Манноза

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Манноза
DL-Mannose.svg
Общие
Систематическое
наименование
(2S,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексаналь (D-манноза),
(2R,3R,4S,5S)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексаналь (L-манноза)
Традиционные названия манноза, манногексоза
Хим. формула C6H12O6
Физические свойства
Состояние твердое, кристаллическое
Молярная масса 180,1559 ± 0,0074 г/моль
Плотность 1,54 г/см³
Термические свойства
Т. плав. 132 °C
Классификация
Рег. номер CAS 31103-86-3
PubChem
Рег. номер EINECS 208-474-2
SMILES
InChI
ChEBI 4208 и 14575
ChemSpider
Приводятся данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иного.

Манноза — моносахарид с общей формулой C6H12O6 (изомер глюкозы); компонент многих полисахаридов и смешанных биополимеров растительного, животного и бактериального происхождения.

Строение[править | править код]

Манноза является эпимером глюкозы в положении C2 (то есть её пространственная конфигурация такая же, как у глюкозы, за исключением заместителей в положении углерода-2, которые расположены иначе). Как и все гексозы, манноза находится в нескольких таутомерных формах — линейной и циклической (пиранозной и фуранозной). В растворе из изомеров преобладает α-D-маннопираноза (67 %).

Изомеры D-маннозы
Линейная форма Проекция Хеуорса
D-Mannose Keilstrich.svg
Alpha-D-Mannofuranose.svg
α-D-маннофураноза
Beta-D-Mannofuranose.svg
β-D-маннофураноза
Alpha-D-Mannopyranose.svg
α-D-маннопираноза
Beta-D-Mannopyranose.svg
β-D-маннопираноза

α-D-маннофураноза — (2R,3S,4S,5R)-5-[(R)-1,2-дигидроксиэтил)]-оксолан-2,3,4-триол
α-L-маннофураноза — (2S,3R,4R,5S)-5-[(S)-1,2-дигидроксиэтил)]-оксолан-2,3,4-триол
β-D-маннофураноза — (2S,3S,4S,5R)-5-[(R)-1,2-дигидроксиэтил)]-оксолан-2,3,4-триол
β-L-маннофураноза — (2R,3R,4R,5S)-5-[(S)-1,2-дигидроксиэтил)]-оксолан-2,3,4-триол

α-D-маннопираноза — (2R,3S,4S,5R,6R)-6-(гидроксиметил)-оксан-2,3,4,5-тетраол
α-L-маннопираноза — (2S,3R,4R,5S,6S)-6-(гидроксиметил)-оксан-2,3,4,5-тетраол
β-D-маннопираноза — (2S,3S,4S,5R,6R)-6-(гидроксиметил)-оксан-2,3,4,5-тетраол
β-L-маннопираноза — (2R,3R,4R,5S,6S)-6-(гидроксиметил)-оксан-2,3,4,5-тетраол

D-манноза (D-маннопираноза; α-D-манноза; (2S,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексаналь[1]) — основной стереоизомер маннозы, встречающийся в природе. D-Манноза - эндогенный моносахарид, необходимый для N-гликозилирования около 30% белков протеома человека [2]. Участвуя в «тонкой настройке» структур и функций белков протеома, N-гликозилирование поддерживает функционирование иммуноглобулинов и других рецепторов иммунной системы. Врожденные нарушения метаболизма D-маннозы способствуют развитию аутоиммунных заболеваний, в т.ч. ревматоидного артрита, сахарного диабета 1-го типа, болезни Крона, опухолевых и ряда нейродегенеративных заболеваний [3].

Химические свойства[править | править код]

Манноза хорошо растворима в воде, имеет сладкий вкус; tпл 132 °C (в природе встречается только D-форма). Манноза относится к восстанавливающим сахарам, так как имеет альдегидную группу, поэтому для неё характерны химические свойства альдогексоз — реакция Толленса, гидрирование с образованием шестиатомного спирта — маннитола. Она дает положительную реакцию с раствором фелинговой жидкости.

Происхождение термина[править | править код]

Термин «манноза» происходит от слова «манна» (древнееврейск. ‏מָן, досл. "что это?") – пищи, данной по библейской легенде, израильтянам во время перехода через Синайские горы. Действительно, D-манноза сладка на вкус, достаточно калорийна (2-5 ккал/г) и обнаружена во многих растениях, в т.ч. в ясене манновом (лат. Fraxinus ornus), сок которого быстро застывает на воздухе, образуя мелкую крупку, которую до сих пор называют «манной» в ближневосточных странах [4].

Содержание в продуктах питания[править | править код]

В свободном виде обнаружена в плодах многих цитрусовых, анакардиевых и коринокарповых. D-манноза содержится в апельсинах, яблоках, персиках и в некоторых ягодах (голубика, клюква), в лисичке обыкновенной (Cantharellus cibarius) и в грибах чайного дерева (золотой гриб) [5].

Содержание в различных препаратах[править | править код]

В России зарегистрированы препарат Цистифлюкс [6] (саше 8 г, в т.ч. 500 мг D-маннозы, порошковый концентрат клюквенного сока, фруктоза, ароматизатор ягодная смесь, диоксид кремния) [7] и БАД Д-манноза [8] (капсулы массой 668 мг, содержание D-маннозы неизвестно, другие компоненты: листья толокнянки лекарственной, Е470, Е551, желатин) [9]. В других странах доступны такие БАД, как Now Foods D-манноза (500 мг/капс) [10], Vibrant Health D-манноза (5000 мг) [11] и др. Верхний уровень потребления D-маннозы не установлен, в клинической практике используются дозы до 3000 мг/сут [12].

Метаболизм[править | править код]

Манноза слабо метаболизируется в организме человека[13]. Вследствие этого, манноза слабо влияет на углеводный обмен и не изменяет его, когда принимается внутрь, и, хотя следы её могут определяться в тканях с помощью радиоактивных маркеров, 90% принимаемой человеком маннозы выводится в неизменном виде с мочой в течение 30-60 минут, а в течение 8 часов может выводится до 99% маннозы. За это время уровень глюкозы практически не изменяется.

Экзогенная D-манноза, поступающая из пищи, частично усваивается микробиотой и организмом. D-манноза усваивается микробиотой организма и, частично, подвергается расщеплению в процессе гликолиза. Многие представители микробиоты человека (лактобациллы, бифидобактерии, непатогенные штаммы E.coli и др.) имеют гены, кодирующие белок XYZ-пермеазы D-маннозы, неоходимой для всасывания D-маннозы внутрь бактерий для последующей переработки [14].

В клетках печени D-манноза фосфорилируется ферментом гексокиназой с образованием D-маннозо-6-фосфата. Последний, при участии фермента D-манноза-6-фосфат-изомеразы (ген MPI, белок P34949 по UniProtKB), превращается в D-фруктозо-6-фосфат, расщепляющийся в процессе гликолиза. Синтез D-маннозо-6-фосфата необходим для выполнения основной биологической функции D-маннозы – N-гликозилирования белков протеома [15].

Системно-биологический анализ и биохимия D-маннозы[править | править код]

D-манноза-зависимые белки (более 240 в протеоме человека) играют существенную роль в гликозилировании белков [12]. N-гликозилирование белков играет принципиальную роль, прежде всего, в функционировании иммунной системы, в т.ч. лейкоцитов, комплемента, иммуноглобулинов IgE, IgM, IgD, IgA и IgG. Такие белки, как D-манноза-связывающий лектин, белок Masp-2 и др. также важны для поддержки сердечнососудистой и других систем организма. Врожденные нарушения N-гликозилирования белков ассоциированы с дефектами развития нервной системы, психомоторной отсталостью, дисморфогенезом, гипотонией, нарушениями свертываемости крови и иммунодефицитом. N-гликозилирование белков осуществляется при посредстве синтеза D-маннозо-6-фосфата из D-маннозы. Затем, D-маннозо-6-фосфат преобразуется в α-D-маннозо-1-фосфат (посредством фосфо-D-манозомутазы-1, ген PMM1), из которого синтезируется ГДФ-α-D-манноза (посредством α-D-маннозо-1-фосфат гуанилтрансферазы, ген GMPPB). ГДФ-α-D-манноза служит основой для включения α-D-манноза в гликозильные цепи, присоединяемые к атомам азота (N) боковых цепей аспарагиновых остатков белков (отсюда термин «N-гликозилирование»). D-манноза является доминирующим моносахаридом в N-связанном гликозилировании [16].


Первым шагом N-гликозилирования белков протеома является перенос олигосахаридного блока «Glc3Man9GlcNAc2», содержащего 9 остатков D-маннозы, на специфические остатки аспарагина в аминокислотных последовательностях белков, транспортируемых в эндоплазматический ретикулум. Олигосахаридный блок береносится посредством ферментного комплекса олигосахаридтрансферазы (OST). Затем, происходит т.н. «вызревание» гликопротеинов в компартменте Гольджи, заключающееся в удалении избыточных остатков глюкозы и D-маннозы и добавлении необходимых остатков N-ацетилглюкозамина, галактозы и сиаловой кислоты.

Как правило, вызревшие гликопротеины человека содержат только три остатка D-маннозы, которые «прикрыты» остатками N-ацетилглюкозамина, галактозы и сиаловой кислоты. Процесс «прикрытия» остатков D-маннозы чрезвычайно важен для профилактики аутоиммунной патологии: ведь «открытые» остатки D-маннозы часто встречаются на поверхности гликобелков носителей бактериальных и грибковых инфекций, но не на поверхности гликобелков протеома человека. Поэтому, «открытые» остатки D-маннозы распознаются рецептором D-маннозы и принимаются системой врожденного иммунитета за бактериальные липополисахариды [17].

Рецептор D-маннозы (ген CD206) представляет собой С-лектин, который, в основном, присутствует на поверхности макрофагов, фибробластов и кератиноцитов. Рецептор CD206 распознает «открытые» остатки D-маннозы, N-ацетилглюкозамина и фукозы на гликанах поверхности патогенных микроорганизмов. Тем самым, рецептор D-маннозы опосредует уничтожение Candida albicans и поддерживает врожденный и приобретенный иммунитет [18].

D-манноза в терапии цистита и других рецидивирующих инфекций мочеполовых путей: молекулярная биология[править | править код]

Систематический анализ показал, что уровни D-маннозы в крови, в моче, в слизи и в других средах организма существенно влияют на прикрепление бактерий к слизистой оболочке тканей. Предотвращая адсорбцию патогенных штаммов кишечной палочки и других бактерий (шигеллы, P.aeruginosa, лейшмании, микобактерии), D-манноза способствует профилактике бактериальных заболеваний и, в т.ч., острого и хронического цистита [12]. Антибактериальное действие D-маннозы при цистите связано с воздействием на фи́мбрии бактерий («пили́», «ворсинки») - нитевидные белковые структуры, которые осуществляют адгезию бактерий и участвуют в формировании биоплёнок. При колонизации эпителия бактериальные фимбрии и расположенные на них адгезины, фактически, «сканируют» поверхности на наличие «открытых» остатков D-манноза-содержащих полисахаридов.

Вирулентность уропатогенных штаммов E.coli зависит от многих генетических факторов, которые, в основном, обеспечивают повышенную адгезию бактерий к эпителию мочевыводящих путей: гены, кодирующие белки фимбрий (гены pil, pap, FimH, FedF и др.) [19], ген «curli fimbria» (csgA), связанный с образованием бактериальной биопленки [20], гены, кодирующие гемагглютинин (draA, draB, draC, draD) [21] и др.

Например, уропатогенный штамм UTI89 содержин ген, кодирующий адгезин FimH, расположенный на окончаниях фимбрий. Одним из наиболее изученных факторов вирулентности уропатогенных штаммов E.coli является ген, кодирующий адгезин FimH. Штаммы E.coli, содержащие ген адгезина FimH, высоко чувствительны к действию D-маннозы. Инкубация уропатогенных линий E.coli (AAEC185, фимбрии 1-го типа) с возрастающими концентрациями D-маннозы и культурой клеток мочевого пузыря (линия 5637) показало значительное снижение связывания бактерий с эпителием мочевого пузыря [22].

Клинические исследования[править | править код]

Показано, что D-манноза действительно предотвращает адгезию патогенных бактерий (таких как Escherichia coli, Klebsiella, Proteus[d], Enterococcus, Streptococcus) к уротелию, что делает эту молекулу перспективным средством против бактериального цистита и важным дополнением антибиотикотерапии [23]. D-манноза как «биоидентичная» молекула является безопасной, хорошо переносимой, без побочных эффектов и риска передозировки, безопасной для людей с повышенным риском развития диабета и гипертонии.[24].

В клиническом исследовании группы женщин с рецидивирующим циститом (n=308) все участницы прошли стартовую терапию острой стадии цистита ципрофлоксацином (1000 мг/сут, 1 нед). Затем, группа пациенток была рандомизирована на приём 2 г/сут D-маннозы, 50 мг/сут нитрофурантоина (одного из самых эффективных антибиотиков для терапии цистита) или плацебо в течение 6 месяцев. В течение 6-месячного периода наблюдений рецидивы цистита были зарегистрированы у 98 из 308 пациенток (32%). Частота рецидивов цистита была значительно выше в группе плацебо (60%) по сравнению с группами, получавшими нитрофурантоин (20%) или D-маннозу (15%). В целом, пациентки, принимавшие D-маннозу, характеризовались значительно более низким риском рецидивов цистита (О.Ш. 0.24, 95% ДИ 0.15…0.39, P=0.0001). Сравнительная оценка безопасности применения D-маннозы и нитрофурантоина в исследовании показала, что пациенты, получавшие D-маннозу, характеризовались в 3 раза более низким риском побочных эффектов (О.Р. 0.27, Р=0.0001). При этом, единственным побочным эффектом применения D-маннозы являлась лёгкая диарея (8/130 пациентов, 7.8%). В то же время, побочные эффекты при применении нитрофурантоина наблюдались у 29/103 пациентов (27%) и включали диарею (10%), тошноту (5.8%), ощущение жжения влагалища (8.7%), головную боль (2.9%) и высыпания на коже (0.97%) [25].

Показана возможность клинического применения D-маннозы в составе сочетанных препаратов. В композиции с натуральными противовоспалительными и ощелачивающими компонентами, D-манноза способствует ещё более эффективному противодействию бактериальному циститу, снижая соответствующую симптоматику (воспаление, жжение при мочеиспускании, ургентность, поллакиурия и др.). Например, комбинация D-маннозы, экстрактов клюквы и прополиса эффективна для профилактики рецидивов мочевых инфекций у женщин в перименопаузе (n=150). Полная ремиссия мочевых симптомов наблюдалась у 92 пациенток (60%) [26]. Комбинация экстракта клюквы, D-маннозы, пробиотиков L.plantarum LP01 и L.paracasei LPC09 значительно снижает симптоматику острого цистита (n=33): дизурию, частое мочеиспускание, сильные позывы к мочеиспусканию и рези внизу живота [27].

Примечания[править | править код]

  1. Справочник химика / Редкол.: Никольский Б.П. и др.. — 3-е изд., испр. — Л.: Химия, 1971. — Т. 2. — 1168 с.
  2. Medus ML, Gomez GE, Zacchi LF, Couto PM, Labriola CA, Labanda MS, Bielsa RC, Clerico EM, Schulz BL, Caramelo JJ. N-glycosylation Triggers a Dual Selection Pressure in Eukaryotic Secretory Proteins.Sci Rep. 2017 Aug 18;7(1):8788. doi: 10.1038/s41598-017-09173-6. PubMed ID:28821844
  3. Maverakis E, Kim K, Shimoda M, Gershwin ME, Patel F, Wilken R, Raychaudhuri S, Ruhaak LR, Lebrilla CB. Glycans in the immune system and The Altered Glycan Theory of Autoimmunity: a critical review.J Autoimmun. 2015 Feb;57:1-13. doi: 10.1016/j.jaut.2014.12.002. Epub 2015 Jan 9. PubMed ID:25578468
  4. Rushforth, K. (1999). Trees of Britain and Europe. Collins ISBN 0-00-220013-9.
  5. D-mannose (неопр.) // www.webmd.com.
  6. Цистифлюкс (неопр.) // lsgeotar.
  7. Цистифлюкс сертификат (неопр.) // nevacert.ru.
  8. Д-манноза (неопр.) // lsgeotar.
  9. Д-манноза (неопр.) // nevacert.ru.
  10. Now Foods D-mannose (неопр.).
  11. Vibrant Health D-mannose (неопр.).
  12. 1 2 3 Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К. Систематический анализ исследований по D-маннозе и перспективы ее применения при рецидивирующих инфекциях мочеполовых путей у женщин репродуктивного возраста. (рус.) // Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2019;13(2):51–53. DOI: 10.17749/2313-7347.2019.13.2. : журнал.
  13. Direct utilization of mannose for mammalian glycoprotein biosynthesis. Oxford Journals, Life Sciences, Glycobiology, Volume 8, Number 3 Pp. 285—295. DOI:10.1093/glycob/8.3.285, PMID 9451038
  14. Postma PW, Lengeler JW, Jacobson GR. Phosphoenolpyruvate:carbohydrate phosphotransferase systems of bacteria.Microbiol Rev. 1993 Sep;57(3):543-94. PubMed ID:8246840
  15. Medus ML, Gomez GE, Zacchi LF, Couto PM, Labriola CA, Labanda MS, Bielsa RC, Clerico EM, Schulz BL, Caramelo JJ. N-glycosylation Triggers a Dual Selection Pressure in Eukaryotic Secretory Proteins.Sci Rep. 2017 Aug 18;7(1):8788. doi: 10.1038/s41598-017-09173-6. PubMed ID:28821844
  16. Kondrashova MN, Doliba NM. Polarographic observation of substrate-level phosphorylation and its stimulation by acetylcholine.FEBS Lett. 1989 Jan 30;243(2):153-5. PubMed ID:2917643
  17. Vlahopoulos S, Gritzapis AD, Perez SA, Cacoullos N, Papamichail M, Baxevanis CN. Mannose addition by yeast Pichia Pastoris on recombinant HER-2 protein inhibits recognition by the monoclonal antibody herceptin.Vaccine. 2009 Jul 23;27(34):4704-8. doi: 10.1016/j.vaccine.2009.05.063. Epub 2009 Jun 9. PubMed ID:19520203
  18. Gazi U, Martinez-Pomares L. Influence of the mannose receptor in host immune responses.Immunobiology. 2009;214(7):554-61. doi: 10.1016/j.imbio.2008.11.004. Epub 2009 Jan 21. PubMed ID:19162368
  19. Agata N, Ohta M, Miyazawa H, Mori M, Kido N, Kato N. Serological response to P-fimbriae of Escherichia coli in patients with urinary tract infections.Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1989 Feb;8(2):156-9. PMID:2566483
  20. Cordeiro MA, Werle CH, Milanez GP, Yano T. Curli fimbria: an Escherichia coli adhesin associated with human cystitis.Braz J Microbiol. 2016 Apr-Jun;47(2):414-6. doi: 10.1016/j.bjm.2016.01.024. Epub 2016 Mar 2. PMID:26991275
  21. Nowicki B, Svanborg-Eden C, Hull R, Hull S. Molecular analysis and epidemiology of the Dr hemagglutinin of uropathogenic Escherichia coli.Infect Immun. 1989 Feb;57(2):446-51. PMID:2643568
  22. Wellens A, Garofalo C, Nguyen H, Van Gerven N, Slattegard R, Hernalsteens JP, Wyns L, Oscarson S, De Greve H, Hultgren S, Bouckaert J. Intervening with urinary tract infections using anti-adhesives based on the crystal structure of the FimH-oligomannose-3 complex.PLoS One. 2008 Apr 30;3(4):e2040. doi: 10.1371/journal.pone.0002040. PMID:18446213
  23. Porru D, Parmigiani A, Tinelli C, et al. Oral D-mannose in recurrent urinary tract infections in women: a pilot study (англ.) // Journal of Clinical Urology. : медицинский журнал. — 2014. — Январь (т. 7). — С. 208. — ISSN 3.
  24. A. Graziottin, P. P. Zanello. Current Progress in Obstetrics & Gynaecology Volume-x. — 2015.
  25. Kranjcec B, Papes D, Altarac S. D-mannose powder for prophylaxis of recurrent urinary tract infections in women: a randomized clinical trial.World J Urol. 2014 Feb;32(1):79-84. doi: 10.1007/s00345-013-1091-6. PMID:23633128
  26. DE Leo V, Cappelli V, Massaro MG, Tosti C, Morgante G. [Evaluation of the effects of a natural dietary supplement with cranberry, Noxamicina(R) and D-mannose in recurrent urinary infections in perimenopausal women].Minerva Ginecol. 2017 Aug;69(4):336-341. doi: 10.23736/S0026-4784.17.04074-6. PMID:28608666
  27. Vicariotto F. Effectiveness of an association of a cranberry dry extract, D-mannose, and the two microorganisms Lactobacillus plantarum LP01 and Lactobacillus paracasei LPC09 in women affected by cystitis: a pilot study.J Clin Gastroenterol. 2014 Nov-Dec;48 Suppl 1:S96-101. doi: 10.1097/MCG.0000000000000224. PMID:25291140