LRP1: различия между версиями

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Интерактивная навигация по истории
[отпатрулированная версия][отпатрулированная версия]
← Предыдущая правкаСледующая правка →
Содержимое удалено Содержимое добавлено
ВизуальныйВики-текст
→‎Структура: дополнение
→‎Функции: дополнение
Строка 6: Строка 6:


== Функции ==
== Функции ==
Белок LRP1 экспрессирован практически во всех тканях. Наиболее высокий уровень рецептора находится в гладкомышечных клетках, [[гепатоцит]]ах и [[нейрон]]ах<ref name="pmid23936774"/><ref name="pmid16102056"/>. LRP1 играет роль во внутриклеточной передаче сигнала и эндоцитозе, которые вовлечены во множество биологических процессов: липидный и липопротеиновый метаболизм, деградация протеаз, регулирование [[Рецептор тромбоцитарного фактора роста|рецептора тромбоцитарного фактора роста]], созревание и рециркулирование [[интегрин]]ов, регулирование сосудистого тонуса, регулирование проницаемости [[Гемато-энцефалический барьер|гемато-энцефалического барьера]], клеточная пролиферация, клеточная миграция, [[воспаление]] и [[апоптоз]]. Он также играет роль в развитии нейродегенеративных заболеваний, атеросклероза и рака<ref name="entrez"/><ref name="pmid23936774"/><ref name="pmid16102056"/><ref name="pmid26164207"/><ref name="pmid24796846"/>.

В основном LRP1 участвует в регулировании активности белков за счёт связывания лиганда как ко-рецептор вместе с трансмембранными или адаптерными белками, такими как [[плазмин]], с последующей деградацией лиганда в [[Лизосома|лизосомах]]<ref name="pmid16102056"/><ref name="pmid26164207"/><ref name="pmid24796846"/>. В липопротеиновом метаболизме LRP1 связывает [[аполипопротеин E]], что стимулирует сигнальный путь, который вызывает повышение уровня внутриклеточного [[Циклический аденозинмонофосфат|cAMP]], увеличивает активность [[Протеинкиназа A|протеинкиназы A]] и ингибирует миграцию гладкомышечных клеток. В целом это приводит к протекции против сосудистых заболеваний<ref name="pmid16102056"/>. В то время как мембрано-связанный LRP1 обеспечивает очистку от протеаз и ингибиторов, протеолитическое отщепление эктодомена высвобождает LRP1, который, наоборот, конкурирует с мембранным LRP1, что приводит к задержке нормальной функции белка<ref name="pmid23936774"/>. В процесс отщепления внеклеточного домена LRP1 вовлечены несколько [[Шеддазы|шеддаз]], включая [[ADAM10]],<ref>{{Cite journal|last=Shackleton|first=B.|last2=Crawford|first2=F.|last3=Bachmeier|first3=C.|date=2016-08-08|title=Inhibition of ADAM10 promotes the clearance of Aβ across the BBB by reducing LRP1 ectodomain shedding|journal=Fluids and barriers of the CNS|volume=13|issue=1|pages=14|doi=10.1186/s12987-016-0038-x|issn=2045-8118|pmc=4977753|pmid=27503326}}</ref> [[ADAM12]],<ref name=":0">{{Cite journal|last=Selvais|first=Charlotte|last2=D'Auria|first2=Ludovic|last3=Tyteca|first3=Donatienne|last4=Perrot|first4=Gwenn|last5=Lemoine|first5=Pascale|last6=Troeberg|first6=Linda|last7=Dedieu|first7=Stéphane|last8=Noël|first8=Agnès|last9=Nagase|first9=Hideaki|date=2017-03-31|title=Cell cholesterol modulates metalloproteinase-dependent shedding of low-density lipoprotein receptor-related protein-1 (LRP-1) and clearance function|journal=The FASEB Journal|volume=25|issue=8|pages=2770–2781|doi=10.1096/fj.10-169508|issn=0892-6638|pmc=3470721|pmid=21518850}}</ref> [[ADAM17]]<ref>{{Cite journal|last=Liu|first=Qiang|last2=Zhang|first2=Juan|last3=Tran|first3=Hien|last4=Verbeek|first4=Marcel M.|last5=Reiss|first5=Karina|last6=Estus|first6=Steven|last7=Bu|first7=Guojun|date=2009-04-16|title=LRP1 shedding in human brain: roles of ADAM10 and ADAM17|journal=Molecular Neurodegeneration|volume=4|pages=17|doi=10.1186/1750-1326-4-17|issn=1750-1326|pmc=2672942|pmid=19371428}}</ref> и [[MT1-MMP]].<ref name=":0" />. LRP1 постоянно эндоцитируется с мембраны и вновь рециркулирует на клеточную мембрану<ref name="pmid16102056"/>.

Хотя роль LRP1 в апоптозе менее изучена, известно, что это требует связывания LRP1 с [[Тканевой активатор плазминогена|tPA]], что приводит к сигнальному каскаду ERK1/2 и приводит к повышенной клеточной выживаемости<ref>{{cite journal | vauthors = Hu K, Lin L, Tan X, Yang J, Bu G, Mars WM, Liu Y | title = tPA protects renal interstitial fibroblasts and myofibroblasts from apoptosis | journal = Journal of the American Society of Nephrology | volume = 19 | issue = 3 | pages = 503–14 | date = Mar 2008 | pmid = 18199803 | doi = 10.1681/ASN.2007030300 | pmc=2391054}}</ref>.


== Роль в патологии ==
== Роль в патологии ==

Версия от 21:15, 11 декабря 2018

LRP1
Идентификаторы
ПсевдонимыAPOERapolipoprotein E receptorTbetaR-V/LRP-1/IGFBP-3 receptorA2MRLRP1prolow-density lipoprotein receptor-related protein 1low density lipoprotein receptor-related protein 1type V tgf-beta receptoralpha-2-macroglobulin receptorLow Density Lipoprotein Receptor-Related Protein-1
Внешние IDGeneCards: [1]
Ортологи
ВидЧеловекМышь
Entrez

н/д

н/д

Ensembl

н/д

н/д

UniProt

н/д

н/д

RefSeq (мРНК)

н/д

н/д

RefSeq (белок)

н/д

н/д

Локус (UCSC)н/дн/д
Поиск по PubMedн/дн/д
Логотип Викиданных Информация в Викиданных
Смотреть (человек)

Белок 1, подобный рецептору липопротеинов низкой плотности, или рецептор для α2-микроглобулина, или рецептор аполипопротеина E (англ. Low density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1); alpha-2-macroglobulin receptor (A2MR), apolipoprotein E receptor (APOER), CD369) — мембранный белок семейства рецепторов липопротеинов низкой плотности, участвующий в рецептор-опосредованном эндоцитозе. Продукт гена человека LRP1[1][2][3] LRP1 является сигнальным белком, играющим роль во многих биологических процессах, включая метаболизм липопротеинов, клеточная подвижность и в таких патологиях, как нейродегенеративные заболевания, атеросклероз и рак[4][5]

Структура

Ген LRP1 кодирует белок-предшественник с молекулярной массой 600 кДа, который под действием внутриклеточной протеазы фурина расщепляется в транс-отделе аппарата Гольджи на две цепи: альфа-цепь 515 кДа (внеклеточный белок) и бета-цепь 85 кДа (цитоплазматический белок), которые остаются ассоциированы друг с другом нековалентными связями[4][6][7]. Как все белки семейства рецепторов липопротеинов низкой плотности LRP1 содержит цистеин-богатые повторы комплементного типа, EGF-повторы, бета-пропеллерный домен и цитоплазматический домен[5]. Большой внеклеточный домен LRP1α, или альфа-цепь, содержит лиганд-связывающие домены, пронумерованные от I до IV, которые включают 2, 8, 10 и 11 цистеиновых повторов, соответственно[4][5][6][7]. Эти повторы связывают белки внеклеточного матрикса, факторы роста, протеазы, комплексы протеазных ингибиторов и другие белки липопротеинового метаболизма[4][5]. Из 4 лиганд-связывающих доменов домены II и IV отвечают за связывание большинства лигандов LRP1.[7] EGF-повторы и β-пропеллерные домены обеспечивают высвобождение лигандов при понижении pH, происходящем в эндосомах, при этом β-пропеллер сдвигает освободившийся лиганд[5]. Трансмембранный домен (LRP1β), или β-цепь белка, содержит 100 аминокислот цитоплазматического C-конца. Цитоплазменный мотив NPxY играет роль в эндоцитозе и передаче сигнала.[4]

Функции

Белок LRP1 экспрессирован практически во всех тканях. Наиболее высокий уровень рецептора находится в гладкомышечных клетках, гепатоцитах и нейронах[4][5]. LRP1 играет роль во внутриклеточной передаче сигнала и эндоцитозе, которые вовлечены во множество биологических процессов: липидный и липопротеиновый метаболизм, деградация протеаз, регулирование рецептора тромбоцитарного фактора роста, созревание и рециркулирование интегринов, регулирование сосудистого тонуса, регулирование проницаемости гемато-энцефалического барьера, клеточная пролиферация, клеточная миграция, воспаление и апоптоз. Он также играет роль в развитии нейродегенеративных заболеваний, атеросклероза и рака[3][4][5][6][7].

В основном LRP1 участвует в регулировании активности белков за счёт связывания лиганда как ко-рецептор вместе с трансмембранными или адаптерными белками, такими как плазмин, с последующей деградацией лиганда в лизосомах[5][6][7]. В липопротеиновом метаболизме LRP1 связывает аполипопротеин E, что стимулирует сигнальный путь, который вызывает повышение уровня внутриклеточного cAMP, увеличивает активность протеинкиназы A и ингибирует миграцию гладкомышечных клеток. В целом это приводит к протекции против сосудистых заболеваний[5]. В то время как мембрано-связанный LRP1 обеспечивает очистку от протеаз и ингибиторов, протеолитическое отщепление эктодомена высвобождает LRP1, который, наоборот, конкурирует с мембранным LRP1, что приводит к задержке нормальной функции белка[4]. В процесс отщепления внеклеточного домена LRP1 вовлечены несколько шеддаз, включая ADAM10,[8] ADAM12,[9] ADAM17[10] и MT1-MMP.[9]. LRP1 постоянно эндоцитируется с мембраны и вновь рециркулирует на клеточную мембрану[5].

Хотя роль LRP1 в апоптозе менее изучена, известно, что это требует связывания LRP1 с tPA, что приводит к сигнальному каскаду ERK1/2 и приводит к повышенной клеточной выживаемости[11].

Роль в патологии

Взаимодействия

См. также

Литература

  • Li Z, Dai J, Zheng H, Liu B, Caudill M (Mar 2002). "An integrated view of the roles and mechanisms of heat shock protein gp96-peptide complex in eliciting immune response". Frontiers in Bioscience. 7: d731-51. doi:10.2741/A808. PMID 11861214.
  • van der Geer P (May 2002). "Phosphorylation of LRP1: regulation of transport and signal transduction". Trends in Cardiovascular Medicine. 12 (4): 160—5. doi:10.1016/S1050-1738(02)00154-8. PMID 12069755.
  • May P, Herz J (May 2003). "LDL receptor-related proteins in neurodevelopment". Traffic. 4 (5): 291—301. doi:10.1034/j.1600-0854.2003.00086_4_5.x. PMID 12713657.
  • Llorente-Cortés V, Badimon L (Mar 2005). "LDL receptor-related protein and the vascular wall: implications for atherothrombosis". Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 25 (3): 497—504. doi:10.1161/01.ATV.0000154280.62072.fd. PMID 15705932.
  • Huang SS, Huang JS (Oct 2005). "TGF-beta control of cell proliferation". Journal of Cellular Biochemistry. 96 (3): 447—62. doi:10.1002/jcb.20558. PMID 16088940.
  • Lillis AP, Mikhailenko I, Strickland DK (Aug 2005). "Beyond endocytosis: LRP function in cell migration, proliferation and vascular permeability". Journal of Thrombosis and Haemostasis. 3 (8): 1884—93. doi:10.1111/j.1538-7836.2005.01371.x. PMID 16102056.

Примечания

  1. ↑ Herz J, Hamann U, Rogne S, Myklebost O, Gausepohl H, Stanley KK (Dec 1988). "Surface location and high affinity for calcium of a 500-kd liver membrane protein closely related to the LDL-receptor suggest a physiological role as lipoprotein receptor". The EMBO Journal. 7 (13): 4119—27. PMC 455121. PMID 3266596.
  2. ↑ Myklebost O, Arheden K, Rogne S, Geurts van Kessel A, Mandahl N, Herz J, Stanley K, Heim S, Mitelman F (Jul 1989). "The gene for the human putative apoE receptor is on chromosome 12 in the segment q13-14". Genomics. 5 (1): 65—9. doi:10.1016/0888-7543(89)90087-6. PMID 2548950.
  3. ↑ 1 2 Entrez Gene: LRP1 low density lipoprotein receptor-related protein 1.
  4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Etique N, Verzeaux L, Dedieu S, Emonard H (2013). "LRP-1: a checkpoint for the extracellular matrix proteolysis". BioMed Research International. 2013: 152163. doi:10.1155/2013/152163. PMC 3723059. PMID 23936774.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  5. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Lillis AP, Mikhailenko I, Strickland DK (Aug 2005). "Beyond endocytosis: LRP function in cell migration, proliferation and vascular permeability". Journal of Thrombosis and Haemostasis. 3 (8): 1884—93. doi:10.1111/j.1538-7836.2005.01371.x. PMID 16102056.
  6. ↑ 1 2 3 4 Roy A, Coum A, Marinescu VD, Põlajeva J, Smits A, Nelander S, Uhrbom L, Westermark B, Forsberg-Nilsson K, Pontén F, Tchougounova E (Jun 2015). "Glioma-derived plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) regulates the recruitment of LRP1 positive mast cells". Oncotarget. 6: 23647—61. doi:10.18632/oncotarget.4640. PMC 4695142. PMID 26164207.
  7. ↑ 1 2 3 4 5 Kang HS, Kim J, Lee HJ, Kwon BM, Lee DK, Hong SH (Aug 2014). "LRP1-dependent pepsin clearance induced by 2'-hydroxycinnamaldehyde attenuates breast cancer cell invasion". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 53: 15—23. doi:10.1016/j.biocel.2014.04.021. PMID 24796846.
  8. ↑ Shackleton, B.; Crawford, F.; Bachmeier, C. (2016-08-08). "Inhibition of ADAM10 promotes the clearance of Aβ across the BBB by reducing LRP1 ectodomain shedding". Fluids and barriers of the CNS. 13 (1): 14. doi:10.1186/s12987-016-0038-x. ISSN 2045-8118. PMC 4977753. PMID 27503326.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  9. ↑ 1 2 Selvais, Charlotte; D'Auria, Ludovic; Tyteca, Donatienne; Perrot, Gwenn; Lemoine, Pascale; Troeberg, Linda; Dedieu, Stéphane; Noël, Agnès; Nagase, Hideaki (2017-03-31). "Cell cholesterol modulates metalloproteinase-dependent shedding of low-density lipoprotein receptor-related protein-1 (LRP-1) and clearance function". The FASEB Journal. 25 (8): 2770—2781. doi:10.1096/fj.10-169508. ISSN 0892-6638. PMC 3470721. PMID 21518850.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  10. ↑ Liu, Qiang; Zhang, Juan; Tran, Hien; Verbeek, Marcel M.; Reiss, Karina; Estus, Steven; Bu, Guojun (2009-04-16). "LRP1 shedding in human brain: roles of ADAM10 and ADAM17". Molecular Neurodegeneration. 4: 17. doi:10.1186/1750-1326-4-17. ISSN 1750-1326. PMC 2672942. PMID 19371428.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  11. ↑ Hu K, Lin L, Tan X, Yang J, Bu G, Mars WM, Liu Y (Mar 2008). "tPA protects renal interstitial fibroblasts and myofibroblasts from apoptosis". Journal of the American Society of Nephrology. 19 (3): 503—14. doi:10.1681/ASN.2007030300. PMC 2391054. PMID 18199803.
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=LRP1&oldid=96805414