Витамин A

Ретинол

Ретиналь

Ретиноевая кислота

Витамин А — группа близких по строению веществ, которая включает ретинол (витамин A1, аксерофтол), дегидроретинол (витамин А2), ретиналь (ретинен, альдегид витамина A1), ретиновую кислоту и несколько провитаминов — каротиноидов, среди которых наиболее важным является β-каротин. Жирорастворимый. Витамин А имеет много функций. Ретиналь является компонентом родопсина — основного зрительного пигмента. В форме ретиноевой кислоты он стимулирует рост и развитие. Ретинол является структурным компонентом клеточных мембран.

История открытия

В 1906 году Фредерик Хопкинс предположил, что помимо белков, жиров, углеводов и т. д., пища содержит ещё какие-то вещества, необходимые для человеческого организма, которые он назвал «accessory food factors».

Открытие самого витамина А произошло в 1913 году. Две группы ученых, Элмер МакКоллум (1859—1929) и Маргарет Дэвис (1887—1967) из университета Висконсин и Томас Осборн (1859—1929) и Лафайет Мендель (1872—1935) из Йельского университета независимо друг от друга после серии исследований пришли к выводу, что сливочное масло и желток куриного яйца содержат какое-то необходимое для нормальной жизнедеятельности вещество. На их экспериментах было показано, что мыши, питавшееся лишь комбинацией казеина, жира, лактозы, крахмала и соли страдали от воспаления глаз и диареи, кроме того умирали по происшествии около 60 дней. Если добавить сливочное масло, масло из печени трески или яйца, то они приходили в норму. Это означало, что требовалось не только наличие жира, но и какое-то другое вещество. МакКоллум также показал, что это вещество можно разрушить окислением или сильным нагреванием.

В 1920 году Джек Сесиль Драммонд (1891—1952) предложил новую номенклатуру витаминов и после этого витамин приобрёл современное название.

В 1931 году швейцарский химик Пауль Каррер (1889—1971) описал химическую структуру витамина А. Его достижение был отмечено Нобелевской премией по химии в 1937 году. Гарри Холмс (1879—1958) и Рут Корбет кристаллизовали витамин А в 1937 году. В 1946 году Дэвид Адриан ван Дорп (1915—1995) и Йозеф Фердинанд Аренс (1914—2001) синтезировали витамин А. Отто Ислер (1920—1992) в 1947 году разработал промышленный метод синтеза.

Роль витамина А в зрении была открыта биохимиком Джорджем Уайлдом (1906—1997), за что он получил Нобелевскую премию в 1967 году.

Физико-химические свойства

Вещества группы витамина А являются кристаллическими веществами. Нерастворимы в воде, хорошо растворимы в органических растворителях.

Ретинол разлагается кислородом воздуха. Все соединения склонны к цис-транс-изомеризации, особенно по связям 11 и 13, однако кроме 11-цис-ретиналя все двойные связи имеют транс-конфигурацию.

Свойства соединений, входящих в группу А

Соединение	Молярная масса	Температура плавления, °С	λмакс (этанол), нм
Ретинол	286,46	64	324-325
Ретиналь	284,45	61-64	375
Ретиноевая кислота	300,45	181	347
Ретинолпальмитат	328,5	57-58	326
Ретинолацетат	524,8	28-29	325-328

Суточная потребность

Рекомендованное суточное употребление витамина А

Возрастная категория	Норма употребления, мкг	Максимальное количество, мкг
Младенцы	400 (0—6 мес.), 500 (7—12 мес.)	600
Дети	300 (1—3 года), 400 (4—8 года)	600 (1—3 года), 900 (4—8 года)
Мужчины	600 (9—13 лет), 900 (14—>70 лет)	1700 (9—13 лет), 2800 (14—18 лет), 3000 (19—>70 лет)
Женщины	600 (9—13 лет), 700 (14—>70 лет)	1700 (9—13 лет), 2800 (14—18 лет), 3000 (19—>70 лет)
Беременные	750 (<19 лет), 770 (19 — >50 лет)	2800 (<19 лет), 3000 (19 — >50 лет)
Лактация	1200 (<19 лет), 1300 (19 — >50 лет)	2800 (<19 лет), 3000 (19 — >50 лет)

Строение и формы витамина А

В продуктах животного происхождения содержится во всех формах, однако так как чистый ретинол нестабилен, то основная часть находится в виде сложных эфиров (в промышленности в основном выпускается в виде пальмитата или ацетата) ретинола.

Витамин А представляет собой циклический непредельный спирт, состоящий из β-иононового кольца и боковой цепи из двух остатков изопрена и первичной спиртовой группы. В организме окисляется до ретиналя (витамин А-альдегид) и ретиноевой кислоты. Депонируется в печени в виде ретинилпальмитата, ретинилацетата и ретинилфосфата.

В растениях содержатся провитамины А — некоторые каротиноиды. Предшественником витамина могут быть две группы структурно близких веществ: каротины (α-, Β- и γ-каротины) и ксантофиллы (β-криптоксантин). Каротиноиды также являются изопреноидными соединениями, α и γ-каротины содержат по одному β-иононовому кольцу и при окислении образуется одна молекула ретинола, а в β-каротине — два иононовых кольца, следовательно он обладает большей биологической активностью и из него образуется две молекулы ретинола.

Плотоядные животные, такие как, например, кошачьи из-за отсутствия 15-15'-диоксигеназы не могут преобразовать каротиноиды в ретиналь (в результате ни один из каротиноидов не является формой витамина А для этих видов).

Пищевые источники

Ретинол присутствует только в продуктах животного происхождения, особенно много его в печени морских рыб и млекопитающих. Источником витамина для человека могут также быть каротины. Они нетоксичны в высоких дозах, но не могут полностью заменить ретинол, так как лишь ограниченное количество способно превратиться в витамин А. Наибольшее количество β-каротина содержится в различных сортах моркови, но его концентрация может резко варьироваться от сорта к сорту (от 8 до 25 мг на 100 г). Хорошим источником являются красный перец, зелёный лук, салат, тыква и томаты.

Растительные (каротиноиды)	Животные (ретиноиды)
Зеленые и жёлтые овощи (морковь, тыква, сладкий перец, шпинат, брокколи, зелёный лук, зелень петрушки), бобовые (соя, горох), персики, абрикосы, яблоки, виноград, арбуз, дыня, шиповник, облепиха, черешня.	Рыбий жир, печень (особенно говяжья), икра, молоко, сливочное масло, маргарин, сметана, творог, сыр, яичный желток

Неравнозначность ретиноидов и каротиноидов

Поскольку только часть каротиноидов могут преобразовываться в организме в витамин A, для сравнения ценности продуктов питания необходимо понимать, сколько употреблённых с пищей каротиноидов равноценны определённому количеству ретинола. Некоторая путаница возникает из-за того, что представление об эквивалентном количестве с течением времени менялось.

В течение многих лет использовалась система, основанная на международных единицах (МЕ). Одна МЕ равняется 0,3 мкг ретинола, 0,6 мкг β-каротина или 1,2 мкг других каротиноидов, являющихся провитаминами A.

Позднее стали использовать другую единицу — эквивалент ретинола (ЭР). 1 ЭР соответствовал 1 мкг ретинола, 2 мкг растворённого в жире β-каротина (из-за плохой растворимости в большинстве витаминных комплексов β-каротин растворён лишь частично), 6 мкг β-каротина в обычной пище (т.к. усвояемость в этом случае ниже, чем в случае растворённого в жире β-каротина) или 12 мкг α-каротина, γ-каротина или β-криптоксантина в пище (т.к. из молекул этих каротиноидов образуется на 50 % меньше ретинола по сравнению с молекулами β-каротина).

Более поздние исследования показали, что в действительности усваиваемость каротиноидов в два раза ниже по сравнению с тем, что считалось ранее. В связи с этим в 2001 Институт медицины США вводит очередную новую единицу — эквивалент активности ретинола (RAE). 1 RAE соответствует 1 мкг ретинола, 2 мкг растворённого в жире β-каротина, 12 мкг «пищевого» β-каротина или 24 мкг оставшихся провитаминов.

Вещество и химическое окружение	Микрограмм эквивалента активности ретинола на 1 микрограмм вещества
ретинол	1
бета-каротин, растворённый в жире	1/2
бета-каротин в пище	1/12
альфа-каротин в пище	1/24
гамма-каротин в пище	1/24
бета-криптоксантин в пище	1/24

Метаболизм

Превращение β-каротина в ретинол

Метаболизм Витамина А

Усвоение витамина А из продуктов и лекарственной формы происходит с участием специальной гидролазы поджелудочной железы и слизистой оболочки тонкой кишки. У детей до 6 месяцев гидролазы функционируют недостаточно. Для всасывания важно наличие достаточного количества жирной пищи и жёлчи. Всасывание происходит в составе мицелл, затем в энтероцитах они включаются в состав хиломикронов. Попавший в клетку эпителия кишечника витамин вновь превращается в эфир пальмитиновой кислоты и в таком виде поступает в лимфу, а затем в кровь. Из мышцы всасывается только ацетат ретинола.

В крови витамин А соединяется со специальным белком, связывающим ретинол (БСР), синтезируемым в печени, ретиноевая кислота соединяется с альбумином. Белок обеспечивает растворимость ретинола, защиту от окисления и транспорт в различные ткани. Препарат, не связанный с белком, токсичен. Затем образовавшийся комплекс (витамин А + БСР) соединяется еще с одним белком — транстиретином, препятствующим фильтрации препарата в почках. По мере использования тканями витамина А происходит его отщепление от вышеназванных белков и поступление в ткани.

Главное место накопления витамина - печень (90%), в меньших количествах также хранится в почках, жировой ткани и надпочечниках).

Поступление ретинола к плоду через плаценту в последнем триместре беременности регулируется специальным механизмом, вероятно с фетальной стороны. Избыток витамина А депонируется в печени в виде эфира с пальмитиновой кислотой. Депо препарата в печени принято считать достаточным, если оно превышает 20 мкг/г её ткани — у новорожденного и 270 мкг/г ткани — у взрослого. Показателем содержания витамина А в печени служит и его уровень в плазме крови: если он меньше 10 мкг/дл, то у человека гиповитаминоз. У доношенного ребенка запасов витамина А хватает на 2—3 месяца.

В клетках органов-мишеней есть специальные цитозольные рецепторы, распознающие и связывающие комплекс ретиноид + ретинол-связывающий белок (РСБ). В сетчатке глаза ретинол превращается в ретиналь, а в печени он подвергается биотрансформации, превращаясь сначала в активные метаболиты (в ретиналь, а затем в ретиноевую кислоту, которая выводится с желчью в виде глюкуронидов), а затем в неактивные продукты, выводимые почками и кишечником. Попав в кишечник, препарат участвует в энтерогепатической циркуляции. Элиминация осуществляется медленно: за 21 день из организма исчезает всего 34 % введенной дозы. Поэтому довольно велика опасность кумуляции препарата при повторных приемах.

Взаимодействие

Синергистом витамина А является витамин Е, который способствует сохранению ретинола в активной форме, всасыванию из кишечника и его анаболическим эффектам. Витамин А нередко назначают вместе с витамином D. При лечении гемералопии его следует назначать вместе с рибофлавином, никотиновой кислотой. Нельзя одновременно с витамином А назначать холестирамин, активированный уголь, нарушающие его всасывание.

Роль

Витамин А имеет следующие фармакологические эффекты:

1. Синтез ферментов, необходимых для активирования фосфоаденозинфосфосульфата (ФАФС), входящего в состав:

а) мукополисахаридов: хондроитинсерной кислоты и сульфогликанов — компонентов соединительной ткани, хрящей, костей; гиалуроновой кислоты — основного межклеточного вещества; гепарина;

б) сульфоцереброзидов;

в) таурина (входит в состав таурохолевой желчной кислоты, стимулирует синтез соматотропного гормона, участвует в синаптической передаче нервного импульса, обладает антикальциевым эффектом);

г) ферментов печени, участвующих в метаболизме эндогенных и экзогенных веществ.

2. Синтез соматомединов А₁, А₂, В и С, способствующих синтезу белков мышечной ткани; включению фосфатов и тимидина в ДНК, пролина в коллаген, уридина в РНК.

3. Гликолизирование полипептидных цепей:

а) гликопротеинов крови (а₁ — макроглобулин и др.);

б) гликопротеинов, являющихся компонентами клеточных и субклеточных (митохондриальных и лизосомальных) мембран, что имеет огромное значение для завершения фагоцитоза;

в) гликопротеина — фибронектина, участвующего в межклеточном взаимодействии, за счет чего происходит торможение роста клеток.

4. Синтез половых гормонов, а также интерферона, иммуноглобулина А, лизоцима.

5. Синтез ферментов эпителиальных тканей, предупреждающих преждевременную кератинацию.

6. Активация рецепторов для кальцитриола (активного метаболита витамина D).

7. Синтез родопсина в палочках сетчатки, необходимого для сумеречного зрения.

Участие витамина в процессе зрения

Механизм образования зрительного сигнала

Витамин А в форме ретиналя играет важную роль в зрении. 11-Цис-ретиналь связывается с белком опсином, образуя пигмент пурпурно-красного цвета родопсин — основной зрительный пигмент, участвующий в создании зрительного сигнала. Механизм образования зрительного сигнала таков:

1. Квант света стимулирует мембранные рецепторы наружного сегмента палочек сетчатки.
2. Абсорбция света родопсином изомеризирует 11-цис-связь в ретинале в транс-связь. Такая транс-структура называется батородопсином (активированным родопсином). Транс-ретиналь имеет бледно-жёлтый оттенок, поэтому при освещении родопсин обесцвечивается.
3. При освобождении протона из батородопсина образуется метародопсин, гидролитический распад которого даёт опсин и транс-ретиналь. Фотохимическая цепь в батородопсине служит для активации G-белка, называемого трансдуцином. Трансдуцин активируется ГТФом.
4. Комплекс трансдуцин — ГДФ активирует специфическую фосфодиэстеразу, которая расщепляет цГМФ.
5. Далее ГМФ стимулирует стимулирует каскад событий, генерирующих зрительный сигнал в мозге: перекрытие NA⁺-K⁺ сигналов → деполяризация мембраны → возникновение электрического импульса → преобразование импульса в зрительное восприятие в мозге.

Образование цис-ретиналя из транс-формы, катализируемое ретинальизомеразой, является медленным процессом, протекающим на свету. Оно лишь частично протекает в сетчатке, основное место синтеза — печень. В сетчатке под действием дегидрогеназы транс-ретиналь превращается в транс-ретинол, а затем поступает в кровь, где связывается с БСР и транспортируется в печень. Там ретинолизомераза превращает транс-ретинол в цис-ретинол, а потом с помощью NAD⁺-зависимой дегидрогеназы в цис-ретиналь, который затем поступает в сетчатку. Синтез родопсина из цис-ретиналя и опсина протекает в темноте. Полное восстановление родопсина у человека занимает около 30 минут.

Подобный процесс проходит и в колбочках. Сетчатка содержит три вида колбочек, каждый из которых одним из трёх видов йодопсина, поглощающих синий, зелёный и красный цвет. Все три пигмента тоже содержат 11-цис-ретиналь, но различаются по природе опсина. Некоторые формы цветовой слепоты (дальтонизм) вызваны врождённым отсутствием синтеза одного из трёх типов опсина в колбочках или синтезом дефектного опсина.

Участие витамина А в антиоксидантной защите организма

Благодаря наличию двух сопряженных двойных связей в молекуле ретинол способен взаимодействовать со свободными радикалами, в том числе и со свободными радикалами кислорода. Эта важнейшая особенность витамина позволяет считать его эффективным антиоксидантом. Ретинол также значительно усиливает антиоксидантное действие витамина Е. Вместе с токоферолом и витамином С он активирует включение селена в состав глутатионпероксидазы. Витамин А способен поддерживать SH-группы в восстановленном состоянии (им тоже присуща антиоксидантная функция). Однако витамин А может проявить себя и как прооксидант, так как он легко окисляется кислородом воздуха с образованием высокотоксичных перекисных продуктов. Витамин Е препятствует окислению ретинола.

Транскрипция генов

Витамин А и его производные действуют на специфические рецепторные белки в клеточных ядрах. Далее такой лиганд-рецепторный комлекс связывается с участками ДНК и вызывают дерепрессию генов, регулируя таким образом синтез белков, ферментов или компонентов тканей.

Гиповитаминоз

Распространение гиповитаминоза А в мире. Красным показаны наиболее страдающие страны, зелёным — наименее страдающие. Голубой цвет означает отсутствие данных

Дефицит витамина А по оценкам затрагивает примерно треть детей в возрасте до пяти лет во всем мире. Это уносит жизни 670 000 детей в возрасте до пяти в год. Приблизительно 250,000-500,000 детей в развивающихся странах становятся слепыми каждый год в связи с дефицитом витамина А (в основном в Юго-Восточной Азии и Африке).

Недостаток витамина А может произойти из-за первичной или вторичной недостаточности. Первичный дефицит витамина А возникает среди детей и взрослых, которые не потребляют нужное количество каротиноидов из фруктов и овощей или витамина А из животных и молочных продуктов. Ранний отказ от грудного вскармливания может также увеличить риск дефицита витамина А.

Вторичный дефицит витамина А связан с хроническим нарушением всасывания липидов, желчеобразования и хроническому воздействию окислителей, таких как сигаретный дым, и хронический алкоголизм. Витамин А - жирорастворимый витамин, и зависит от мицеллярной солюбилизации для дисперсии в тонком кишечнике, что приводит к плохому использованию витамина А с низким содержанием жиров. Дефицит цинка также может ухудшать всасывание, транспорт и метаболизм витамина А, поскольку он необходим для синтеза транспортных белков и в качестве кофактора для превращения ретинола в ретиналь. В недоедающих популяциях, общее низкое употребление витамина А и цинка усиливают выраженность дефицита витамина А. Исследование, проведенное в Буркина-Фасо показали значительное снижение заболеваемости малярией с комбинированным витамина А и цинка в детей младшего возраста.

Наиболее ранним симптомом гиповитаминоза является куриная слепота — резкое снижение темновой адаптации. Характерными являются поражения эпителиальных тканей: кожи (фолликулярный гиперкератоз), слизистых оболочек кишечника (вплоть до образования язв), бронхов (частые бронхиты), мочеполовой системы (легкое инфицирование). Дерматиты сопровождаются патологической пролиферацией, кератинизацией и слущиванием эпителия. Десквамация эпителия слезных каналов может приводить к их закупорке и уменьшению смачивания роговицы глаза — она высыхает (ксерофтальмия) и размягчается (кератомаляция) с образованием язв и «бельма». Поражение роговицы может развиваться очень быстро, так как нарушение защитных свойств эпителия приводит к вторичным инфекциям. При недостатке витамина также начинается отставание в росте.

Надлежащее обеспечение, но не избыток витамина А, особенно важен для беременных и кормящих женщин для нормального развития плода и в грудное молоко. Недостатки не могут быть компенсированы послеродовой добавкой.

Метаболическая активность витамина ингибируется в результате потребления алкоголя во время беременности и характеризуется такой же тератогенностью, что и материнский дефицит витамина А.

Гипервитаминоз

Есть двав типа

Для гипервитаминоза характерны следующие симптомы: воспаление роговицы глаза, потеря аппетита, тошнота, увеличение печени, боли в суставах. Хроническое отравление витамином А наблюдается при регулярном употреблении высоких доз витамина, больших количеств рыбьего жира.

Случаи острого отравления со смертельным исходом возможны при употреблении в пищу печени акулы, белого медведя, морских животных, хаски,. Европейцы начали сталкиватся с этим по крайней мере с 1597, когда Геррит де Веер и его люди серьезно заболели после того, как съели печень белого медведя .

Острая форма проявляется в виде судорог, паралича. При хронической форме передозировки повышается внутричерепное давление, что сопровождается головной болью, тошнотой, рвотой. Одновременно возникает отёчность жёлтого пятна и связанные с этим нарушения зрения. Проявляются геморрагии, а также признаки гепато- и нефротоксического действия больших доз витамина А. Могут происходить спонтанные переломы костей.

Избыток витамина А может вызвать врожденные дефекты и поэтому не должна превышать рекомендуемой дневной нормы.

Для ликвидации гипервитаминоза назначают маннит, снижающий внутричерепное давление и ликвидирующий симптомы менингизма, глюкокортикоиды, ускоряющие метаболизм витамина в печени и стабилизирующие мембраны лизосом в печени и почках. Витамин Е тоже стабилизирует клеточные мембраны. Большие дозы витамина А нельзя назначать беременным (особенно на ранних стадиях беременности) и даже за полгода до беременности, так как очень велика опасность возникновения тератогенного эффекта.

Врождённые нарушения обмена витамина А

Гиперкаротинемия

Причиной заболевания является отсутствие кишечной β-каротиноксигеназы, катализирующей реакцию образования ретинола из каротинов. Основными симптомами являются куриная слепота и помутнение роговицы. Резко снижено содержание ретинола в крови.

Фолликулярный кератоз Дарье

Наследственное заболевание, наряду с изменениями кожи отмечаются отставание умственного развития и психозы. Типичны продольная исчерченность и зазубренность ногтей. Эффективно длительное назначение повышенных доз витамина А.

Показания к применению

1. Профилактика и устранение гиповитаминоза. Специфических критериев выявления гиповитаминоза А не существует. Врач может ориентироваться на клинику (анорексия, замедление роста, низкая резистентность к инфекции, появление признаков менингизма, возникновение язвенного процесса на слизистых оболочках) и лабораторные данные (содержание витамина А в крови).
2. Инфекционные заболевания (вместе с витамином С).
3. Рахит (вместе с витамином D).
4. Никталопия (вместе с рибофлавином и никотиновой кислотой).
5. Кожные заболевания (псориаз, пустулезный дерматит и т. д.).

Существуют специальные препараты витамина А для лечения заболеваний кожи: изотретиноин (ретиноевая кислота) и этретинат (её этиловый эфир). Они во много раз активнее ретинола.

Литература

• Semba R. D. On the 'discovery' of vitamin A. (англ.) // Annals of Nutrition and Metabolism. — 2012. — Vol. 61. — P. 192—198. — doi:10.1159/000343124. — PMID 23183288.