C-окончанием, подвержен альтернативному сплайсингу, но неясно, как это отражается на функции белка.[9] В структуре гена идентифицированы два основных сайта инициации транскрипции и два участка полиаденилирования.[36]

Молекула белка начинается сигнальным пептидом длиной в 27 аминокислотных остатков. Затем следует участок, по строению схожий с белком внеклеточной матрицы F-спондином (на схеме отмечен как SP, аминокислотные остатки 28—190). Затем — уникальный для рилина участок (сегмент H на схеме), после которого идут подряд 8 участков похожей структуры, так называемые «рилиновые повторы», длиной примерно 350 аминокислот каждый. В центре каждого повтора располагается EGF-подобное включение, делящее повтор на два субповтора, A и B, структура которых имеет мало общего. Несмотря на разделение, эти субповторы контактируют друг с другом, что придает компактность общей структуре рилина.[37] Последним идёт короткий участок длиной в 32 аминокислоты, богатый основными остатками (англ. C-Terminal Region, CTR; отмечен на схеме знаком «плюс»). Этот участок отличается высокой эволюционной консервативностью: он на 100% идентичен у всех млекопитающих с установленной структурой гена RELN. Ранее считалось, что этот участок необходим для выделения белка из клетки, так как секреция рилина нарушена у мыши reeler подтипа Orleans, вырабатывающей неполный белок - без части 8-го повтора и без CTR. Было установлено, что секреция нарушается в первую очередь из-за отсечения белка посередине любого из повторов, а чистое отсечение CTR приводит лишь к снижению секреции. [38]

В организме рилин подвергается процессингу и разделяется на три части. Позиции разделения находятся приблизительно между 2 и 3 рилиновым повтором и между повторами 6 и 7 (на схеме отмечены стрелками).[39] Расщепление рилина не снижает его активности, напротив, оно может быть необходимо для правильного кортикогенеза.[40] Конструкции, образованные центральными сегментами белка (повторы 3—6) эффективно связываются с липопротеиновыми рецепторами, вызывают последующее фосфорилирование DAB1 и способствуют развитию кортикальной пластинки так же, как и целый белок.[41]

Эпитопы рилина, взаимодействующие с антителами 142, G-10, CR-50, 12 и 14, также помечены на схеме.

Функции белка и механизм его действия[править | править вики-текст]

Наиболее важная предполагаемая роль Рилина — участие в регулировании правильного построения слоев мозга, позиционирования клеток и образования связей в пренатальном периоде развития. Однако белок задействован во множестве других, ещё не изученных, процессов.

Функции белка[править | править вики-текст]

Ростральный миграционный тракт: на пути в обонятельную луковицу нейробласты удерживаются в группах, в том числе, вероятно, благодаря влиянию тромбоспондина-1 на рилиновые рецепторы VLDLR и ApoER2.[42] Под конец миграции группы разбиваются рилином на отдельные клетки. Фрагмент иллюстрации из работы Lennington et al., 2003.[43]

Выявление всех функций белка осложнено предполагаемым многообразием его ролей и широкой распространённостью в организме. Можно условно разделить сферы действия белка по двум показателям — временному (стадия развития организма) и пространственному (локализация в организме).

На ранних периодах развития экспрессия рилина временно обнаруживается во множестве развивающихся органов за пределами центральной нервной системы, исчезая по завершении их формирования. Роль белка в этих процессах изучена недостаточно, так как нарушение выработки рилина у нокаутных мышей-мутантов не приводит к явным патологиям этих органов. Во взрослом организме, присутствие рилина отмечается в меньшем количестве органов, причём всплеск активности белка зачастую наблюдается при повреждении органа.[30][31] Точная функция рилина и в этих случаях продолжает оставаться объектом научных исследований.

Рилин контролирует направленный рост волокон радиальной глии. Фрагмент иллюстрации из Nomura T. et al., 2008.[44] На изображении C видно, что рилин-производящие красные клетки стимулируют направленный рост зелёных волокон глии, в отличие от B, где красные клетки не производят рилин.
Повышение экспрессии рилина изменяет морфологию мигрирующих нейронов: в отличие от округлых клеток с короткими отростками (С) они приобретают биполярную форму (D) и присоединяются (E) к радиальным волокнам, которые тянутся к рилин-производящему слою (F). Nomura T. et al., 2008.[44]

Роль рилина в раннем развитии нервной системы более глубоко изучена. Белок способствует дифференциации и ориентации волокон радиальной глии, вдоль которых мигрируют нейробласты.[45] Положение слоя рилин-производящих клеток играет большую роль, так как радиальная глия ориентирует свои волокна в направлении большей концентрации рилина.[44] Второй процесс в развитии мозга, зависящий от наличия рилина — кортикогенез, в частности, расщепление предпластинки (англ. preplate) на маргинальную зону и субпластинку и заселение пространства между ними — кортикальной пластинки — пятью горизонтальными слоями нейронов в «обратном» порядке. Обратный порядок построения слоев кортикальной пластинки, при котором более молодые нейробласты преодолевают ряды уже прижившихся клеток и выстраивают свой слой выше, отличает мозг млекопитающих от более эволюционно древнего мозга пресмыкающихся, в котором слои выстраиваются «снаружи внутрь». При отсутствии рилина, кортикальные слои мыши-мутанта reeler также выстраиваются снаружи внутрь, причём более молодые клетки не могут преодолеть уже созданные кортикальные слои. При этом в пространстве, расположенном под мягкой мозговой оболочкой, образуется так называемая «суперпластинка» — перенаселённый слой, в котором смешаны неправильно расположенные нейроны субпластинки, клетки Кахаля-Ретциуса, и нейроны, которые должны были преодолеть субпластинку и остановиться непосредственно за ней, оставив место вверху для следующих слоев.

Нет единого мнения касательно роли рилина в правильном построении слоев. Изначальное предположение о том, что белок служит стоп-сигналом для мигрирующих клеток, подтверждается его способностью провоцировать разъединение нейронов,[46] его ролью в создании ровного слоя гранулярных клеток в зубчатой извилине гиппокампа, а также тем, что мигрирующие нейробласты избегают внедрения в зоны, насыщенные рилином. Однако данные о том, что нормальный кортикогенез восстанавливается независимо от положения слоя рилин-производящих клеток в опытах на мышах,[47] а также отсутствие экспериментальных доказательств воздействия белка на конусы роста и ведущие отростки нейронов, породили дополнительные гипотезы. По одной из них, рилин повышает чувствительность клеток к еще неоткрытому позиционному сигналу.

Исследуется роль рилина в развитии спинного мозга: в одном исследовании отмечается, что положение и концентрация рилина влияет на миграцию симпатических преганглионарных нейронов.[48]

Нейроны гиппокампа, 12й день in vitro. Верхнее изображение: "активное" окрашивание сомы рилин-производящего нейрона и "точечное" - нейрона, на котором содержатся рецепторы к рилину. Нижнее изображение: Иммунофлуоресцентный состав, связывающий рилин (красный цвет) и MAP2 (зелёный). Фрагмент иллюстрации из статьи Campo et al., 2009.[49]

Роль рилина в нервной системе взрослого организма связана с двумя наиболее активными участками нейрогенеза во взрослом мозге — субвентрикулярной зоной и зубчатой извилиной. Цепочки нейробластов, осуществляющие в мозге некоторых видов животных тангенциальную миграцию по ростральному миграционному тракту (РМТ) из субвентрикулярной зоны в обонятельную луковицу, под воздействием рилина распадаются на отдельные клетки. Эти клетки приобретают способность преодолевать уже существующие слои нейронов и осуществляют радиальную миграцию вдоль глиальных волокон. Есть данные, что в самом РМТ воздействие на оба рилиновых рецептора осуществляется не рилином,[50] а другим лигандом, вероятно, тромбоспондином 1.[42] В зубчатой извилине, рилин отвечает за поддержание компактного слоя гранулярных клеток, постоянно пополняемого новыми нейронами, которые зарождаются в субгранулярной зоне.[51]

Рилин у взрослых также продолжает выделяться ГАМКергическими интернейронами коры мозга, зародившимися в медиальном ганглионарном бугорке. Выделяемый ими рилин усиливает синаптическую пластичность и долговременную потенциацию,[2] взаимодействуя с рецепторами ApoER2 и VLDLR.

По данным французских исследователей,[52] рилин может участвовать в возрастном изменении композиции NMDA-рецептора, повышая мобильность рецепторов, содержащих субъединицу NR2B и тем самым уменьшая время их пребывания в синапсе.[53][54] По их мнению, это способствует "переключению NR2B->NR2A" (англ. NR2B-NR2A switch), отмечаемому[55] при постнатальном развитии мозга. В 2009 году они предположили на основании нового исследования, что и во взрослом гиппокампе постоянная секреция рилина необходима для поддержания на низком уровне числа NR2B-содержащих NMDA-рецепторов.[49]

Эволюционное значение рилина[править | править вики-текст]

Клетки Кахаля-Ретциуса, зарисованные Рамон-и-Кахалем в 1891 году. Появление развитого слоя рилин-выделяющих нейронов сыграло важную роль в эволюции мозга.
Отличия в нейроразвитии: млекопитающие (слева) и птицы (справа). Нейроны, выделяющие рилин, окрашены розовым. Nomura T. et al., 2008.[44]

Как предполагается, сигнальные взаимодействия рилин-DAB1 сыграли ключевую роль в эволюции архитектуры коры головного мозга, прошедшей путь от однослойного рептилоподобного кортекса у общего эволюционного прародителя амниотов до многослойного кортекса у современных млекопитающих.[56] В исследованиях разных видов показано, что при движении к более сложному кортексу интенсивность экспрессии рилина возрастает, достигая максимума у человека, у которого к тому же отмечено значительное усложнение аксонального сплетения клеток Кахаля-Ретциуса.[57] Рилин присутствует в конечном мозге всех исследованных на данный момент позвоночных, однако характер экспрессии значительно варьирует: у рыб D. rerio не обнаружено клеток Кахаля-Ретциуса и рилин выделяется другими нейронами.[58][59] Выраженного слоя клеток Кахаля-Ретциуса нет и у земноводных, у которых также крайне слабо выражена радиальная миграция.[58]

С усложнением коры и развитием извилин растёт роль миграции нейронов вдоль волокон радиальной глии, и здесь, как считается, важную эволюционную роль сыграло появление отчетливого слоя рилин-производящих клеток.[44] Противоречивые данные о важности этого слоя[47] объясняются некоторыми исследователями либо наличием более тонкого механизма позиционирования, вступающего во взаимодействие с рилиновым каскадом или противодействующего ему,[47] либо избыточностью распределённого производства рилина в мозге мышей[60]в противовес более локализованному синтезу у человека.[22]

В клетках Кахаля-Ретциуса, подавляющая часть которых исчезает к моменту рождения, одновременно с рилином экспрессируется ген HAR1, структура которого у человека наиболее сильно отличается от шимпанзе; это наиболее "эволюционно ускоренный" ген из т.н. зон ускоренного развития у человека (англ. Human Accelerated Regions, HARs).[61] Эволюция сигнального пути рилина продолжается: в исследовании 2007 года было отмечено недавнее эволюционное изменение гена DAB1, распространившееся в китайской популяции, но не затронувшее остальные.[62][63]

Механизм действия[править | править вики-текст]

Взаимодействие основного сигнального каскада рилина с LIS1. Участники взаимодействий: SFK, PI3K, AKT. Из работы Zhang et al., 2008 год.[64]
Рилин стимулирует переход клеток-предшественников к фенотипу радиальной глии, индуцируя экспрессию маркера BLBP воздействием на сигнальный каскад Notch1. Фрагмент иллюстрации из Keilani et al., 2008.[65]

Доказано, что рилин воздействует на рецепторы VLDLR и ApoER2. N-терминальный участок рилина связывается с альфа-3-бета-1-интегрином.[66] Предполагалось также действие на кадгерин-связанные нейрональные рецепторы (англ. cadherin-related neuronal receptors; CNR-receptors),[67] но последнее было поставлено под сомнение.[41] Внутриклеточные сегменты рецепторов VLDLR и ApoER2 вызывают фосфорилирование адаптерного белка цитоплазмы DAB1 двумя киназами src-семейства, Src[68] и Fyn.[69]

Предположительно, фосфорилированный DAB1 стимулирует перестройку актинового цитоскелета клетки и изменяет насыщенность клеточной поверхности рецепторами альфа-3-бета-1-интегрина, что снижает силу сцепления мигрирующего нейрона с волокнами радиальной глии. В одном исследовании делается вывод, что для правильного построения слоёв важно наличие бета-1 интегриновых рецепторов не на самих перемещающихся нейробластах, а в первую очередь на глиальных клетках.[70] Радиальная глия, по данным одного исследования, содержит столько же ApoER2 рецепторов, как и нейроны, но вдесятеро меньшее число рецепторов VLDLR.[45]

Фосфорилирование DAB1 через некоторое время вызывает его убиквитинирование и последующую деградацию,[71] поэтому при недостатке рилина его концентрация растёт; такая отрицательная обратная связь может играть важную роль в построении кортикальных слоёв.[72] Под воздействием двух антител, распознающих основные рецепторы, DAB1 фосфорилируется, но последующего снижения его концентрации и исправления reeler-фенотипа не происходит, что может говорить о передаче части сигнала помимо DAB1.[41]

С внутриклеточным сегментом VLDLR также связывается белок LIS1, известный благодаря своей роли в развитии лиссэнцефалии.[64] Отслеживание путей миграции говорит о том, что VLDLR опосредует выполнение стоп-сигнала, а ApoER2 жизненно необходим для миграции поздно зародившихся нейронов неокортекса.[73]

Вызываемое рилином усиление дендритогенеза опосредовано киназами семейства Src и зависит от экспрессии Crk и CrkL, по результатам одного исследования,[4] согласующегося с ранними сообщениями о взаимодействии этих регуляторов с тирозин-фосфорилированным DAB1.[74] Более того, в одном исследовании с использованием Cre-LoxP рекомбинации, заглушка экспрессии Crk и CrkL в нейронах вызвала у мыши reeler-фенотип, следовательно, эти адаптерные белки расположены между DAB1 и Akt в сигнальной цепочке рилина.[75]

Показано, что рилиновый сигнальный каскад неустановленным пока образом активирует каскад трансмембранного рецептора Notch-1, что приводит к индукции экспрессии липид-связывающего белка мозга FABP7 и переходу нейрональных клеток-предшественников к фенотипу радиальной глии.[65]

Было показано, что молекулы рилина объединяются в олигомеры, необходимые для эффективного фосфорилирования DAB1.[76][77] Более того, два основных рецептора рилина также способны образовывать кластеры,[78] и этот процесс может быть важен для передачи сигнала, так как ведёт к объединению DAB1 в димеры или олигомеры, что активирует цепочку даже в отсутствие рилина.[78]

С другой стороны, рилин одновременно является сериновой протеазой, имея способность разрушать белки расщеплением пептидных связей между составляющими их аминокислотами,[79] что может играть роль в регулировании сцепления и миграции нейронов.

Как показано в одной работе, правильный кортикогенез происходит лишь при разделении рилина на фрагменты, осуществляемое неидентифицированными металлопротеиназами, которые выделяются эмбриональными нейронами[40] и, возможно, с участием ещё менее известных механизмов протеолиза.[80] Как предполагается, полноразмерный рилин цепляется за волокна внеклеточного матрикса, а протеиназы позволяют высвободить важную центральную часть белка.[40] Возможно, центральная часть, проникая в глубинные слои, в большей степени способствует миграции нейробластов, а приближаясь к верхнему слою, клетки прекращают дальнейшую миграцию либо из-за повышенной общей концентрации рилина, либо из-за того, что его полноразмерные молекулы и гомодимеры, закреплённые в матриксе, действуют отлично от центральных фрагментов.[9]

Как и другие белки суперсемейства липопротеиновых рецепторов, VLDLR и ApoER2 содержат в своей структуре так называемые интернализационные домены - мотивы NPxY, позволяющие захватывать лиганды, в том числе и рилин, и осуществлять их эндоцитоз. По данным одного исследования, после эндоцитоза рилина его N-терминальный участок может снова секретироваться клеткой.[81] Этот фрагмент белка, согласно другому исследованию, может препятствовать излишнему разрастанию апикальных дендритов пирамидальных нейронов II\III слоя, активируя сигнальную цепочку, не связанную с основными рецепторами рилина.[82]

По данным одной группы исследователей, активация рилинового каскада приводит к фосфорилированию внутриклеточного белка кофилин-1 в позиции ser3, что может приводить к стабилизации актинового цитоскелета и останавливать рост нейрональных отростков при нейромиграции.[83][84][85]

Усиление долговременной потенциации[править | править вики-текст]

Вызываемое рилином усиление долговременной потенциации происходит при взаимодействии ApoER2 с глутаматным NMDA рецептором. Было показано, что для этого взаимодействия рецептору ApoER2 необходим внутриклеточный домен, кодируемый экзоном 19. Наличие экзона 19 зависит от альтернативного сплайсинга гена; экспрессия ApoER2 с экзоном 19 у мышей возрастает при повышении активности (бодрствование, прием пищи).[86] В одном исследовании показано, что при необходимости формирования памяти экспрессия рилина в гиппокампе быстро возрастает под воздействием деметилаз.[87]

Взаимодействие с Cdk5[править | править вики-текст]

Циклин-зависимая киназа 5 (Cdk5), важный регулятор нейромиграции и позиционирования нейронов, взаимодействует с сигнальной цепочкой рилина,[9]:глава 9 фосфорилируя адаптер DAB1.[88][89][90] Она также фосфорилирует некоторые молекулярные мишени, подверженные действию рилина, такие как Тау,[91] активируемый рилином через деактивацию GSK3beta,[92] и Nudel,[93] ассоциированный с Lis1, одной из мишеней DAB1. Усиление LTP, обычно вызываемое рилином в срезах гиппокампа, по данным одного исследования не происходит при нокауте p35, основного активатора Cdk5.[94] Также при двойных нокаутах p35/Dab1, p35/RELN, p35/ApoER2, p35/VLDLR отмечаются усиленные дефекты нейромиграции,[94][95] что говорит о параллельной работе цепочки рилин->ApoER2/VLDLR->DAB1 с цепочкой p35/p39->Cdk5 в правильном построении слоёв при развитии мозга.

Роль в заболеваниях[править | править вики-текст]

Лиссенцефалия[править | править вики-текст]

Выявлены две отдельные мутации гена RELN, приводящие к аутосомно-рецессивной форме лиссенцефалии с гипоплазией мозжечка.[96][97] Мутации нарушают сплайсинг кДНК рилина и вызывают синдром Норман-Робертс. Уровень рилина падает, иногда наличие белка установить не удается. Фенотип пациентов характеризуется гипотонией, атаксией, задержкой физического развития, невозможностью поддерживать равновесие в сидячем положении без посторонней помощи и тяжелой задержкой психического развития с минимальными способностями к вербальному общению либо без них. Также наблюдаются судороги и врожденная лимфедема. В 2007 году описана новая гомозиготная сбалансированная хромосомная транслокация, нарушающая структуру гена и связанная с родственными браками.[98]

Шизофрения[править | править вики-текст]

Снижение экспрессии рилина и его мРНК в тканях мозга больных шизофренией, достигающее 50% в некоторых областях и сопровождающееся снижением концентрации фермента глутаматдекарбоксилазы-67 (GAD67), было отмечено впервые в 1998[99] и в 2000 годах.[100] Позже эти данные получили независимое подтверждение в ходе посмертных исследований тканей гиппокампа,[101] базальных ганглиев,[102] мозжечка[103] и других областей головного мозга больных шизофренией.[8][104][105][106] В 2001 году в 14 различных лабораториях было проведено исследование тканей префронтальных областей больных шизофренией, предоставленных Невропатологическим Консорциумом Фонда Стэнли. После многомерного анализа полученных данных, снижение уровней мРНК рилина было названо наиболее статистически значимым отклонением.[107]

Предположительной причиной сниженного уровня рилина, согласно эпигенетической гипотезе патофизиологии шизофрении (авт. D.R.Grayson, A.Guidotti, E.Costa),[108][109] считается гиперметилирование промотора гена RELN,[110][111] хотя в двух исследованиях подтвердить гиперметилирование не удалось.[112][113] Гиперметилирование ДНК при шизофрении может быть виновно в усилении симптоматики у 60—70% больных после приёма метионина.[114][115][116][117] Ингибиторы метилирования, а также ингибиторы дезацетилазы гистонов, например, вальпроевая кислота, увеличивают уровни мРНК рилина,[118][119][120] в то время как L-метионин понижает фенотипическую экспрессию белка.[121] В одном исследовании 2007 года было обнаружено повышенное содержание дезацетилазы гистонов HDAC1 в гиппокампах больных шизофренией.[122] Дезацетилазы гистонов подавляют промоторные комплексы генов. На мышиных моделях было показано, что гиперацетилирование гистонов ведет к деметилированию промоторов как рилина, так и GAD67.[123]

У больных шизофренией также отмечено повышение внутриклеточного уровня метилирующего фермента ДНК-метилтрансферазы 1 в вырабатывающих рилин ГАМКергических интернейронах, не распространяющееся на близлежащие пирамидальные нейроны.[124][125] Степень чрезмерной экспрессии DNMT1 различна в разных слоях коры головного мозга больных и коррелирует со снижением уровней рилина и GAD67.[126] Применение ингибиторов DNMT1 у подопытных животных приводит к росту экспрессии рилина и GAD67,[127] а воздействие как DNMT-, так и HDAC-ингибиторов на нейрональные клетки-предшественники активирует оба гена.[128] По данным одного исследования, концентрация S-аденозил-метионина в префронтальной коре больных шизофренией и биполярным расстройством повышена вдвое. [129] S-аденозил-метионин является донором метильных групп, необходимым для работы ДНК-метилтрансфераз. Таким образом, эпигенетическое воздействие повышенного DNMT1 на уровень рилина очень вероятно, но причины повышения DNMT1 при шизофрении пока неизвестны.

Проводится оценка эпигенетического воздействия нейролептиков: например, в одном исследовании показано,[130] что клозапин и сульпирид, но не галоперидол и оланзапин активируют деметилирование промоторов RELN и GAD67.

Уровни рилина и его изоформ в крови больных шизофренией и другими психотическими заболеваниями также отличаются от нормальных, по данным одного исследования.[131]

Данные о том, что заболевание гриппом во время второго триместра беременности приводит к увеличению риска шизофрении у плода, коррелируют с результатами исследования беременных мышей, зараженных человеческим вирусом гриппа на девятый день беременности[132] либо подвергнутых искусственной активации иммунной системы.[133] Выработка рилина клетками Кахаля-Ретциуса в мозге новорожденных мышат значительно снижается, несмотря на нормальный синтез теми же клетками белка калретинина и фермента nNOS.

Отключение транскрипционного фактора NPAS3, нарушение структуры которого было обнаружено у двух больных шизофренией родственников,[134] и схожего с ним по структуре белка NPAS1 приводит у нокаутных мышей к снижению уровня рилина.[135] Механизм воздействия NPAS1 и NPAS3 на уровень рилина неизвестен. У мыши, нокаутной по связанному с шизофренией гену MTHFR, наблюдается снижение уровня рилина в мозжечке.[136]

Хромосомный регион 7q22, в котором располагается ген RELN, связан с развитием шизофрении.[137] Была обнаружена ассоциация аллельных вариантов гена с показателями памяти, вербальной и визуальной рабочей памяти и исполнительных функций у членов нуклеарных семей больных шизофренией.[137] Ассоциация рабочей памяти с одним из аллелей была впоследствии реплицирована.[138] Одно крупное исследование нескольких популяций говорит об ассоциации однонуклеотидного полиморфизма rs7341475 гена RELN с риском шизофрении у женщин, но не у мужчин.[139] По данным исследования, риск развития болезни у обладательниц этого распространённого полиморфизма повышен в 1.4 раза. В исследовании 25 пациентов с использованием МРТ была отмечена ассоциация полиморфизма Val997Leu гена RELN с увеличением размеров правого и левого желудочков мозга.[140]

По данным одного исследования, у нелеченных пациентов наблюдается сниженная экспрессия рилинового рецептора VLDLR в периферических лимфоцитах.[141] После шести месяцев терапии экспрессия повышается. По словам исследователей, уровень экспрессии VLDLR может служить надежным периферийным биомаркером заболевания.

Учитывая роль белка в дендритогенезе,[3][4] выдвигаются предположения о том, что наблюдаемое при шизофрении значительное локализованное снижение количества дендритных шипиков[142][143] может быть связано с дефицитом рилина.[144][145]

Ген, кодирующий NMDAr-субъединицу NR2B, на мобильность которой влияет рилин в процессе возрастной смены конфигурации NMDA-рецептора,[54] по совокупности генетических исследований[146] является одним из наиболее устойчивых кандидатов в числе возможных генов риска шизофрении. Также RELN и NR2B объединяет то, что оба гена имеют в своей структуре "T-элемент" и оттого подвержены регуляции со стороны транскрипционного фактора TBR1.[147]

У гетерозиготных мышей reeler, гаплонедостаточных по гену RELN, отмечается ряд нейрохимических и поведенческих отклонений, типичных для шизофрении и биполярного расстройства,[6][7] но эти свойства сочтены недостаточными для использования данных мышей в качестве генетической модели шизофрении.[148]

Биполярное аффективное расстройство[править | править вики-текст]

Снижение экспрессии рилина и фермента GAD67 совместно с повышением экспрессии DNMT1, наблюдающееся при шизофрении, характерно лишь для психотической формы биполярного расстройства.[100] Одно исследование позволяет предположить, что при психотическом биполярном расстройстве, в отличие от шизофрении, указанные комплексные нарушения обнаруживаются в коре, но не затрагивают глубинные структуры мозга. В ГАМКергических нейронах базальных ганглиев больных не наблюдалось повышения уровня DNMT1 и сопутствующего эпигенетического подавления экспрессии рилина и GAD67.[102]

При депрессивной непсихотической форме биполярного расстройства снижения уровня рилина не наблюдается, что может говорить о специфической связи нарушения с психозами.

В 2009 году в ходе генетического анализа получено предварительное, требующее репликации, свидетельство в пользу того, что вариация гена RELN (SNP rs362719)[149] ассоциирована с предрасположенностью к биполярному расстройству у женщин.

Височная эпилепсия: дисперсия гранулярных клеток[править | править вики-текст]

Характерная патология мозга при височной эпилепсии — дисперсия гранулярных клеток гиппокампа. Дисперсия встречается, по разным оценкам, у 45%-73% пациентов. Тяжесть этой патологии напрямую связана с недостатком рилина[150][151][152] и, по данным одного небольшого исследования, коррелирует с гиперметилированием промотора гена RELN.[153] В мышиной модели медиальной височной эпилепсии, длительные судороги приводят к потере рилин-вырабатывающих интернейронов и последующему нарушению позиционирования новорожденных гранулярных клеток зубчатой извилины. Сниженная концентрация рилина не позволяет цепочкам мигрирующих нейробластов вовремя разъединиться и прекратить миграцию.[154] Более того, в одном исследовании с использованием каинатной мышиной модели эпилепсии экзогенная подача рилина в гиппокамп значительно снизила дисперсию гранулярных клеток.[155]

Болезнь Альцгеймера[править | править вики-текст]

По данным одного исследования, при болезни Альцгеймера изменён характер экспрессии и гликозилирования рилина. В коре головного мозга пациентов уровень рилина повышен на 40%, в то время как мозжечковый уровень рилина остаётся нормальным.[156] Присутствие рилина до этого было отмечено в бета-амилоидных бляшках у трансгенных мышей, служащих моделью болезни Альцгеймера.[157] Одно генетическое исследование 2008 года говорит об ассоциации гена RELN с болезнью Альцгеймера; воздействие вариантов гена оказалось более выраженным у женщин.[11] При болезни Альцгеймера отмечено значительное сокращение числа клеток Кахаля-Ретциуса в первом слое коры.[158][159] Показано, что рилин взаимодействует с прекурсором бета-амилоида,[160] и, по данным одного in-vitro исследования, сдерживает вызываемое бета-амилоидом подавление активности NMDA-рецептора.[161] Некоторые авторы предполагают, что сигнальный путь рилина связывает болезнь Альцгеймера с шизофренией.[162] По данным одного исследования, рилин противодействует снижению активности NMDA-рецептора, вызываемому бета-амилоидом.[163]

Аутизм[править | править вики-текст]

Данные о связи рилина с аутизмом противоречивы. В трёх исследованиях подобной связи не выявлено,[164][165][166] в двух исследованиях обнаружено предполагаемое воздействие гена RELN.[167][168] Одно посмертное исследование показало значительное снижение уровня рилина в коре мозжечка у пятерых людей, страдавших аутизмом.[169] В исследовании 2002 года отмечено значительное снижение уровней рилина в крови как у пациентов с аутизмом, так и у их родственников.[170]

Злокачественные опухоли[править | править вики-текст]

В клетках злокачественных опухолей часто нарушаются паттерны метилирования ДНК. По результатам одного исследования, при раке поджелудочной железы наблюдается подавление экспрессии гена RELN и других компонентов сигнального пути белка рилин, а искусственная заглушка сигнального пути рилина в раковых клетках усиливает их подвижность, инвазивность, склонность к формированию колоний.[171] С другой стороны, в раковых клетках простаты экспрессия рилина, наоборот, повышена и коррелирует со степенью агрессивности опухоли по шкале Глисона. [172] Повышена экспрессия рилина и в клетках ретинобластомы.[173]

Другие состояния[править | править вики-текст]

В одном исследовании отмечена ассоциация гена RELN с отосклерозом.[174] Согласно статистическому генетическому исследованию 2007 года, экспрессия RELN и DAB1 повышена в мозге мышей, устойчивых к поражению мозга малярией, в отличие от восприимчивых мышей. Авторы исследования предположили, что сигнальная цепочка рилина способна оказывать защитный эффект.[175]

Одна группа исследователей в 2009 году сообщила о том, что при старении у грызунов и приматов в мозге отмечаются амилоидоподобные отложения рилина.[176][177]

Регулировка экспрессии рилина[править | править вики-текст]

Повышенная экспрессия рилина в коре у детенышей «заботливых» (High LG) крыс (LG - сокр. англ. licking and grooming). Иллюстрация из статьи Smit-Rigter et al., 2009[178]

Помимо общего числа рилин-производящих клеток, на экспрессию белка влияет множество факторов. На эпигенетическом уровне, фактор транскрипции TBR1 регулирует экспрессию RELN и других генов, имеющих в своей структуре "T-элемент".[147] Диета, богатая метионином, может активировать эпигенетические механизмы подавления экспрессии. Исследуется также роль поведения и общения: так, отмечена корреляция материнской заботы (груминга) у крыс с уровнем рилина как в гиппокампе,[179] так и в коре мозга детёнышей.[178] У крыс, выращенных в условиях социальной изоляции, к 80 дню отмечается сниженный уровень рилина в мозге и нарушенное преимпульсное ингибирование, что может говорить о крайней важности социальных взаимодействий для установления нормальной карты связей в развивающейся префронтальной коре.[180] В одном исследовании отмечено значительное снижение уровня рилина в гиппокампах мышей, длительно получавших кортикостерон:[181] избыточное воздействие глюкокортикоидов на гиппокамп является одним из гипотетических механизмов депрессивных расстройств. В одном небольшом посмертном исследовании отмечено повышенное метилирование гена RELN в коре мозга психически здоровых лиц, прошедших пубертат, по сравнению с теми, кто еще не вступил в период полового созревания.[182] По данным одного исследования, иньекция трийодтиронина усилила экспрессию рилина и BDNF в гиппокампе крыс.[183]

Психотропные медикаменты[править | править вики-текст]

Оценка влияния медикаментов важна, так как уровень рилина обычно измеряется посмертно у пациентов, проходивших длительную терапию. Возлагаются надежды на то, что средства, активирующие деметилирование, такие как клозапин, сульпирид[130] и вальпроевая кислота, будут способны лучше влиять на симптоматику, однако другие исследования говорят о том, что психотропные вещества могут снижать экспрессию белка, и данные по метилированию промотеров в одних публикациях не согласуются с данными экспрессии в других, что говорит о необходимости дальнейшего изучения механизмов, связанных с рилином и GAD67.

Например, Fatemi et al. была проведена оценка воздействия психотропных медикаментов на экспрессию мРНК и белка рилина во фронтальной коре крыс (цитируется по 22й главе сборника, стр. 328[9]):

Клозапин Флуоксетин Галоперидол Литий Оланзапин Вальпроевая кислота
Reelin: Protein без изм. без изм.
mRNA

В 2009 году группа Fatemi et al. опубликовала результаты расширенных исследований, в ходе которых, кроме рилина, анализировалась экспрессия молекул-участников рилиновой цепочки (VLDLR, DAB1, GSK3beta), а также ферментов GAD65 и GAD67 под воздействием тех же медикаментов.[184]

Книги и монографии по теме[править | править вики-текст]

Обзорные статьи[править | править вики-текст]

  1. Роль процессов метилирования в этиологии и патогенезе шизофрении А. В. Наумов Ю. Е. Разводовский; Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 8/2009
  2. Forster E, Jossin Y, Zhao S, Chai X, Frotscher M, Goffinet AM. (2006) Recent progress in understanding the role of Reelin in radial neuronal migration, with specific emphasis on the dentate gyrus. Eur J Neurosci. 23(4):901-9. Review. PMID 16519655 (полный текст в открытом доступе (англ.)) — «Недавний прогресс в понимании роли, играемой белком Рилин в радиальной миграции нейронов. Особый разбор роли белка в зубчатой извилине. Обзорная статья.»
  3. Роль рилина при аутизме, обзор 2009 года: Kelemenova S, Ostatnikova D (October 2009). «Neuroendocrine pathways altered in autism. Special role of reelin». Neuro Endocrinol Lett 30 (4). PMID 20010491.

Ссылки[править | править вики-текст]

Примечания[править | править вики-текст]

  1. Weeber, E. J., U. Beffert, C. Jones, J. M. Christian, E. Forster, J. D. Sweatt, and J. Herz. 2002. Reelin and ApoE receptors cooperate to enhance hippocampal synaptic plasticity and learning. J. Biol. Chem. 277:39944-39952. PMID 12167620
  2. 1 2 3 D’Arcangelo G. (2005) Apoer2: a reelin receptor to remember. Neuron. 47(4):471-3. PMID 16102527 Полнотекстовая статья в открытом доступе (англ.)
  3. 1 2 Niu S, Renfro A, Quattrocchi CC, Sheldon M, D’Arcangelo G. (2004) Reelin promotes hippocampal dendrite development through the VLDLR/ApoER2-Dab1 pathway. Neuron. 2004 Jan 8;41(1):71-84. PMID 14715136
  4. 1 2 3 Matsuki T, Pramatarova A, Howell BW (May 2008). «Reduction of Crk and CrkL expression blocks reelin-induced dendritogenesis». J. Cell. Sci.. DOI:10.1242/jcs.027334. PMID 18477607.
  5. Niu S, Yabut O, D'Arcangelo G (October 2008). «The Reelin signaling pathway promotes dendritic spine development in hippocampal neurons». The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience 28 (41): 10339–48. DOI:10.1523/JNEUROSCI.1917-08.2008. PMID 18842893.
  6. 1 2 Tueting P, Doueiri MS, Guidotti A, Davis JM, Costa E (2006). «Reelin down-regulation in mice and psychosis endophenotypes». Neurosci Biobehav Rev 30 (8): 1065–77. DOI:10.1016/j.neubiorev.2006.04.001. PMID 16769115.
  7. 1 2 Pappas GD, Kriho V, Pesold C (May 2001). «Reelin in the extracellular matrix and dendritic spines of the cortex and hippocampus: a comparison between wild type and heterozygous reeler mice by immunoelectron microscopy». J. Neurocytol. 30 (5): 413–25. DOI:10.1023/A:1015017710332. PMID 11951052.
  8. 1 2 Torrey EF, Barci BM, Webster MJ, Bartko JJ, Meador-Woodruff JH, Knable MB (February 2005). «Neurochemical markers for schizophrenia, bipolar disorder, and major depression in postmortem brains». Biol. Psychiatry 57 (3): 252–60. DOI:10.1016/j.biopsych.2004.10.019. PMID 15691526.
  9. 1 2 3 4 5 6 7 Reelin Glycoprotein: Structure, Biology and Roles in Health and Disease / под ред. Hossein S. Fatemi. — Springer, 2008. — 444 с. — ISBN 978-0-387-76760-4
  10. Gene Overview of All Published Schizophrenia-Association Studies for RELN, "Обзор публикаций по ассоциации гена RELN с шизофренией", база данных Schizophrenia Gene
  11. 1 2 Seripa D, Matera MG, Franceschi M, et al (July 2008). «The RELN locus in Alzheimer's disease». J. Alzheimers Dis. 14 (3): 335–44. PMID 18599960.
  12. Falconer DS (1951) 2 new mutants, trembler and reeler, with neurological actions in the house mouse (mus-musculus l). Journal of Genetics 50 (2): 192—201 [1] (англ.)
  13. Hamburgh M. (1963) Analysis of the postnatal developmental effects of «reeler», a neurological mutation in mice. A study in developmental genetics. Dev Biol. 19:165-85. PMID 14069672
  14. Caviness VS Jr. (1976) Patterns of cell and fiber distribution in the neocortex of the reeler mutant mouse. J Comp Neurol. 170(4):435-47. PMID 1002868
  15. Miao GG, Smeyne RJ, D'Arcangelo G, Copeland NG, Jenkins NA, Morgan JI, Curran T (November 1994). «Isolation of an allele of reeler by insertional mutagenesis». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 (23): 11050–4. PMID 7972007.
  16. D’Arcangelo G, Miao GG, Chen SC, Soares HD, Morgan JI, Curran T (1995) A protein related to extracellular matrix proteins deleted in the mouse mutant reeler. Nature 374: 719—723. PMID 7715726
  17. Ogawa M, Miyata T, Nakajima K, Yagyu K, Seike M, Ikenaka K, Yamamoto H, Mikoshiba K. (1995) The reeler gene-associated antigen on Cajal-Retzius neurons is a crucial molecule for laminar organization of cortical neurons. Neuron. 14(5):899-912. PMID 7748558
  18. Trommsdorff M, Gotthardt M, Hiesberger T, Shelton J, Stockinger W, Nimpf J, Hammer RE, Richardson JA, Herz J. (1997) Reeler/Disabled-like disruption of neuronal migration in knockout mice lacking the VLDL receptor and ApoE receptor 2. Cell. 97(6):689-701. PMID 10380922
  19. Sheldon M, Rice DS, D’Arcangelo G, Yoneshima H, Nakajima K, Mikoshiba K, Howell BW, Cooper JA, Goldowitz D, Curran T. (1997) Scrambler and yotari disrupt the disabled gene and produce a reeler-like phenotype in mice. Nature. 389(6652):730-3. PMID 9338784
  20. Поиск по строке "reelin" в названиях научных статей - Google Scholar
  21. Meyer G, Goffinet AM, Fairen A. (1999) What is a Cajal-Retzius cell? A reassessment of a classical cell type based on recent observations in the developing neocortex. Cereb Cortex. 9(8):765-75. PMID 10600995
  22. 1 2 Meyer G, Goffinet AM (July 1998). «Prenatal development of reelin-immunoreactive neurons in the human neocortex». J. Comp. Neurol. 397 (1): 29–40. PMID 9671277.
  23. Schiffinann, S. N., Bernier, B. & Goffinet, A. M. (1997) Reelin mRNA expression during mouse brain development. Eur. J. Neurosci. 9, 1055—1071 PMID 9182958
  24. Alcantara S, Ruiz M, D’Arcangelo G, Ezan F, de Lecea L, Curran T, Sotelo C, Soriano E. (1998) Regional and cellular patterns of reelin mRNA expression in the forebrain of the developing and adult mouse. J Neurosci. 18(19):7779-99. PMID 9742148 полный текст в открытом доступе
  25. Pesold C, Liu WS, Guidotti A, Costa E, Caruncho HJ. (1999) Cortical bitufted, horizontal, and Martinotti cells preferentially express and secrete reelin into perineuronal nets, nonsynaptically modulating gene expression. Proc Natl Acad Sci U S A. 96(6):3217-22. PMID 10077664 полный текст в открытом доступе
  26. Pesold C, Impagnatiello F, Pisu MG, Uzunov DP, Costa E, Guidotti A, Caruncho HJ. (1998) Reelin is preferentially expressed in neurons synthesizing gamma-aminobutyric acid in cortex and hippocampus of adult rats. Proc Natl Acad Sci U S A. 95(6):3221-6. PMID 9501244 (полнотекстовая статья в свободном доступе)
  27. Suárez-Solá ML, González-Delgado FJ, Pueyo-Morlans M, Medina-Bolívar OC, Hernández-Acosta NC, González-Gómez M, Meyer G (2009). «Neurons in the white matter of the adult human neocortex». Front Neuroanat 3: 7. DOI:10.3389/neuro.05.007.2009. PMID 19543540.
  28. Smalheiser NR, Costa E, Guidotti A, Impagnatiello F, Auta J, Lacor P, Kriho V, Pappas GD. (2000) Expression of reelin in adult mammalian blood, liver, pituitary pars intermedia, and adrenal chromaffin cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 97(3):1281-6. PMID 10655522(полный текст статьи в открытом доступе(англ.)
  29. Samama B, Boehm N.(2005) Reelin immunoreactivity in lymphatics and liver during development and adult life. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol. 285(1):595-9. PMID 15912522 полнотекстовая статья в свободном доступе (англ.); в формате PDF (англ.)
  30. 1 2 Kobold D, Grundmann A, Piscaglia F, Eisenbach C, Neubauer K, Steffgen J, Ramadori G, Knittel T. (2002) Expression of reelin in hepatic stellate cells and during hepatic tissue repair: a novel marker for the differentiation of HSC from other liver myofibroblasts. J Hepatol. 36(5):607-13. PMID 11983443
  31. 1 2 Pulido JS, Sugaya I, Comstock J, Sugaya K (June 2007). «Reelin expression is upregulated following ocular tissue injury». Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 245 (6): 889–93. DOI:10.1007/s00417-006-0458-4. PMID 17120005.
  32. Buchaille R, Couble ML, Magloire H, Bleicher F (September 2000). «A substractive PCR-based cDNA library from human odontoblast cells: identification of novel genes expressed in tooth forming cells». Matrix biology : journal of the International Society for Matrix Biology 19 (5): 421–30. PMID 10980418.
  33. Allard B, Magloire H, Couble ML, Maurin JC, Bleicher F (September 2006). «Voltage-gated sodium channels confer excitability to human odontoblasts: possible role in tooth pain transmission». The Journal of biological chemistry 281 (39): 29002–10. DOI:10.1074/jbc.M601020200. PMID 16831873.
  34. Maurin JC, Couble ML, Didier-Bazes M, Brisson C, Magloire H, Bleicher F (August 2004). «Expression and localization of reelin in human odontoblasts». Matrix biology : journal of the International Society for Matrix Biology 23 (5): 277–85. DOI:10.1016/j.matbio.2004.06.005. PMID 15464360.
  35. Yasui N, Nogi T, Kitao T, Nakano Y, Hattori M, Takagi J (June 2007). «Structure of a receptor-binding fragment of reelin and mutational analysis reveal a recognition mechanism similar to endocytic receptors». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104 (24): 9988–93. DOI:10.1073/pnas.0700438104. PMID 17548821.
  36. 1 2 Royaux I, Lambert de Rouvroit C, D'Arcangelo G, Demirov D, Goffinet AM (December 1997). «Genomic organization of the mouse reelin gene». Genomics 46 (2): 240–50. PMID 9417911.
  37. Nogi T, Yasui N, Hattori M, Iwasaki K, Takagi J. (2006) Structure of a signaling-competent reelin fragment revealed by X-ray crystallography and electron tomography. EMBO Journal. PMID 16858396 Полнотекстовая версия доступна после бесплатной регистрации; Открытый текст на Pubmedcentral (англ.)
  38. Nakano Y, Kohno T, Hibi T, Kohno S, Baba A, Mikoshiba K, Nakajima K, Hattori M. (2007) The extremely conserved C-terminal region of reelin is not necessary for secretion but is required for efficient activation of downstream signaling. The Journal of Biological Chemistry. 2007 May 15; PMID 17504759 полный текст в открытом доступе (англ.)
  39. Lambert de Rouvroit C, de Bergeyck V, Cortvrindt C, Bar I, Eeckhout Y, Goffinet AM.(1999) Reelin, the extracellular matrix protein deficient in reeler mutant mice, is processed by a metalloproteinase. Exp Neurol. 156(1):214-7. PMID 10192793
  40. 1 2 3 Jossin Y, Gui L, Goffinet AM (April 2007). «Processing of Reelin by embryonic neurons is important for function in tissue but not in dissociated cultured neurons». J. Neurosci. 27 (16): 4243–52. DOI:10.1523/JNEUROSCI.0023-07.2007. PMID 17442808.
  41. 1 2 3 Jossin Y, Ignatova N, Hiesberger T, Herz J, Lambert de Rouvroit C, Goffinet AM (January 2004). «The central fragment of Reelin, generated by proteolytic processing in vivo, is critical to its function during cortical plate development». J. Neurosci. 24 (2): 514–21. DOI:10.1523/JNEUROSCI.3408-03.2004. PMID 14724251.
  42. 1 2 Blake SM, Strasser V, Andrade N, et al (October 2008). «Thrombospondin-1 binds to ApoER2 and VLDL receptor and functions in postnatal neuronal migration». The EMBO journal. DOI:10.1038/emboj.2008.223. PMID 18946489.
  43. Lennington JB, Yang Z, Conover JC (November 2003). «Neural stem cells and the regulation of adult neurogenesis». Reprod. Biol. Endocrinol. 1: 99. DOI:10.1186/1477-7827-1-99. PMID 14614786.
  44. 1 2 3 4 5 Nomura T, Takahashi M, Hara Y, Osumi N (2008). «Patterns of neurogenesis and amplitude of Reelin expression are essential for making a mammalian-type cortex». PLoS ONE 3 (1): e1454. DOI:10.1371/journal.pone.0001454. PMID 18197264.
  45. 1 2 Hartfuss E, Förster E, Bock HH, et al (October 2003). «Reelin signaling directly affects radial glia morphology and biochemical maturation». Development 130 (19): 4597–609. DOI:10.1242/dev.00654. PMID 12925587.
  46. Hack I, Bancila M, Loulier K, Carroll P, Cremer H (October 2002). «Reelin is a detachment signal in tangential chain-migration during postnatal neurogenesis». Nat. Neurosci. 5 (10): 939–45. DOI:10.1038/nn923. PMID 12244323.
  47. 1 2 3 Yoshida M, Assimacopoulos S, Jones KR, Grove EA (February 2006). «Massive loss of Cajal-Retzius cells does not disrupt neocortical layer order». Development 133 (3): 537–45. DOI:10.1242/dev.02209. PMID 16410414.
  48. Yip YP, Mehta N, Magdaleno S, Curran T, Yip JW (March 2009). «Ectopic expression of reelin alters migration of sympathetic preganglionic neurons in the spinal cord». J. Comp. Neurol. 515 (2): 260–268. DOI:10.1002/cne.22044. PMID 19412957.
  49. 1 2 Campo CG, Sinagra M, Verrier D, Manzoni OJ, Chavis P (2009). «Reelin secreted by GABAergic neurons regulates glutamate receptor homeostasis». PLoS ONE 4 (5): e5505. DOI:10.1371/journal.pone.0005505. PMID 19430527.
  50. Andrade N, Komnenovic V, Blake SM, et al (May 2007). «ApoER2/VLDL receptor and Dab1 in the rostral migratory stream function in postnatal neuronal migration independently of Reelin». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 104 (20): 8508–13. DOI:10.1073/pnas.0611391104. PMID 17494763.
  51. Frotscher M, Haas CA, Forster E. (2003) Reelin controls granule cell migration in the dentate gyrus by acting on the radial glial scaffold. Cereb Cortex. 13(6):634-40. PMID 12764039 Статья в свободном доступе (англ.)
  52. INSERM - Olivier Manzoni - Physiopathology of Synaptic Transmission and Plasticity - группа Оливьера Манцони, нейронаучный институт Бордо.
  53. Sinagra M, Verrier D, Frankova D, Korwek KM, Blahos J, Weeber EJ, Manzoni OJ, Chavis P (June 2005). «Reelin, very-low-density lipoprotein receptor, and apolipoprotein E receptor 2 control somatic NMDA receptor composition during hippocampal maturation in vitro». J. Neurosci. 25 (26): 6127–36. DOI:10.1523/JNEUROSCI.1757-05.2005. PMID 15987942.
  54. 1 2 Groc L, Choquet D, Stephenson FA, Verrier D, Manzoni OJ, Chavis P (2007). «NMDA receptor surface trafficking and synaptic subunit composition are developmentally regulated by the extracellular matrix protein Reelin». J. Neurosci. 27 (38): 10165–75. DOI:10.1523/JNEUROSCI.1772-07.2007. PMID 17881522.
  55. Liu XB, Murray KD, Jones EG (October 2004). «Switching of NMDA receptor 2A and 2B subunits at thalamic and cortical synapses during early postnatal development». J. Neurosci. 24 (40): 8885–95. DOI:10.1523/JNEUROSCI.2476-04.2004. PMID 15470155.
  56. Bar I, Lambert de Rouvroit C, Goffinet AM (December 2000). «The evolution of cortical development. An hypothesis based on the role of the Reelin signaling pathway». Trends Neurosci. 23 (12): 633–8. PMID 11137154.
  57. Molnár Z, Métin C, Stoykova A, et al (February 2006). «Comparative aspects of cerebral cortical development». Eur. J. Neurosci. 23 (4): 921–34. DOI:10.1111/j.1460-9568.2006.04611.x. PMID 16519657.
  58. 1 2 Pérez-García CG, González-Delgado FJ, Suárez-Solá ML, et al (January 2001). «Reelin-immunoreactive neurons in the adult vertebrate pallium». J. Chem. Neuroanat. 21 (1): 41–51. PMID 11173219.
  59. Costagli A, Kapsimali M, Wilson SW, Mione M (August 2002). «Conserved and divergent patterns of Reelin expression in the zebrafish central nervous system». J. Comp. Neurol. 450 (1): 73–93. DOI:10.1002/cne.10292. PMID 12124768.
  60. Goffinet AM (2006). «What makes us human? A biased view from the perspective of comparative embryology and mouse genetics». J Biomed Discov Collab 1: 16. DOI:10.1186/1747-5333-1-13. PMID 17132178.
  61. Pollard KS, Salama SR, Lambert N, et al (September 2006). «An RNA gene expressed during cortical development evolved rapidly in humans». Nature 443 (7108): 167–72. DOI:10.1038/nature05113. PMID 16915236.
  62. Williamson SH, Hubisz MJ, Clark AG, Payseur BA, Bustamante CD, Nielsen R (June 2007). «Localizing recent adaptive evolution in the human genome». PLoS Genet. 3 (6): e90. DOI:10.1371/journal.pgen.0030090. PMID 17542651.
  63. Humans Have Spread Globally, and Evolved Locally  (англ.) "Люди распространились глобально и эволюционировали локально" - The New York Times, 26 June 2007
  64. 1 2 Zhang G, Assadi AH, McNeil RS, Beffert U, Wynshaw-Boris A, Herz J, Clark GD, D’Arcangelo G. (2007) The Pafah1b Complex Interacts with the Reelin Receptor VLDLR. PLoS ONE. 2007 Feb 28;2:e252. PMID 17330141 Полный текст в открытом доступе (англ.)
  65. 1 2 Keilani S, Sugaya K (July 2008). «Reelin induces a radial glial phenotype in human neural progenitor cells by activation of Notch-1». BMC Dev. Biol. 8 (1): 69. DOI:10.1186/1471-213X-8-69. PMID 18593473.
  66. Schmid RS, Jo R, Shelton S, Kreidberg JA, Anton ES (October 2005). «Reelin, integrin and DAB1 interactions during embryonic cerebral cortical development». Cereb. Cortex 15 (10): 1632–6. DOI:10.1093/cercor/bhi041. PMID 15703255.
  67. Senzaki K, Ogawa M, Yagi T (December 1999). «Proteins of the CNR family are multiple receptors for Reelin». Cell 99 (6): 635–47. PMID 10612399.
  68. Howell BW, Gertler FB, Cooper JA (January 1997). «Mouse disabled (mDab1): a Src binding protein implicated in neuronal development». EMBO J. 16 (1): 121–32. DOI:10.1093/emboj/16.1.121. PMID 9009273.
  69. Arnaud L, Ballif BA, Förster E, Cooper JA (January 2003). «Fyn tyrosine kinase is a critical regulator of disabled-1 during brain development». Curr. Biol. 13 (1): 9–17. PMID 12526739.
  70. Belvindrah R, Graus-Porta D, Goebbels S, Nave KA, Müller U (December 2007). «Beta1 integrins in radial glia but not in migrating neurons are essential for the formation of cell layers in the cerebral cortex». J. Neurosci. 27 (50): 13854–65. DOI:10.1523/JNEUROSCI.4494-07.2007. PMID 18077697.
  71. Feng L, Allen NS, Simo S, Cooper JA (November 2007). «Cullin 5 regulates Dab1 protein levels and neuron positioning during cortical development». Genes Dev. 21 (21): 2717–30. DOI:10.1101/gad.1604207. PMID 17974915.
  72. Kerjan G, Gleeson JG. A missed exit: Reelin sets in motion Dab1 polyubiquitination to put the break on neuronal migration. Genes Dev. 2007 Nov 15;21(22):2850-4. Review. No abstract available. PMID 18006681
  73. Hack I, Hellwig S, Junghans D, Brunne B, Bock HH, Zhao S, Frotscher M (2007). «Divergent roles of ApoER2 and Vldlr in the migration of cortical neurons». Development 134 (21): 3883–91. DOI:10.1242/dev.005447. PMID 17913789.
  74. Ballif BA, Arnaud L, Arthur WT, Guris D, Imamoto A, Cooper JA (Apr 2004). «Activation of a Dab1/CrkL/C3G/Rap1 pathway in Reelin-stimulated neurons». Curr. Biol. 14 (7): 606–10. DOI:10.1016/j.cub.2004.03.038. PMID 15062102.
  75. Park TJ, Curran T (December 2008). «Crk and crk-like play essential overlapping roles downstream of disabled-1 in the reelin pathway». J. Neurosci. 28 (50): 13551–62. DOI:10.1523/JNEUROSCI.4323-08.2008. PMID 19074029.
  76. Utsunomiya-Tate N, Kubo K, Tate S, Kainosho M, Katayama E, Nakajima K, Mikoshiba K. (2000) Reelin molecules assemble together to form a large protein complex, which is inhibited by the function-blocking CR-50 antibody. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 Aug 15;97(17):9729 PMID 10920200 полный текст в открытом доступе (англ.)
  77. Kubo K, Mikoshiba K, Nakajima K. (2002) Neurosci Res. 43(4):381-8. Secreted Reelin molecules form homodimers. PMID 12135781
  78. 1 2 Strasser V, Fasching D, Hauser C, et al (February 2004). «Receptor clustering is involved in Reelin signaling». Molecular and cellular biology 24 (3): 1378–86. PMID 14729980.
  79. Quattrocchi CC, Wannenes F, Persico AM, Ciafré SA, D'Arcangelo G, Farace MG, Keller F. Reelin is a serine protease of the extracellular matrix. J Biol Chem. 2002 Jan 4;277(1):303-9. Epub 2001 Oct 31. Erratum in: J Biol Chem 2002 Mar 29;277(13):11616. PMID 11689558
  80. Lugli G, Krueger JM, Davis JM, Persico AM, Keller F, Smalheiser NR (September 2003). «Methodological factors influencing measurement and processing of plasma reelin in humans». BMC Biochem. 4: 9. DOI:10.1186/1471-2091-4-9. PMID 12959647.
  81. Hibi T, Hattori M (March 2009). «The N-terminal fragment of Reelin is generated after endocytosis and released through the pathway regulated by Rab11». FEBS Lett.. DOI:10.1016/j.febslet.2009.03.024. PMID 19303411.
  82. Chameau P, Inta D, Vitalis T, Monyer H, Wadman WJ, van Hooft JA (April 2009). «The N-terminal region of reelin regulates postnatal dendritic maturation of cortical pyramidal neurons». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. DOI:10.1073/pnas.0810764106. PMID 19366679.
  83. Chai X, Förster E, Zhao S, Bock HH, Frotscher M (January 2009). «Reelin stabilizes the actin cytoskeleton of neuronal processes by inducing n-cofilin phosphorylation at serine3». J. Neurosci. 29 (1): 288–99. DOI:10.1523/JNEUROSCI.2934-08.2009. PMID 19129405.
  84. Frotscher M, Chai X, Bock HH, Haas CA, Förster E, Zhao S (April 2009). «Role of Reelin in the development and maintenance of cortical lamination». J Neural Transm. DOI:10.1007/s00702-009-0228-7. PMID 19396394.
  85. Reelin acts as a stop signal for radially migrating neurons by inducing phosphorylation of n-cofilin at the leading edge. Chai X, Förster E, Zhao S, Bock HH, Frotscher M. Commun Integr Biol. 2009 Jul;2(4):375-7. PMID 19721896
  86. 1 2 Beffert U, Weeber EJ, Durudas A, Qiu S, Masiulis I, Sweatt JD, Li WP, Adelmann G, Frotscher M, Hammer RE, Herz J. Modulation of synaptic plasticity and memory by Reelin involves differential splicing of the lipoprotein receptor Apoer2. Neuron . 2005 Aug 18 ; 47(4):567-79. PMID 16102539 полнотекстовая статья в открытом доступе, формат PDF (англ.)
  87. 1 2 Miller CA, Sweatt JD (March 2007). «Covalent modification of DNA regulates memory formation». Neuron 53 (6): 857–69. DOI:10.1016/j.neuron.2007.02.022. PMID 17359920.
  88. Arnaud L, Ballif BA, Cooper JA (December 2003). «Regulation of protein tyrosine kinase signaling by substrate degradation during brain development». Mol. Cell. Biol. 23 (24): 9293–302. PMID 14645539.
  89. Ohshima T, Suzuki H, Morimura T, Ogawa M, Mikoshiba K (April 2007). «Modulation of Reelin signaling by Cyclin-dependent kinase 5». Brain Res. 1140: 84–95. DOI:10.1016/j.brainres.2006.01.121. PMID 16529723.
  90. Keshvara L, Magdaleno S, Benhayon D, Curran T (June 2002). «Cyclin-dependent kinase 5 phosphorylates disabled 1 independently of Reelin signaling». J. Neurosci. 22 (12): 4869–77. PMID 12077184.
  91. Kobayashi S, Ishiguro K, Omori A, Takamatsu M, Arioka M, Imahori K, Uchida T (December 1993). «A cdc2-related kinase PSSALRE/cdk5 is homologous with the 30 kDa subunit of tau protein kinase II, a proline-directed protein kinase associated with microtubule». FEBS Lett. 335 (2): 171–5. PMID 8253190.
  92. Beffert U, Morfini G, Bock HH, Reyna H, Brady ST, Herz J (December 2002). «Reelin-mediated signaling locally regulates protein kinase B/Akt and glycogen synthase kinase 3beta». J. Biol. Chem. 277 (51): 49958–64. DOI:10.1074/jbc.M209205200. PMID 12376533.
  93. Sasaki S, Shionoya A, Ishida M, Gambello MJ, Yingling J, Wynshaw-Boris A, Hirotsune S (December 2000). «A LIS1/NUDEL/cytoplasmic dynein heavy chain complex in the developing and adult nervous system». Neuron 28 (3): 681–96. PMID 11163259.
  94. 1 2 Beffert U, Weeber EJ, Morfini G, Ko J, Brady ST, Tsai LH, Sweatt JD, Herz J (February 2004). «Reelin and cyclin-dependent kinase 5-dependent signals cooperate in regulating neuronal migration and synaptic transmission». J. Neurosci. 24 (8): 1897–906. DOI:10.1523/JNEUROSCI.4084-03.2004. PMID 14985430.
  95. Ohshima T, Ogawa M, Veeranna, Hirasawa M, Longenecker G, Ishiguro K, Pant HC, Brady RO, Kulkarni AB, Mikoshiba K (February 2001). «Synergistic contributions of cyclin-dependant kinase 5/p35 and Reelin/Dab1 to the positioning of cortical neurons in the developing mouse brain». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (5): 2764–9. DOI:10.1073/pnas.051628498. PMID 11226314.
  96. Hong SE, Shugart YY, Huang DT, Shahwan SA, Grant PE, Hourihane JO, Martin ND, Walsh CA. (2000) Nat Genet. 26(1):93-6. Autosomal recessive lissencephaly with cerebellar hypoplasia is associated with human RELN mutations. PMID 10973257
  97. Crino P. (2001) New RELN Mutation Associated with Lissencephaly and Epilepsy. Epilepsy Curr. 2001 Nov;1(2):72. PMID 15309195
  98. Zaki M, Shehab M, El-Aleem AA, et al (May 2007). «Identification of a novel recessive RELN mutation using a homozygous balanced reciprocal translocation». Am. J. Med. Genet. A 143A (9): 939–44. DOI:10.1002/ajmg.a.31667. PMID 17431900.
  99. Francesco Impagnatiello, Alessandro R. Guidotti, Christine Pesold, Yogesh Dwivedi, Hector Caruncho, Maria G. Pisu, Doncho P. Uzunov, Neil R. Smalheiser, John M. Davis, Ghanshyam N. Pandey, George D. Pappas, Patricia Tueting, Rajiv P. Sharma, and Erminio Costa (1998) A decrease of reelin expression as a putative vulnerability factor in schizophrenia. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 December 22; 95(26): 15718-15723. PMID 9861036
  100. 1 2 Guidotti, A., Auta, J., Davis, J. M., DiGiorgi-Gerenini, V., Dwivedi, J., Grayson, D. R., Impagnatiello, F., Pandey, G. N., Pesold, C., Sharma, R. F., et al. (2000) Decrease in reelin and glutamic acid decarboxylase67 (GAD67) expression in schizophrenia and bipolar disorder: a postmortem brain study.Arch. Gen. Psychiatry 57, 1061—1069. PMID 11074872
  101. Fatemi, S. H., Earle, J. A. & McMenomy, T. (2000) Reduction in Reelin immunoreactivity in hippocampus of subjects with schizophrenia, bipolar disorder and major depression. Mol. Psych. 5, 654—663. PMID 11126396
  102. 1 2 Veldic M, Kadriu B, Maloku E, Agis-Balboa RC, Guidotti A, Davis JM, Costa E. (2007) Epigenetic mechanisms expressed in basal ganglia GABAergic neurons differentiate schizophrenia from bipolar disorder. Schizophr Res. PMID 17270400
  103. Fatemi SH, Hossein Fatemi S, Stary JM, Earle JA, Araghi-Niknam M, Eagan E (January 2005). «GABAergic dysfunction in schizophrenia and mood disorders as reflected by decreased levels of glutamic acid decarboxylase 65 and 67 kDa and Reelin proteins in cerebellum». Schizophr. Res. 72 (2-3): 109–22. DOI:10.1016/j.schres.2004.02.017. PMID 15560956.
  104. Eastwood, S. L. & Harrison, P. J. (2003) Interstitial white matter neurons express less reelin and are abnormally distributed in schizophrenia: towards an integration of molecular and morphologic aspects of the neurodevelopmental hypothesis. Mol. Psychiatry 8, 821—831. PMID 12931209
  105. Abdolmaleky, H. M., Cheng, H.-H., Russo, A., Smith, C. L., Faraone, S. V., Wilcox, M., Shafa, R., Glatt, S. J., Nguyen, G., Ponte, J. F., et al. (2005) Hypermethylation of the reelin (RELN) promoter in the brain of schizophrenic patients: a preliminary report. Am. J. Med. Genet. B 134, 60-66. PMID 15717292
  106. Eastwood SL, Harrison PJ. (2006) Cellular basis of reduced cortical reelin expression in schizophrenia. Am J Psychiatry. 163(3):540-2. PMID 16513881
  107. Knable MB, Torrey EF, Webster MJ, Bartko JJ. (2001) Multivariate analysis of prefrontal cortical data from the Stanley Foundation Neuropathology Consortium. Brain Res Bull. 2001 Jul 15;55(5):651-9. PMID 11576762
  108. An Epigenetic Hypothesis for Schizophrenia Pathophysiology (англ.), Dennis R. Grayson, Alessandro Guidotti, Erminio Costa. Перевод: Эпигенетическая гипотеза патофизиологии шизофрении
  109. Grayson DR, Chen Y, Dong E, Kundakovic M, Guidotti A (April 2009). «From trans-methylation to cytosine methylation: Evolution of the methylation hypothesis of schizophrenia». Epigenetics 4 (3). PMID 19395859.
  110. Dennis R. Grayson, Xiaomei Jia, Ying Chen, Rajiv P. Sharma, Colin P. Mitchell, Alessandro Guidotti, and Erminio Costa (2005) Reelin promoter hypermethylation in schizophrenia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 June 28; 102(26): 9341-9346. PMID 15961543
  111. Dong E, Agis-Balboa RC, Simonini MV, Grayson DR, Costa E, Guidotti A. (2005) Reelin and glutamic acid decarboxylase67 promoter remodeling in an epigenetic methionine-induced mouse model of schizophrenia. Proc Natl Acad Sci U S A. 102(35):12578-83 PMID 16113080
  112. Tochigi M, Iwamoto K, Bundo M, Komori A, Sasaki T, Kato N, Kato T (2007). «Methylation Status of the Reelin Promoter Region in the Brain of Schizophrenic Patients». DOI:10.1016/j.biopsych.2007.07.003. PMID 17870056.
  113. Mill J, Tang T, Kaminsky Z, Khare T, Yazdanpanah S, Bouchard L, Jia P, Assadzadeh A, Flanagan J, Schumacher A, Wang SC, Petronis A (2008). «Epigenomic profiling reveals DNA-methylation changes associated with major psychosis». Am. J. Hum. Genet. 82 (3): 696–711. DOI:10.1016/j.ajhg.2008.01.008. PMID 18319075.
  114. Pollin, W., Cardon, P.V., and Kety, S.S. (1961) Effects of amino acid feedings in schizophrenia patients treated with iproniazid. Science 133 , 104—105.
  115. Brune, G.G. and Himwich, H.E. (1962). Effects of methionine loading on the behavior of schizophrenia patients. J. Nerv. Ment. Dis. 134 , 447—450 PMID 13873983
  116. Park, L., Baldessarini, R.J., and Kety, S.S. (1965). Effects of methionine ingestion in chronic schizophrenia patients treated with monoamine oxidase inhibitors. Arch. Gen. Psychiatry 12 , 346—351 PMID 14258360
  117. Antun, F.T., Burnett, G.B., Cooper, A.J., Daly, R.J., Smythies, J.R., and Zealley, A.K. (1971). The effects of L-methionine (without MAOI) in schizophrenia. J. Psychiatry Res. 8 , 63-71 PMID 4932991
  118. Tremolizzo L, Doueiri MS, Dong E, Grayson DR, Davis J, Pinna G, Tueting P, Rodriguez-Menendez V, Costa E, Guidotti A. (2005) Valproate corrects the schizophrenia-like epigenetic behavioral modifications induced by methionine in mice. Biol Psychiatry. 2005 Mar 1;57(5):500-9. PMID 15737665
  119. Chen. Y., Sharma, R., Costa, R. H., Costa, E. & Grayson, D. R. (2002) On the epigenetic regulation of the human reelin promoter. Nucl. Acids Res. 3, 2930—2939. PMID 12087179
  120. Colin P. Mitchell, Ying Chen, Marija Kundakovic, Erminio Costa and Dennis R. Grayson (2005) Histone deacetylase inhibitors decrease reelin promoter methylation in vitro J Neurochem. 2005 Apr;93(2):483-92. PMID 15816871
  121. Tremolizzo L, Carboni G, Ruzicka WB, Mitchell CP, Sugaya I, Tueting P, Sharma R, Grayson DR, Costa E, Guidotti A. (2002) Proc Natl Acad Sci U S A. 99(26):17095-100. An epigenetic mouse model for molecular and behavioral neuropathologies related to schizophrenia vulnerability. PMID 12481028
  122. Benes FM, Lim B, Matzilevich D, Walsh JP, Subburaju S, Minns M (2007). «Regulation of the GABA cell phenotype in hippocampus of schizophrenics and bipolars». DOI:10.1073/pnas.0703806104. PMID 17553960. free full text PDF
  123. 1 2 Dong E, Guidotti A, Grayson DR, Costa E. (2007) Histone hyperacetylation induces demethylation of reelin and 67-kDa glutamic acid decarboxylase promoters. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Mar 13;104(11):4676-81. Epub 2007 Mar 7. PMID 17360583
  124. Veldic, M.; Caruncho, H. J.; Liu, W. S.; Davis, J.; Satta, R.; Grayson, D. R.; Guidotti, A.; Costa, E. (2004) DNA-methyltransferase 1 mRNA is selectively overexpressed in telencephalic GABAergic interneurons of schizophrenia brains. Proc. Nat. Acad. Sci. PMID 14684836
  125. Veldic, M.; Guidotti, A.; Maloku, E.; Davis, J. M.; Costa, E. (2005) In psychosis, cortical interneurons overexpress DNA-methyltransferase 1. Proc. Nat. Acad. Sci. 102: 2152—2157 PMID 15684088
  126. Ruzicka WB, Zhubi A, Veldic M, Grayson DR, Costa E, Guidotti A. (2007) Selective epigenetic alteration of layer I GABAergic neurons isolated from prefrontal cortex of schizophrenia patients using laser-assisted microdissection. Mol Psychiatry. PMID 17264840 doi:10.1038/sj.mp.4001954.
  127. Kundakovic M, Chen Y, Costa E, Grayson DR. (2006) DNA Methyltransferase Inhibitors Coordinately Induce expression of the Human Reelin and GAD67 Genes. Mol Pharmacol. PMID 17065238 полный текст в свободном доступе (формат PDF) (англ.)
  128. Kundakovic M, Chen Y, Guidotti A, Grayson DR (November 2008). «The reelin and GAD67 promoters are activated by epigenetic drugs that facilitate the disruption of local repressor complexes». Mol. Pharmacol.. DOI:10.1124/mol.108.051763. PMID 19029285.
  129. Guidotti A, Ruzicka W, Grayson DR, Veldic M, Pinna G, Davis JM, Costa E. (2007) S-adenosyl methionine and DNA methyltransferase-1 mRNA overexpression in psychosis. Neuroreport. 18(1):57-60. PMID 17259861
  130. 1 2 Dong E, Nelson M, Grayson DR, Costa E, Guidotti A (August 2008). «Clozapine and sulpiride but not haloperidol or olanzapine activate brain DNA demethylation». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. DOI:10.1073/pnas.0805493105. PMID 18757738.
  131. Fatemi SH, Kroll JL, Stary JM. (2001) Altered levels of Reelin and its isoforms in schizophrenia and mood disorders. Neuroreport. 12(15):3209-15. PMID 11711858
  132. Fatemi SH, Emamian ES, Kist D, Sidwell RW, Nakajima K, Akhter P, Shier A, Sheikh S, Bailey K. (1999) Defective corticogenesis and reduction in reelin immunoreactivity in cortex and hippocampus of prenatally infected neonatal mice. Molecular Psychiatry. 4:145-154. PMID 10208446
  133. Meyer U, Nyffeler M, Yee BK, Knuesel I, Feldon J (2007). «Adult brain and behavioral pathological markers of prenatal immune challenge during early/middle and late fetal development in mice». Brain Behav Immun. DOI:10.1016/j.bbi.2007.09.012. PMID 18023140.
  134. Kamnasaran D, Muir WJ, Ferguson-Smith MA, Cox DW. (2003) Disruption of the neuronal PAS3 gene in a family affected with schizophrenia. J Med Genet. 2003 May;40(5):325-32. PMID 12746393 Free Full Text
  135. Erbel-Sieler C, Dudley C, Zhou Y, Wu X, Estill SJ, Han T, Diaz-Arrastia R, Brunskill EW, Potter SS, McKnight SL. Behavioral and regulatory abnormalities in mice deficient in the NPAS1 and NPAS3 transcription factors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Sep 14;101(37):13648-53. Epub 2004 Sep 3. PMID 15347806 Free Full Text
  136. Chen Z, Schwahn BC, Wu Q, He X, Rozen R (August 2005). «Postnatal cerebellar defects in mice deficient in methylenetetrahydrofolate reductase». Int. J. Dev. Neurosci. 23 (5): 465–74. DOI:10.1016/j.ijdevneu.2005.05.007. PMID 15979267.
  137. 1 2 Wedenoja J, Loukola A, Tuulio-Henriksson A, Paunio T, Ekelund J, Silander K, Varilo T, Heikkilä K, Suvisaari J, Partonen T, Lönnqvist J, Peltonen L (2007). «Replication of linkage on chromosome 7q22 and association of the regional Reelin gene with working memory in schizophrenia families». Mol Psychiatry. DOI:10.1038/sj.mp.4002047. PMID 17684500.
  138. Wedenoja J, Tuulio-Henriksson A, Suvisaari J, Loukola A, Paunio T, Partonen T, Varilo T, Lönnqvist J, Peltonen L (November 2009). «Replication of Association Between Working Memory and Reelin, a Potential Modifier Gene in Schizophrenia». Biol. Psychiatry. DOI:10.1016/j.biopsych.2009.09.026. PMID 19922905.
  139. Shifman S, Johannesson M, Bronstein M, Chen SX, Collier DA, Craddock NJ, Kendler KS, Li T, O'Donovan M, O'Neill FA, Owen MJ, Walsh D, Weinberger DR, Sun C, Flint J, Darvasi A (2008). «Genome-Wide Association Identifies a Common Variant in the Reelin Gene That Increases the Risk of Schizophrenia Only in Women». PLoS Genet. 4 (2): e28. DOI:10.1371/journal.pgen.0040028. PMID 18282107. free full text
  140. Gregório SP, Sallet PC, Do KA, Lin E, Gattaz WF, Dias-Neto E (December 2008). «Polymorphisms in genes involved in neurodevelopment may be associated with altered brain morphology in schizophrenia: Preliminary evidence». Psychiatry Res. DOI:10.1016/j.psychres.2007.08.011. PMID 19054571.
  141. Suzuki K, Nakamura K, Iwata Y, Sekine Y, Kawai M, Sugihara G, Tsuchiya KJ, Suda S, Matsuzaki H, Takei N, Hashimoto K, Mori N (2007). «Decreased expression of reelin receptor VLDLR in peripheral lymphocytes of drug-naive schizophrenic patients». DOI:10.1016/j.schres.2007.09.029. PMID 17936586.
  142. Sweet RA, Henteleff RA, Zhang W, Sampson AR, Lewis DA (May 2008). «Reduced Dendritic Spine Density in Auditory Cortex of Subjects with Schizophrenia». Neuropsychopharmacology. DOI:10.1038/npp.2008.67. PMID 18463626.
  143. Glantz LA, Lewis DA (January 2000). «Decreased dendritic spine density on prefrontal cortical pyramidal neurons in schizophrenia». Arch. Gen. Psychiatry 57 (1): 65–73. PMID 10632234.
  144. Rodriguez MA, Pesold C, Liu WS, et al (March 2000). «Colocalization of integrin receptors and reelin in dendritic spine postsynaptic densities of adult nonhuman primate cortex». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (7): 3550–5. DOI:10.1073/pnas.050589797. PMID 10725376.
  145. Costa E, Davis J, Grayson DR, Guidotti A, Pappas GD, Pesold C (October 2001). «Dendritic spine hypoplasticity and downregulation of reelin and GABAergic tone in schizophrenia vulnerability». Neurobiol. Dis. 8 (5): 723–42. DOI:10.1006/nbdi.2001.0436. PMID 11592844.
  146. Gene Overview of All Published Schizophrenia-Association Studies for GRIN2B - Сводка публикаций по гену GRIN2B в генетической базе данных по шизофрении.
  147. 1 2 Wang GS, Hong CJ, Yen TY, Huang HY, Ou Y, Huang TN, Jung WG, Kuo TY, Sheng M, Wang TF, Hsueh YP (April 2004). «Transcriptional modification by a CASK-interacting nucleosome assembly protein». Neuron 42 (1): 113–28. PMID 15066269.
  148. Podhorna J, Didriksen M (August 2004). «The heterozygous reeler mouse: behavioural phenotype». Behav. Brain Res. 153 (1): 43–54. DOI:10.1016/j.bbr.2003.10.033. PMID 15219705.
  149. Sex-specific association of the reelin gene with bipolar disorder. Goes FS, Willour VL, Zandi PP, Belmonte PL, Mackinnon DF, Mondimore FM, Schweizer B, Depaulo JR Jr, Gershon ES, McMahon FJ, Potash JB; National Institute of Mental Health Genetics Initiative Bipolar Disorder Consortium. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2009 Aug 18. [Epub ahead of print] PMID 19691043
  150. Carola A. Haas, Oliver Dudeck, Matthias Kirsch, Csaba Huszka, Gunda Kann, Stefan Pollak, Josef Zentner, and Michael Frotscher (2002) Role for reelin in the development of granule cell dispersion in temporal lobe epilepsy. The Journal of Neuroscience, 22(14):5797-5802 PMID 12122039
  151. Heinrich C, Nitta N, Flubacher A, Muller M, Fahrner A, Kirsch M, Freiman T, Suzuki F, Depaulis A, Frotscher M, Haas CA. (2006) Reelin deficiency and displacement of mature neurons, but not neurogenesis, underlie the formation of granule cell dispersion in the epileptic hippocampus. The Journal of Neuroscience, 26(17):4701-4713 PMID 16641251
  152. Haas CA, Frotscher M (July 2009). «Reelin deficiency causes granule cell dispersion in epilepsy». Exp Brain Res. DOI:10.1007/s00221-009-1948-5. PMID 19633980.
  153. Kobow K, Jeske I, Hildebrandt M, Hauke J, Hahnen E, Buslei R, Buchfelder M, Weigel D, Stefan H, Kasper B, Pauli E, Blümcke I (March 2009). «Increased Reelin Promoter Methylation Is Associated With Granule Cell Dispersion in Human Temporal Lobe Epilepsy». J. Neuropathol. Exp. Neurol.. DOI:10.1097/NEN.0b013e31819ba737. PMID 19287316.
  154. Gong C, Wang TW, Huang HS, Parent JM. (2007) Reelin regulates neuronal progenitor migration in intact and epileptic hippocampus. J Neurosci. 27(8):1803-11. PMID 17314278
  155. Müller MC, Osswald M, Tinnes S, Häussler U, Jacobi A, Förster E, Frotscher M, Haas CA (January 2009). «Exogenous reelin prevents granule cell dispersion in experimental epilepsy». Exp. Neurol.. DOI:10.1016/j.expneurol.2008.12.029. PMID 19185570.
  156. Botella-Lopez A, Burgaya F, Gavin R, Garcia-Ayllon MS, Gomez-Tortosa E, Pena-Casanova J, Urena JM, Del Rio JA, Blesa R, Soriano E, Saez-Valero J. (2006) Reelin expression and glycosylation patterns are altered in Alzheimer’s disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 103(14):5573-8. PMID 16567613
  157. Wirths O, Multhaup G, Czech C, Blanchard V, Tremp G, Pradier L, Beyreuther K, Bayer TA. (2001) Reelin in plaques of beta-amyloid precursor protein and presenilin-1 double-transgenic mice. Neurosci Lett. 316(3):145-8. PMID 11744223
  158. Baloyannis SJ (July 2005). «Morphological and morphometric alterations of Cajal-Retzius cells in early cases of Alzheimer's disease: a Golgi and electron microscope study». Int. J. Neurosci. 115 (7): 965–80. DOI:10.1080/00207450590901396. PMID 16051543.
  159. Baloyannis SJ, Costa V, Mauroudis I, Psaroulis D, Manolides SL, Manolides LS (April 2007). «Dendritic and spinal pathology in the acoustic cortex in Alzheimer's disease: morphological and morphometric estimation by Golgi technique and electron microscopy». Acta Otolaryngol. 127 (4): 351–4. DOI:10.1080/00016480601126986. PMID 17453452.
  160. Публикация, обзор работы с комментариями исследователей на форуме исследования болезни Альцгеймера, и новостная заметка в научном блоге:
  161. Научная публикация, описание в новостной заметке:
  162. Aoki, Takeya; Mizuki, Yasushi; Terashima, Toshio Relation between schizophrenia and Alzheimer's disease: the reelin signaling pathway Psychogeriatrics, Volume 5, Number 2, June 2005 , pp. 42-47(6)
  163. 1 2 Durakoglugil M, Chen Y, White CL, Kavalali ET, Herz J. Reelin signaling antagonizes beta-amyloid at the synapse. PNAS Early Edition. Sept 2009.
  164. Devlin B, Bennett P, Dawson G, Figlewicz DA, Grigorenko EL, McMahon W, Minshew N, Pauls D, Smith M, Spence MA, Rodier PM, Stodgell C, Schellenberg GD; CPEA Genetics Network. (2004) Alleles of a reelin CGG repeat do not convey liability to autism in a sample from the CPEA network. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2004 Apr 1;126(1):46-50. PMID 15048647
  165. Li J, Nguyen L, Gleason C, Lotspeich L, Spiker D, Risch N, Myers RM.(2004) Lack of evidence for an association between WNT2 and RELN polymorphisms and autism. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2004 Apr 1;126(1):51-7. PMID 15048648
  166. Dutta S, Sinha S, Ghosh S, Chatterjee A, Ahmed S, Usha R (August 2008). «Genetic analysis of reelin gene (RELN) SNPs: No association with autism spectrum disorder in the Indian population». Neurosci. Lett. 441 (1): 56–60. DOI:10.1016/j.neulet.2008.06.022. PMID 18597938.
  167. Serajee FJ, Zhong H, Mahbubul Huq AH.(2006) Association of Reelin gene polymorphisms with autism. Genomics. 2006 Jan;87(1):75-83. Epub 2005 Nov 28. PMID 16311013
  168. Skaar DA, Shao Y, Haines JL, Stenger JE, Jaworski J, Martin ER, DeLong GR, Moore JH, McCauley JL, Sutcliffe JS, Ashley-Koch AE, Cuccaro ML, Folstein SE, Gilbert JR, Pericak-Vance MA. (2005) Analysis of the RELN gene as a genetic risk factor for autism. Mol Psychiatry. 2005 Jun;10(6):563-71. PMID 15558079
  169. Fatemi SH, Stary JM, Halt AR, Realmuto GR (December 2001). «Dysregulation of Reelin and Bcl-2 proteins in autistic cerebellum». J Autism Dev Disord 31 (6): 529–35. PMID 11814262.
  170. Fatemi SH, Stary JM, Egan EA (April 2002). «Reduced blood levels of reelin as a vulnerability factor in pathophysiology of autistic disorder». Cell. Mol. Neurobiol. 22 (2): 139–52. PMID 12363196.
  171. Sato N, Fukushima N, Chang R, Matsubayashi H, Goggins M. (2006) Differential and epigenetic gene expression profiling identifies frequent disruption of the RELN pathway in pancreatic cancers. Gastroenterology. 130(2):548-65. PMID 16472607
  172. Perrone G, Vincenzi B, Zagami M, Santini D, Panteri R, Flammia G, Verzi A, Lepanto D, Morini S, Russo A, Bazan V, Tomasino RM, Morello V, Tonini G, Rabitti C. (2007) Reelin expression in human prostate cancer: a marker of tumor aggressiveness based on correlation with grade. Modern Pathology. doi:10.1038/modpathol.3800743. PMID 17277764
  173. Seigel GM, Hackam AS, Ganguly A, Mandell LM, Gonzalez-Fernandez F (2007). «Human embryonic and neuronal stem cell markers in retinoblastoma». Mol. Vis. 13: 823–32. PMID 17615543.
  174. Schrauwen I, Ealy M, Huentelman MJ, Thys M, Homer N, Vanderstraeten K, Fransen E, Corneveaux JJ, Craig DW, Claustres M, Cremers CW, Dhooge I, Van de Heyning P, Vincent R, Offeciers E, Smith RJ, Van Camp G (February 2009). «A Genome-wide Analysis Identifies Genetic Variants in the RELN Gene Associated with Otosclerosis». Am. J. Hum. Genet.. DOI:10.1016/j.ajhg.2009.01.023. PMID 19230858.
  175. Delahaye NF, Coltel N, Puthier D, Barbier M, Benech P, Joly F, Iraqi FA, Grau GE, Nguyen C, Rihet P (2007). «Gene expression analysis reveals early changes in several molecular pathways in cerebral malaria-susceptible mice versus cerebral malaria-resistant mice». BMC Genomics 8: 452. DOI:10.1186/1471-2164-8-452. PMID 18062806.
  176. Age-related accumulation of Reelin in amyloid-like deposits. Knuesel I, Nyffeler M, Mormède C, Muhia M, Meyer U, Pietropaolo S, Yee BK, Pryce CR, LaFerla FM, Marighetto A, Feldon J.Neurobiol Aging. 2009 May;30(5):697-716. Epub 2007 Sep 27. PMID 17904250
  177. Accumulation of reelin-positive plaques is accompanied by a decline in basal forebrain projection neurons during normal aging. Madhusudan A, Sidler C, Knuesel I. Eur J Neurosci. 2009 Sep 4. [Epub ahead of print] PMID 19735296
  178. 1 2 Smit-Rigter LA, Champagne DL, van Hooft JA (2009). «Lifelong impact of variations in maternal care on dendritic structure and function of cortical layer 2/3 pyramidal neurons in rat offspring». PLoS ONE 4 (4): e5167. DOI:10.1371/journal.pone.0005167. PMID 19357777.
  179. Weaver IC, Meaney MJ, Szyf M (February 2006). «Maternal care effects on the hippocampal transcriptome and anxiety-mediated behaviors in the offspring that are reversible in adulthood». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (9): 3480–5. DOI:10.1073/pnas.0507526103. PMID 16484373.
  180. Cassidy AW, Mulvany SK, Pangalos MN, Murphy KJ, Regan CM (December 2009). «Developmental emergence of reelin deficits in the prefrontal cortex of Wistar rats reared in social isolation». Neuroscience. DOI:10.1016/j.neuroscience.2009.12.045. PMID 20035841.
  181. Lussier AL, Caruncho HJ, Kalynchuk LE (May 2009). «Repeated exposure to corticosterone, but not restraint, decreases the number of reelin-positive cells in the adult rat hippocampus». Neurosci. Lett.. DOI:10.1016/j.neulet.2009.05.050. PMID 19477232.
  182. Lintas C, Persico AM (December 2009). «Neocortical RELN promoter methylation increases significantly after puberty». Neuroreport. DOI:10.1097/WNR.0b013e328334b343. PMID 19952965.
  183. Sui L, Ren WW, Li BM (December 2009). «Administration of thyroid hormone increases reelin and brain-derived neurotrophic factor expression in rat hippocampus in vivo». Brain Res. DOI:10.1016/j.brainres.2009.12.010. PMID 20018181.
  184. Fatemi SH, Reutiman TJ, Folsom TD (April 2009). «Chronic psychotropic drug treatment causes differential expression of Reelin signaling system in frontal cortex of rats». Schizophr. Res.. DOI:10.1016/j.schres.2009.03.002. PMID 19359144.