Нейролептические экстрапирамидные расстройства

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
(перенаправлено с «Нейролептический синдром»)
Перейти к: навигация, поиск

Нейролептические экстрапирамидные расстройства — комплекс проявляющихся двигательными нарушениями неврологических осложнений, связанных с применением препаратов-нейролептиков (антипсихотиков). Термин «лекарственные экстрапирамидные расстройства» включает в себя также нарушения, вызванные приёмом других средств, изменяющих дофаминергическую активность: например, антидепрессантов, антагонистов кальция, антиаритмических препаратов, холиномиметиков[1], лития[2], антипаркинсонических средств, антиконвульсантов[3].

Типичные проявления двигательного компонента акатизии.

Нейролептики могут вызывать практически весь спектр экстрапирамидных нарушений: паркинсонизм, дистонию, тремор, хорею, атетоз, акатизию, тики, миоклонии, стереотипии[4]. В соответствии с американской классификацией DSM-IV все экстрапирамидные двигательные расстройства, связанные с приёмом нейролептиков, можно разделить на паркинсонизм, острую дистонию, острую акатизию и поздние дискинезии[5]. К экстрапирамидным расстройствам относят также злокачественный нейролептический синдром[5][6].

Общая характеристика[править | править вики-текст]

Нейролептические экстрапирамидные расстройства принято делить на две большие группы: ранние и поздние. Ранние возникают в течение первых дней либо недель после начала приёма нейролептика или же на фоне увеличения его дозы, обычно регрессируют вскоре после отмены препарата или при переводе пациента на атипичный антипсихотик. Поздние возникают вследствие длительного (в течение нескольких месяцев или нескольких лет) приёма антипсихотика, иногда вскоре после его отмены, имеют стойкий или даже необратимый характер[6]. Развитие ранних экстрапирамидных расстройств является фактором риска возникновения в дальнейшем поздних экстрапирамидных нарушений (поздней дискинезии)[7].

Экстрапирамидные расстройства снижают качество жизни пациентов, их трудовую и социальную активность, приводят к когнитивным нарушениям[8][9][10]. Они осложняют течение основного заболевания, увеличивая выраженность негативных, когнитивных и аффективных расстройств, и приводят к дополнительной социальной стигматизации пациентов[11]. В некоторых случаях психопатологические проявления (высокая тревожность, негативная симптоматика и когнитивные расстройства), обычно трактующиеся как симптомы шизофрении, могут быть обусловлены экстрапирамидной симптоматикой при приеме нейролептиков (например, акатизией)[12].

Патогенез экстрапирамидных расстройств не до конца ясен, но фармакологические свойства антипсихотиков позволяют предположить, что в основе этих нарушений лежат блокада дофаминовых рецепторов, компенсаторное усиление синтеза и высвобождения дофамина (а также — усиление высвобождения дофамина вследствие блокады пресинаптических D2-рецепторов), усиление высвобождения глутамата вследствие блокады дофаминовых рецепторов, регулирующих активность глутаматергических кортикостриарных терминалей, эксайтотоксическое действие глутамата на ГАМК-ергические нейроны и избыточная активность глутаматергических субталамических нейронов. В результате избыточной деятельности глутамата развивается дисбаланс в нейротрансмиттерной системе, активируются процессы окислительного стресса, который является одним из основных факторов, способствующих повреждению нейронов базальных ганглиев. Антипсихотики, благодаря своей липофильности, способны встраиваться в клеточные мембраны и нарушать энергетический метаболизм нейронов[6].

Развитие паркинсонизма связывают также с блокадой мускариновых холинергических рецепторов. Холинолитическое и дофаминблокирующее действие нейролептиков обычно реципрокно: в нигростриальной области D2-рецепторы сдерживают высвобождение ацетилхолина, при блокаде более чем 70% D2-рецепторов происходит чрезмерная активация холинергической системы[13].

Для возникновения экстрапирамидных расстройств необходим уровень связывания D2-рецепторов от 75% и выше[14]. Риск экстрапирамидных расстройств существует, в большей или меньшей степени, при применении всех антипсихотических средств, хотя некоторые из экстрапирамидных нарушений (к примеру, поздняя дискинезия) чаще возникают при терапии типичными нейролептиками. С другой стороны, акатизия и злокачественный нейролептический синдром, по-видимому, одинаково часто возникают при терапии как типичными антипсихотиками, так и атипичными: рисперидоном (рисполептом), оланзапином (Зипрексой), кветиапином (сероквелем), арипипразолом (абилифаем) и др.[15]

Меньшее побочное экстрапирамидное действие отмечается у антипсихотиков, обладающих большей антихолинергической активностью; установлено, что способность типичных нейролептиков вызывать экстрапирамидные расстройства возрастает с определённой закономерностью от алифатических к пиперазиновым производным фенотиазина и к бутирофенонам[4], т. е. от нейролептиков с выраженной антихолинергической активностью к нейролептикам, сильно блокирующим дофаминовые рецепторы и слабо — ацетилхолиновые.

При лечении экстрапирамидной симптоматики часто используются корректоры, но применение их целесообразно лишь при острых расстройствах, а преимущества долгосрочного лечения с использованием таких препаратов сомнительны, поскольку они вызывают другие побочные эффекты со стороны нервной системы[16]. Например, холинолитики в стандартных клинических дозах могут ухудшать когнитивные функции пациентов, а также приводить к уменьшению антипсихотического эффекта нейролептиков; кроме того, их приём может приводить к злоупотреблению ими по причине анксиолитических свойств и способности вызывать эйфорию. По данным некоторых исследователей, холинолитики провоцируют развитие поздней дискинезии[6].

Нейролептический паркинсонизм[править | править вики-текст]

Паркинсонизм встречается в 15—60% случаев при приёме антипсихотиков[17], обусловлен снижением дофамина в нигростриарном пути[18] и связанным с этим повышением глутамата и ацетилхолина[6].

Факторы риска[править | править вики-текст]

Данный синдром появляется, как правило, в первые дни или недели лечения и наиболее часто встречается в пожилом возрасте, у женщин, у лиц, имеющих родственников с болезнью Паркинсона, в случаях, когда двигательные нарушения наблюдались и ранее[1], и/или у пациентов, принимающих высокопотентные нейролептики. Кроме того, велик риск паркинсонизма у пациентов, страдающих когнитивными нарушениями[19]. К факторам риска относят также наличие сахарного диабета, наличие фонового органического поражения головного мозга, черепно-мозговой травмы в анамнезе, курение[10]. Особенно часто лекарственный паркинсонизм развивается в ходе терапии типичными антипсихотиками, в первую очередь теми из них, которые имеют слабую аффинность к серотониновым и холинорецепторам (галоперидол, фторфеназин, трифтазин и др.)[10]. При применении атипичных нейролептиков (клозапин, оланзапин, кветиапин и др.) паркинсонизм почти не встречается, кроме рисперидона в дозе 8 мг/сут и выше.

Клинические проявления[править | править вики-текст]

Симптоматика включает в себя брадикинезию (замедленный темп движений, трудность начальных движений, трудность поворотов), ригидность (скованность, напряжённость мышц), симптом зубчатого колеса (прерывистость, ступенчатость движений), тремор конечностей, маскообразное лицо, слюнотечение[20]. Если эти симптомы достигают выраженной степени, может развиваться акинезия, неотличимая от кататонии[20]. В тяжёлых случаях также могут возникнуть мутизм и дисфагия[21].

Особенности нейролептического паркинсонизма, отличающие его от паркинсонизма другого происхождения: подострое развитие, симметричность проявлений, сочетание с лекарственными дискинезиями (дистонией или акатизией), эндокринными нарушениями (повышением пролактина), непрогрессирующее течение[20], незначительная (в большинстве случаев) выраженность постуральной неустойчивости и отсутствие грубых постуральных нарушений[10]. Типичный тремор покоя («скатывание пилюль») при нейролептическом паркинсонизме отмечается редко, но часто встречается грубый генерализованный тремор, выявляющийся как в покое, так и при движении. Иногда встречается тремор, вовлекающий лишь периоральную область («синдром кролика»)[21].

Синдром паркинсонизма, как правило, отражается и на психической сфере: характерны явления т. н. психического паркинсонизма, или «зомби-синдрома», включающего в себя эмоциональный (эмоциональная индифферентность, ангедония, отсутствие удовольствия от деятельности), когнитивный (заторможенность мышления, трудности концентрации внимания, чувство «пустоты в голове») и социальный (потеря инициативы, снижение энергии, потеря социальных связей) паркинсонизм. В ряде случаев вторичную негативную симптоматику (абулия, ангедония, уплощение аффекта, эмоциональная отгороженность, бедность речи), представляющую собой побочный эффект психофармакотерапии, трудно отграничить от первичной негативной симптоматики, свойственной расстройствам шизофренического спектра; к тому же психоэмоциональные проявления лекарственного паркинсонизма не всегда сопровождаются заметными неврологическими нарушениями[22][23].

Лечение[править | править вики-текст]

Необходима отмена вызвавшего развитие паркинсонизма препарата[21][10], снижение дозы либо замена его более мягким антипсихотиком, реже вызывающим экстрапирамидные расстройства[22][21][10]. Параллельно назначается противопаркинсоническое средство из группы холинолитиков на срок как минимум 2—3 месяца[21][20]: тригексифенидил (паркопан, циклодол), либо бипериден (англ.)русск. (акинетон), либо бензтропин (когентин)[20]. Другие авторы считают желательным назначение амантадина, который не менее эффективен и реже вызывает тяжёлые побочные эффекты[10]. В течение нескольких месяцев у значительной части пациентов развивается толерантность к экстрапирамидному действию антипсихотика, поэтому можно попытаться постепенно отменить противопаркинсонический препарат; если на фоне отмены препарата симптомы паркинсонизма вновь возникают, следует продолжить его приём в течение длительного времени[21][20]. В некоторых источниках упоминается также о желательности назначения витамина B6[6].

При отмене антипсихотика или снижении его дозы проявления паркинсонизма обычно регрессируют в течение нескольких недель, однако у части пациентов отмечается более медленное уменьшение двигательных нарушений или их стационарное течение[10]. Некоторые российские авторы при затяжном течении экстрапирамидной симптоматики у пациентов с резидуальной церебральной органической недостаточностью («затяжной экстрапирамидный синдром» по И. Я. Гуровичу) рекомендуют назначить высокие дозы антипаркинсонических корректоров в сочетании с ноотропами, параллельно уменьшив дозу принимаемых нейролептиков либо назначив препараты с минимальной экстрапирамидной активностью; рекомендуется также проведение экстракорпоральных методов детоксикацииплазмафереза и гемосорбции[5].

Острая дистония[править | править вики-текст]

Острая дистония (ранняя дискинезия) — наиболее раннее экстрапирамидное осложнение нейролептической терапии[6], возникающее обычно в самом начале лечения, в первые несколько дней[6][22][24], характеризующееся непроизвольными медленными (тоническими) или повторяющимися быстрыми (клонико-тоническими) движениями, вызывающими вращение, сгибание или разгибание туловища и конечностей с формированием патологических поз[6].

Факторы риска[править | править вики-текст]

Факторами риска развития острой дистонии являются молодой возраст (до 30 лет), мужской пол, наличие острой дистонии в анамнезе, органическое поражение головного мозга, гипокальциемия, алкоголизм[6][20], гипотиреоз и гипопаратиреоз[25], употребление кокаина[26]. Острая дистония может развиваться в течение первых 5 дней после начала приёма нейролептика или увеличения его дозы; иногда она развивается в связи с отменой холинолитического корректора или переключением с перорального введения нейролептика на парентеральное. Препараты-депо, вводимые внутримышечно, значительно чаще вызывают данное осложнение, чем пероральные средства[6]; фактором риска также являются высокие дозы[22]. Типичные нейролептики с высоким сродством к дофаминовым рецепторам вызывают острую дистонию особенно часто[22] (у молодых, физически здоровых лиц, особенно у молодых мужчин, данный побочный эффект может возникать даже после однократного приёма этих препаратов[27]), намного реже вызывают её типичные нейролептики с низким сродством к дофаминовым рецепторам, и совсем редко — атипичные нейролептики[22].

Клинические проявления[править | править вики-текст]

Пациент с лекарственной дистонией.

Клиническая картина острой дистонии характеризуется внезапным началом с развитием дистонических спазмов мышц головы и шеи. Неожиданно возникают тризм либо форсированное открывание рта, высовывание языка, насильственные гримасы, кривошея с поворотом или запрокидыванием головы назад, стридор (свистящее шумное дыхание)[6]. Возможен также ларингоспазм[22], который может вызывать опасное осложнение — острую обструкцию дыхательных путей[28]. У ряда пациентов отмечаются окулогирные кризы, которые проявляются насильственным содружественным отведением глазных яблок, длящимся от нескольких минут до нескольких часов. У некоторых пациентов отмечаются блефароспазм или расширение глазных щелей (феномен «вытаращенных глаз»). При вовлечении туловищной мускулатуры могут развиваться опистотонус, поясничный гиперлордоз, сколиоз. В некоторых случаях наблюдается синдром «Пизанской башни», характеризующийся тонической латерофлексией туловища[6]. Конечности вовлекаются редко[29].

Моторные нарушения могут быть локальными и возникать в типичных областях, затрагивая изолированную группу мышц, или генерализованными, сопровождающимися общим моторным возбуждением с аффектами страха, тревоги, сужением сознания и вегетативными нарушениями (обильное потоотделение, гиперсаливация, слезотечение, вазомоторные реакции и др.)[20].

Дистонические спазмы выглядят отталкивающе и переносятся крайне тяжело[22]. Часто они бывают болезненными[30]. Некоторые из них (как, например, ларингоспазм — дистония мышц гортани) опасны для жизни[22]. Мышечные спазмы иногда бывают настолько выражены, что могут вызывать вывихи суставов[31].

Лечение[править | править вики-текст]

Западные авторы рекомендуют при острой дистонии применять антихолинергические средства, такие как бензтропин[31][27] (сходные по действию препараты на российском рынке — циклодол и акинетон (англ.)русск.[31]), внутривенное или внутримышечное введение которых приводит к резкому улучшению[31][27]. Если дистония не купируется после двух инъекций, рекомендуется попытаться применить бензодиазепин (к примеру, лоразепам). При рецидиве дистонии на фоне продолжающейся антипсихотической терапии необходимо вводить фиксированную дозу антихолинергического препарата в течение 2 недель[31].

Российскими авторами рекомендуется применение при острой дистонии следующих вариантов действий:

  • Отмена типичного нейролептика или снижение его дозы.
  • Перевод больного на атипичный нейролептик.
  • Назначение амантадина сульфата (ПК-Мерц) внутривенно капельно в течение 5 дней, с последующим переходом на приём таблеток в течение 1 месяца; при возврате дистонической симптоматики — продолжение приёма.
  • Назначение холинолитика: тригексифенидила (циклодола) или биперидена (акинетона).
  • Назначение витамина В6.
  • Назначение бензодиазепинов (диазепам).[6]
  • Назначение аминазина внутримышечно и 20% раствор кофеина подкожно.
  • При генерализованных дистониях — одновременное назначение аминазина или тизерцина внутримышечно и антипаркинсонических корректоров (акинетон) также внутримышечно.[5]

В некоторых российских и западных источниках рекомендуется в тяжёлых случаях вводить внутривенно антигистаминные средства (димедрол), кофеин-натрия бензоат[20][29][14], бензодиазепины (диазепам, лоразепам)[30] или барбитураты[14].

Дистония, связанная с резкой отменой нейролептика, требует повторного его назначения до тех пор, пока не уменьшится или исчезнет полностью гиперкинез, после чего доза препарата постепенно снижается[20].

Акатизия[править | править вики-текст]

Акатизия — один из наиболее частых и мучительных побочных эффектов антипсихотической терапии[32], состояние, характеризующееся непреодолимой потребностью к движению и изменению позы для уменьшения чувства внутреннего беспокойства и дискомфорта[4].

Выделяют острую и позднюю акатизию. Острая акатизия возникает у 3—50% пациентов на протяжении первой недели после начала приёма антипсихотика или увеличения его дозы, зависит от дозы препарата и постепенно регрессирует при отмене или снижении дозы нейролептика. Поздняя акатизия развивается у 25—30% пациентов, принимающих антипсихотики, после минимум трёх месяцев лечения препаратом в стабильной дозе (в среднем через год после начала терапии); иногда проявляется на фоне снижения дозы нейролептика или даже его отмены и уменьшается сразу после возобновления нейролептической терапии или увеличения дозы препарата. Поздняя акатизия длительное время персистирует после отмены антипсихотика[6].

Факторы риска[править | править вики-текст]

Развивается акатизия преимущественно у пациентов, принимающих типичные нейролептики с высоким сродством к дофаминовым рецепторам; факторами риска также являются высокие дозы, быстрое повышение дозировки[32], приём нейролептиков пролонгированного действия[30]. Атипичные антипсихотики тоже могут вызывать акатизию (наибольший риск характерен для рисперидона, зипрасидона и арипипразола, промежуточный — для оланзапина, самый низкий — для кветиапина и клозапина). Для пациентов с аффективными расстройствами (в первую очередь биполярной депрессией) характерен больший риск развития этого побочного эффекта, чем для пациентов с диагнозом «шизофрения»[32]. К факторам риска относятся также средний возраст, женский пол[21], дефицит железа[33][34], наличие органических поражений головного мозга, употребление алкоголя[35].

Клинические проявления[править | править вики-текст]

Акатизия субъективно переживается как интенсивное неприятное ощущение неусидчивости, необходимости двигаться, которое особенно выражено в нижних конечностях[31]. Пациенты становятся суетливыми, перетоптываются с ноги на ногу, вынуждены постоянно ходить, чтобы облегчить беспокойство, не могут сидеть или стоять на месте в течение нескольких минут[5].

Клиническая картина акатизии включает сенсорный и моторный компоненты. К сенсорному компоненту относят неприятные внутренние ощущения — пациенты осознают, что эти ощущения побуждают их непрерывно двигаться, однако часто затрудняются дать им конкретные описания. Эти ощущения могут носить общий характер (тревога, внутреннее напряжение, раздражительность) или соматический (тяжесть или дизестезии в ногах). Двигательный компонент акатизии представлен движениями стереотипного характера: пациенты могут, например, ёрзать на стуле, постоянно менять позу, раскачивать туловище, закидывать ногу на ногу, покачивать и постукивать ногой, стучать пальцами рук, перебирать их, почёсывать голову, поглаживать лицо, расстёгивать и застёгивать пуговицы. В положении стоя пациенты часто переминаются с ноги на ногу или маршируют на месте[6].

Акатизия нередко представляет собой основную причину несоблюдения больными режима лекарственной терапии и отказа от терапии. Постоянный дискомфорт может усиливать у пациента чувство безнадёжности и является одной из причин появления суицидальных мыслей[31]. Даже лёгкая акатизия крайне неприятна для больного, часто служит причиной отказа от лечения, а в запущенных случаях может оказаться причиной депрессии[22]. Существуют данные, свидетельствующие о том, что акатизия может приводить к усугублению изначально существовавшей у пациента психопатологической симптоматики, приводить к самоубийствам и к актам насилия[36][22].

Наличие и степень выраженности акатизии могут быть объективно измерены с помощью шкалы акатизии Бернса (англ.)русск.[37][38][39].

Дифференциальный диагноз[править | править вики-текст]

Тревога и внутреннее напряжение, характерные для акатизии, могут быть ошибочно приняты за проявление психоза или депрессивного состояния[40]. Акатизия часто не распознаётся или неверно диагностируется, что приводит к повышению дозы принимаемого нейролептика, усиливающему симптомы акатизии, или к ошибочному применению анксиолитических средств, маскирующих эту симптоматику[41]. Присущее акатизии двигательное беспокойство также может быть ошибочно диагностировано как дискинезия или некоторые другие неврологические нарушения, например синдром беспокойных ног и парестетическая мералгия[40].

Лечение[править | править вики-текст]

При появлении акатизии (острой или поздней) препарат, вызвавший её, следует отменить, либо снизить дозу, либо заменить препарат другим нейролептиком, реже вызывающим экстрапирамидные расстройства[30].

В лечении острой акатизии существуют две основных стратегии: традиционным подходом является снижение дозы принимаемого антипсихотика или перевод пациента на низкопотентный или атипичный антипсихотик[40]; другая стратегия — применение тех или иных лекарственных средств, эффективных при акатизии. Наиболее широко из них используются бета-блокаторы, антихолинергические средства, клонидин, бензодиазепины. Менее часто назначаемые препараты, такие как амантадин, буспирон (англ.)русск., пирацетам и амитриптилин, могут применяться в резистентных к терапии случаях[42]; кроме того, применяются при резистентности кодеин и другие опиоиды[30].

Хотя антихолинергические средства доказали свою эффективность при нейролептическом паркинсонизме и дистонии, их клиническая полезность при акатизии остаётся недоказанной[32]; предпочтение им может отдаваться в тех случаях, когда у пациентов одновременно наблюдаются симптомы акатизии и паркинсонизма[43]. Липофильные бета-адреноблокаторы, такие как пропранолол, являются одними из наиболее эффективных средств в лечении акатизии[43]. Бензодиазепины тоже обладают некоторой эффективностью, предположительно по причине их неспецифических противотревожных и седативных свойств[32][43]. Свою эффективность при акатизии доказали также антигистаминные средства[25], вальпроаты[44][45], блокаторы 5-HT2-рецепторов (в частности, ципрогептадин (англ.)русск., ритансерин (англ.)русск., антидепрессанты миансерин (англ.)русск.[30] и — в низких дозах — миртазапин)[32].

Препаратами выбора при поздней акатизии являются симпатолитики (резерпин, тетрабеназин), эффективны также опиоиды. При дефиците железа необходимо его возмещение. В резистентных случаях иногда оказывается эффективной электросудорожная терапия.[30]

Поздняя дискинезия[править | править вики-текст]

Одно из самых тяжёлых осложнений нейролептической терапии, проявляющееся непроизвольными движениями языка, челюсти, туловища, конечностей[5] и пр. (в узком значении данного термина — непроизвольными движениями языка, губ, мышц лица[46]: т. н. хореиформный гиперкинез) и возникающее преимущественно при длительном приёме антипсихотиков[21]. Лечение поздней дискинезии затруднительно, поэтому особенно важное внимание следует уделять профилактике данного расстройства[46].

Риск развития поздней дискинезии у пациентов молодого возраста составляет, по некоторым данным, 4, 8 и 11% соответственно после года, двух и трёх лет приёма типичных антипсихотиков, у пациентов пожилого возраста он достигает 26, 52 и 60%[47].

Факторы риска[править | править вики-текст]

Поздняя дискинезия наиболее часто развивается вследствие использования традиционных, «типичных» нейролептиков (особенно сильнодействующих, обладающих высоким сродством к D2-рецепторам в стриатуме[6], таких как галоперидол, трифтазин). При лечении атипичными нейролептиками дискинезия развивается значительно реже[5], хотя рисперидон и его активный метаболит палиперидон (инвега) в больших дозах могут обладать относительно высоким риском поздней дискинезии, в сравнении с другими атипичными антипсихотиками.[48]

Кроме того, к факторам риска развития поздней дискинезии относятся:

Течение заболевания[править | править вики-текст]

Обычно дискинезия развивается после многомесячного приёма антипсихотика, но может возникать и после 1—3 месяцев терапии[21]. Иногда она проявляется после отмены нейролептика, способного до некоторого момента «маскировать» ее проявления[21]; отмена антипсихотика может также приводить к увеличению тяжести проявлений поздней дискинезии или появлению новых дискинетических симптомов[6]. Выделяют обратимую и необратимую, или персистирующую, позднюю дискинезию: у пациентов с обратимой дискинезией после отмены препарата отмечается выздоровление: отмена вначале приводит к усилению дискинезии, которая впоследствии постепенно уменьшается вплоть до полного исчезновения[6]. Выздоровление более вероятно в первые 2 года после отмены препарата, однако возможно оно и в более отдалённые сроки — спустя 5 лет или больше[30].

Клинические проявления[править | править вики-текст]

Чаще всего поздняя дискинезия проявляется в виде непроизвольных движений хореоподобного характера, вовлекающих ротовую, лицевую область и язык[6]: возникают такие движения, как «толкание», высовывание языка; облизывание, чмоканье губ; сосательные и жевательные движения; открывание рта; надувание щёк; гримасничанье. Иногда наблюдается также блефароспазм, движение бровей, отведение глазных яблок. При вовлечении дыхательных мышц возникают эпизоды тахипноэ, неритмичное прерывистое дыхание или необычные вокализации (респираторная дискинезия); в тяжёлых случаях вовлекаются мышцы гортани и глотки с нарушением речи и глотания[20].

Хореоподобный характер дискинезии становится очевидным, когда она генерализуется и вовлекает мышцы конечностей и туловища. Пациент может совершать туловищем раскачивающиеся или закручивающиеся движения, иногда сопровождающиеся характерными движениями таза (копуляторная дискинезия)[20]. Движения в конечностях могут быть двусторонними либо односторонними, пациенты совершают ритмичное сгибание и разгибание кистей, ритмично постукивают носком или пяткой о пол, разгибают и сгибают большие пальцы стопы. Причудливость ходьбе могут придавать повторяющиеся хореоподобные подёргивания нижних конечностей, неритмичные сгибания и разгибания в коленных суставах, форсированные и кажущиеся нелепыми движения рук, неожиданные переходы на широкий шаг.[30]

Поздняя дискинезия может проявляться в форме дистонии (поздняя дистония), миоклонии (поздняя миоклония), моторных и вокальных тиков (поздний тик), акатизии (поздняя акатизия). Нередко различные варианты дискинезий сочетаются друг с другом, а также со стереотипиями (относительно сложными, напоминающими целенаправленные действия, двигательными актами — например, потирание рук или головы, застёгивание и расстёгивание пуговиц на одежде) или тремором (тремором покоя или постуральным — поздним тремором)[21].

В большинстве случаев симптоматика поздней дискинезии не прогрессирует и проявляется достаточно умеренно, однако у некоторых пациентов она может быть настолько выражена, что ведёт к инвалидизации больного[14]. При тяжёлой форме наблюдается выраженная дезадаптация, сопровождаемая затруднениями приема пищи, артикуляции, передвижения и дыхания[52].

Непроизвольные телодвижения, характеризующие позднюю дискинезию, способны привести к существенным психосоциальным последствиям у пациентов, страдающих этим заболеванием. Пациенты могут подвергаться стигматизации, испытывать чувство стыда, вины, тревоги и гнева; одним из последствий поздней дискинезии может явиться депрессия,[50] а также риск суицида[53].

Профилактика[править | править вики-текст]

Профилактика поздней дискинезии должна включать в себя избегание неоправданного и длительного применения нейролептиков без регулярного обследования пациента и раннее распознавание дискинезии[46]. Использование нейролептиков должно быть ограничено лишь теми ситуациями, когда они действительно показаны.[31][48]

Прежде чем проводить долгосрочное лечение антипсихотиками, следует рассмотреть альтернативные варианты лечения.[48][54]. В частности, пациенты с аффективными нарушениями, тревожными или личностными расстройствами не должны принимать типичные нейролептики в течение длительного времени, если не имеется абсолютных доказательств, что клиническая польза перевешивает потенциальный риск развития поздней дискинезии.[31] Необходимо избегать длительного применения типичных нейролептиков при лечении пациентов с задержкой умственного развития, органическими синдромами, а также у пожилых лиц в связи с высоким риском возникновения поздних гиперкинезов у данных групп пациентов.[31]

При необходимости использовать нейролептики следует применять наименьшие из эффективных при лечении данного пациента дозы, особенно в пожилом возрасте.[48] Следует, если возможно, назначать атипичные нейролептики, а не классические.[55]

Лечение[править | править вики-текст]

При возникновении поздней дискинезии необходимо предпринять один из следующих вариантов:

Любой из этих вариантов может вызвать медленный спонтанный регресс дискинезии на протяжении нескольких недель, месяцев или лет, однако у значительной части больных дискинезия остаётся без изменений.[21]

В настоящее время не существует единых чётко сформулированных формализованных алгоритмов лечения поздней дискинезии[25]. Эффективность многих препаратов, применяемых для терапии этого расстройства, не доказана или доказана недостаточно.[22][56][57][58][59][60][61][62] Тем не менее существуют данные в пользу леводопы, оксипертина (англ.)русск., вальпроата натрия, тиаприда, витамина Е[63], мелатонина, высоких доз витаминов, различных антиоксидантов[64]. У пациентов с поздней дистонией желательно применение холинолитиков и ботулинического токсина.[65]

Российские авторы советуют использовать те или иные препараты (агонисты ГАМК, резерпин, сульпирид или оланзапин, карбамазепин, антагонисты кальция, средства, усиливающие холинергическую передачу, холинолитики, бета-блокаторы и пр.) в зависимости от типа гиперкинеза, преобладающего в клинической картине поздней дискинезии.[21][5] Также рекомендуется использовать ноотропы, методы общеукрепляющей и физиотерапии[5][20], акинетон, литий, лецитин, физостигмин[20], амантадина сульфат, клоназепам[6], антиокислительные препараты (витамин Е и другие антиоксиданты)[46][20].

Злокачественный нейролептический синдром[править | править вики-текст]

Сравнительно редкое, но опасное для жизни расстройство. Может развиться в любые сроки после начала лечения или увеличения дозы антипсихотика (от нескольких часов до дней, месяцев и лет), однако наиболее характерно появление синдрома в течение первых 24—72 часов, в 2/3 случаев — в первую неделю лечения.[66]

Факторы риска[править | править вики-текст]

Практически все нейролептики, включая атипичные, могут быть причиной злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС), но наиболее часто его вызывают нейролептики, принадлежащие к группам бутирофенонов, фенотиазинов и тиоксантенов, особенно — галоперидол, флуфеназин (модитен) и хлорпромазин (аминазин).[66]

К факторам риска развития синдрома относят также высокие дозы нейролептиков, быстрое повышение дозировки, использование препаратов-пролонгов, внутримышечное введение, совместное использование предрасполагающих лекарственных средств (например, лития, антихолинергических препаратов, некоторых антидепрессантов), отмену антипаркинсонических препаратов, электросудорожную терапию в анамнезе, недостаточный контроль над другими экстрапирамидными синдромами, высокую температуру и влажность окружающей среды, обезвоживание организма, физическое истощение, алкоголизм, дефицит железа, органические заболевания головного мозга с мозговой недостаточностью (черепно-мозговая травма и посттравматическая энцефалопатия, деменция и др.), наличие кататонии в анамнезе, психомоторное возбуждение, послеродовой период[66], интеркуррентную инфекцию, нарушения водно-электролитного баланса, дисфункцию щитовидной железы[6].

Кроме того, к факторам риска некоторые исследователи относят состояние спутанности и делирий, диагноз «аффективный психоз», мужской пол, пожилой возраст. Другие исследователи отмечают, что данное осложнение чаще всего поражает людей молодого и среднего возраста — от 20 до 40 (или до 50) лет. Некоторые авторы говорят об асимметричном двухполюсном распределении случаев ЗНС по возрасту пациентов: первый пик приходится на период 20—40 лет, второй — на лиц старше 70 лет.[66]

Клинические проявления[править | править вики-текст]

Клиническая картина характеризуется нарушениями со стороны неврологической, психической и соматической сферы. Основные клинические проявления ЗНС: мышечная ригидность, лихорадка (гипертермия), вегетативные сдвиги, психические нарушения.[66] Иногда к проявлениям ЗНС относят также буллёзный дерматит, другими авторами рассматриваемый как самостоятельное тяжёлое осложнение терапии антипсихотиками не в рамках злокачественного нейролептического синдрома[67].

Мышечная ригидность и другая неврологическая симптоматика

Прогрессирующая мышечная ригидность — один из наиболее существенных признаков злокачественного нейролептического синдрома. Это первый и ранний симптом заболевания, у большинства пациентов предшествующий повышению температуры, хотя иногда выраженность обоих симптомов нарастает одновременно. Степень выраженности мышечной ригидности разная — от гипертонуса мышц до симптома «свинцовой трубы», когда наблюдается крайняя резистентность к пассивным движениям.

Кроме того, при ЗНС могут наблюдаться следующие экстрапирамидные расстройства: бради- и акинезия, симптом «зубчатого колеса», миоклонус, тремор, хорея, опистотонус, дизартрия, афония, дисфагия, акатизия, дистония (тризм, блефароспазм, окулогирный криз), эпилептиформные припадки, гиперрефлексия, клонус стоп, нистагм и опсоклонус, дискоординация. Неврологические последствия иногда остаются на месяцы и годы после выздоровления от злокачественного нейролептического синдрома.[66]

Гипертермия

Второй из основных признаков ЗНС, является прямым следствием мышечной ригидности. Температура чаще всего фебрильная: 38,5—42°С.[66]

Вегетативные сдвиги

Соматические нарушения при злокачественном нейролептическом синдроме, обусловленные дисфункцией вегетативной нервной системы, многообразны: тахикардия и другие сердечные дизритмии, лабильность артериального давления, тахипноэ, бледность кожи, потливость, слюнотечение, недержание мочи. Наблюдаются симптомы обезвоживания: сухость слизистых оболочек, впалые глаза, пониженный тургор кожи, обложенный язык.[66]

Психические нарушения

Одно из ранних и очень частых проявлений злокачественного нейролептического синдрома; возникают сразу вслед за развитием мышечной ригидности и/или повышением температуры. Психические сдвиги при ЗНС разнообразны: от тревоги, спутанности, возбуждения или делирия до онейроидного и аментивного помрачения сознания, тяжёлой кататонии, акинетического мутизма, ступора и комы. Часто наблюдаются колебания уровня нарушения сознания. Помрачение сознания с мутизмом, развивающееся при ЗНС, нередко напоминает летальную кататонию.[66]

Осложнения и причины смерти[править | править вики-текст]

Наиболее опасны следующие осложнения злокачественного нейролептического синдрома:

Дифференциальная диагностика[править | править вики-текст]

Особенные трудности при дифференциальной диагностике ЗНС вызывают серотониновый синдром, злокачественная гипертермия и фебрильная шизофрения. ЗНС также следует дифференцировать с тепловым ударом, инфекционными заболеваниями (менингит, энцефалит, бешенство, столбняк, сепсис), тяжёлой дистонией, эпилептическим статусом, отравлениями другими препаратами и веществами, абстинентными состояниями, аутоиммунными нарушениями, инфарктом мозга, опухолями ЦНС.[68]

Сложность нередко представляет проведение дифференциального диагноза между психическими проявлениями основного заболевания, по поводу которого проводилась нейролептическая терапия, и нарушениями, обусловленными развитием ЗНС.[66]

Лечение[править | править вики-текст]

Лечение следует проводить в специализированном стационаре (палате интенсивной терапии, реанимационном отделении), и оно должно быть полным, вплоть до нормализации всех показателей и полного исчезновения симптоматики. Первый и наиболее важный шаг — отмена нейролептиков, явившихся причиной развития синдрома.[68]

Поддерживающая (симптоматическая) терапия

Включает в себя устранение обезвоживания[68], восстановление электролитного баланса[67], снижение температуры, предупреждение аспирации, профилактику глубоких тромбозов и лёгочной эмболии, искусственную вентиляцию лёгких при нарушениях дыхания, устранение гипотензии и гипертензии, мониторинг работы сердца, предупреждение или лечение почечной недостаточности, при нарушениях глотания питание через назогастральный зонд[68], при тотальной ригидности мышц с угрожающей жизни гипертермией — наркоз и общую миорелаксацию[31].

Лекарственное лечение

Наиболее эффективны бромокриптин, амантадин и дантролен. Также может применяться леводопа+карбидопа (англ.)русск. для борьбы с гипертермией, бензодиазепины (в особенности при выраженной мышечной ригидности и тяжёлой кататонии), препараты железа у пациентов с дефицитом железа. Могут применяться дантролен и бромокриптин в комбинации, особенно при тяжёлых, длительных или резистентных к терапии случаях ЗНС.[68]

Электросудорожная терапия

Применяется в тяжёлых, резистентных к медикаментозному лечению случаях. Особенно показана при высокой температуре, нарушении сознания и обильном потоотделении, а также при выраженной кататонической симптоматике. Улучшение обычно наступает после нескольких сеансов (от 6 до 10).[68]

См. также[править | править вики-текст]

Литература[править | править вики-текст]

  • Экстрапирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению / Под ред. В.Н. Штока, И.А. Ивановой-Смоленской, О.С. Левина. — Москва: МЕДпресс-информ, 2002. — 608 с. — ISBN 5-901712-29-3

Примечания[править | править вики-текст]

  1. 1 2 Mena MA, de Yébenes JG (November 2006). «Drug-induced parkinsonism». Expert Opin Drug Saf 5 (6): 759–71. DOI:10.1517/14740338.5.6.759. PMID 17044803.
  2. Nguyen N, Pradel V, Micallef J, Montastruc JL, Blin O (2004). «Drug-induced parkinson syndromes» (French). Therapie 59 (1): 105–12. PMID 15199676.
  3. Blanchet PJ (March 2003). «Antipsychotic drug-induced movement disorders». Can J Neurol Sci 30 Suppl 1: S101–7. PMID 12691483.
  4. 1 2 3 Федорова Н. В., Ветохина Т. Н. Диагностика и лечение нейролептических экстрапирамидных синдромов // Псих. расстройства в общей медицине. — 2009. — № 3.
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Малин Д. И., Козырев В. В., Равилов Р. С. Экстрапирамидные побочные эффекты нейролептиков: классификация и современные способы коррекции // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2001. — Т. 3. — № 6. Архивировано из первоисточника 8 декабря 2012.
  6. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Федорова Н. В., Ветохина Т. Н. Диагностика и лечение нейролептических экстрапирамидных синдромов: Учебно-методическое пособие. — М., 2006.
  7. Sachdev P (June 2004). «Early extrapyramidal side-effects as risk factors for later tardive dyskinesia: a prospective study». Aust N Z J Psychiatry 38 (6): 445–9. DOI:10.1111/j.1440-1614.2004.01382.x. PMID 15209837.
  8. Kim JH, Byun HJ (March 2009). «Non-motor cognitive-perceptual dysfunction associated with drug-induced parkinsonism». Hum Psychopharmacol 24 (2): 129–33. DOI:10.1002/hup.1009. PMID 19204914.
  9. Kim JH, Kim SY, Byun HJ (2008). «Subjective cognitive dysfunction associated with drug-induced parkinsonism in schizophrenia». Parkinsonism Relat. Disord. 14 (3): 239–42. DOI:10.1016/j.parkreldis.2007.07.009. PMID 17851106.
  10. 1 2 3 4 5 6 7 8 Ветохина Т. Н., Федорова Н. В., Воронина Е. Ф. Особенности клинических проявлений и течения нейролептического паркинсонизма и подходы к его коррекции // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2006. — Т. 8. — № 1.
  11. Мосолов С. Н. Современная антипсихотическая фармакотерапия шизофрении. Архивировано из первоисточника 4 февраля 2012.
  12. Gebhardt S, Härtling F, Hanke M, Theisen FM, von Georgi R, Grant P, Mittendorf M, Martin M, Fleischhaker C, Schulz E, Remschmidt H (February 2008). «Relations between movement disorders and psychopathology under predominantly atypical antipsychotic treatment in adolescent patients with schizophrenia». Eur Child Adolesc Psychiatry 17 (1): 44–53. DOI:10.1007/s00787-007-0633-0. PMID 17876506.
  13. Плотникова Е. В. Особенности психических и неврологических осложнений антипсихотической терапии шизофрении // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2011. — Т. 15. — № 2 (55). — С. 102—108.
  14. 1 2 3 4 Яничак Ф. Дж., Дэвис Дж. М., Прескорн Ш. Х., Айд Ф. Дж. мл. Принципы и практика психофармакотерапии. — 3-е. — М., 1999. — 728 с. — ISBN 966-521-031-9
  15. Цыганков Б.Д., Агасарян Э.Г. (2006). «Современные и классические антипсихотические препараты: сравнительный анализ эффективности и безопасности». Психиатрия и психофармакотерапия 8 (6).
  16. Gray R, Gournay K (June 2000). «What can we do about acute extrapyramidal symptoms?». J Psychiatr Ment Health Nurs 7 (3): 205–11. PMID 11249313.
  17. Hardie RJ, Lees AJ (June 1988). «Neuroleptic-induced Parkinson's syndrome: clinical features and results of treatment with levodopa». J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 51 (6): 850–4. PMID 2900293.
  18. Tysnes OB, Vilming ST (September 2008). «Atypical parkinsonism» (Norwegian). Tidsskr. Nor. Laegeforen. 128 (18): 2077–80. PMID 18846125.
  19. Montastruc JL, Llau ME, Rascol O et al. Drug-induced parkinsonism: a review Fundamental Clinical Pharmacol 1994; 8: 293–306.
  20. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Плотникова Е. В. Лекарственно-индуцированные двигательные расстройства при шизофрении // Таврический медико-биологический вестник. — 2009. — Т. 12. — № 1 (45). — С. 192—199.
  21. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Шток В. Н., Левин О. С. Лекарственные экстрапирамидные расстройства // В мире лекарств. — 2000. — № 2.
  22. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Lehman AF, Lieberman JA, Dixon LB, McGlashan TH, Miller AL, Perkins DO, Kreyenbuhl J. Practice Guideline for the Treatment of Patients With Schizophrenia. — 2nd ed. — American Psychiatric Association, 2004. Перевод фрагмента: Применение нейролептиков при шизофрении // Стандарты мировой медицины. — 2005. — № 2/3. — С. 83-112.
  23. Аведисова А. С. Новые возможности улучшения когнитивных функций и социальной адаптации при терапии шизофрении // Фарматека. — 2004. — № 9/10 (87).
  24. Рыженко И. М. Побочные эффекты, связанные с особенностями применения антипсихотических средств // Провизор. — 2003. — В. № 15.
  25. 1 2 3 4 5 6 7 8 Ястребов Д.В. Экстрапирамидные расстройства, осложняющие проведение терапии антипсихотическими препаратами (современное понимание вопросов клиники, патогенеза и коррекции) // Психиатрия и психофармакотерапия. — Т. 15. — № 1.
  26. van Harten PN, Hoek HW, Kahn RS (Sep 1999). «Acute dystonia induced by drug treatment». BMJ 319 (7210): 623. DOI:10.1136/bmj.319.7210.623. PMID 10473482.
  27. 1 2 3 Шейдер Р. Глава 27. Шизофрения // Психиатрия / под ред. Шейдера Р. (пер. с англ. Пащенкова М. В. при участии Вельтищева Д. Ю.; под ред. Алипова Н. Н.). — Практика, 1998. — ISBN 5-89816-003-5
  28. Джекобсон Дж. Л., Джекобсон А.М. Секреты психиатрии. Пер. с англ. / Под общ. ред. акад. РАМН П.И. Сидорова. — 2-е изд. — Москва: МЕДпресс-информ, 2007. — 576 с. — ISBN 5-98322-216-3
  29. 1 2 Богдан А. Н. Возвращение Акинетона (краткий обзор) // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2011. — № 2.
  30. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Экстрапирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению / Под ред. В. Н. Штока, И. А. Ивановой-Смоленской, О. С. Левина. — Москва: МЕДпресс-информ, 2002. — 608 с. — ISBN 5-901712-29-3
  31. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Арана Дж., Розенбаум Дж. Фармакотерапия психических расстройств. Пер. с англ. — М.: Издательство БИНОМ, 2004. — 416 с. — ISBN 5-9518-0098-6
  32. 1 2 3 4 5 6 Poyurovsky M (February 2010). «Acute antipsychotic-induced akathisia revisited». Br J Psychiatry 196 (2): 89-91. DOI:10.1192/bjp.bp.109.070540. PMID 20118449.
  33. O'Loughlin V, Dickie AC, Ebmeier KP Serum iron and transferrin in acute neuroleptic induced akathisia // J Neurol Neurosurg Psychiatry. — 1991 Apr. — Т. 54. — № 4. — С. 363-4. — PMID 1676049.
  34. Kuloglu M, Atmaca M, Ustündag B, Canatan H, Gecici O, Tezcan E Serum iron levels in schizophrenic patients with or without akathisia // Eur Neuropsychopharmacol. — 2003 Mar. — Т. 13. — № 2. — С. 67-71. — PMID 12650948.
  35. Sachdev P (1995). «The epidemiology of drug-induced akathisia: Part I. Acute akathisia». Schizophr Bull 21 (3): 431-49. PMID 7481574.
  36. Healy D, Herxheimer A, Menkes DB (2006). «Antidepressants and violence: problems at the interface of medicine and law». PLoS Med. 3 (9): e372. DOI:10.1371/journal.pmed.0030372. PMID 16968128.
  37. Barnes Akathisia Scale
  38. Barnes TR (1989). «A rating scale for drug-induced akathisia». The British Journal of Psychiatry: the journal of mental science 154: 672–6. DOI:10.1192/bjp.154.5.672. PMID 2574607.
  39. Barnes TR (2003). «The Barnes Akathisia Rating Scale—revisited». J. Psychopharmacol. (Oxford) 17 (4): 365–70. DOI:10.1177/0269881103174013. PMID 14870947.
  40. 1 2 3 Szabadi E (1986). «Akathisia—or not sitting». British medical journal (Clinical research ed.) 292 (6527): 1034–5. PMID 2870759.
  41. Dauner A, Blair DT (Oct 1990). «Akathisia. When treatment creates a problem». J Psychosoc Nurs Ment Health Serv 28 (10): 13-8. PMID 1981080.
  42. Blaisdell GD (Jul 1994). «Akathisia: a comprehensive review and treatment summary» 27 (4): 139-46. PMID 7972345.
  43. 1 2 3 Poyurovsky M, Weizman A (Jul 2001). «Serotonin-based pharmacotherapy for acute neuroleptic-induced akathisia: a new approach to an old problem». Br J Psychiatry 179: 4-8. PMID 11435260.
  44. «Managing antipsychotic-induced acute and chronic akathisia.». PMID 10647977.
  45. «Sodium valproate and biperiden in neuroleptic-induced akathisia, parkinsonism and hyperkinesia. A double-blind cross-over study with placebo». PMID 6134430.
  46. 1 2 3 4 5 Рыженко И. М. (2003) «Побочные эффекты, связанные с особенностями применения антипсихотических средств». Провизор, 15.
  47. Jeste DV, Caligiuri MP, Paulsen JS et al. Risk of tardive dyskinesia in older patients. A prospective longitudinal study of 266 outpatients // Arch Gen Psychiatry. — 1995 Sep. — Т. 52. — № 9. — С. 756-65. — PMID 7654127.
  48. 1 2 3 4 Tarsy D, Lungu C, Baldessarini RJ Epidemiology of tardive dyskinesia before and during the era of modern antipsychotic drugs // Handb Clin Neurol. — 2011. — Т. 100. — С. 601-16. — PMID 21496610.
  49. 1 2 3 4 5 Цыганков Б. Д., Агасарян Э. Г. (2006) «Анализ эффективности и безопасности современных и классических антипсихотических препаратов». Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова: 9.
  50. 1 2 Jeste DV, Caligiuri MP (1993). «Tardive dyskinesia». Schizophr Bull 19 (2): 303–15. PMID 8100643.
  51. Сольтц Б., Маргарет Дж. и др. Побочные эффекты антипсихотических лекарств: как избежать или свести к минимуму их проявления у пожилых больных? // Международный медицинский журнал. — 2000. — № 5.
  52. Экстрапирамидные симптомы и поздняя дискинезия при шизофрении (результаты трехлетнего европейского исследования исходов у амбулаторных больных шизофренией). Реферат // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2010. — № 6.
  53. Jeste DV Tardive dyskinesia rates with atypical antipsychotics in older adults // J Clin Psychiatry. — 2004. — Т. 65 Suppl 9. — С. 21-4. — PMID 15189108.
  54. 1 2 Kane JM Tardive Dyskinesia Circa 2006 // The American Journal of Psychiatry. — 2006. — Т. 163. — № 8. — С. 1316—1318. — DOI:10.1176/appi.ajp.163.8.1316
  55. Давыдов А.Т., Петрова Н.Н., Агишев В.Г. Типичные антипсихотические препараты, их преимущества, роль и место в психиатрической практике // Психофармакология и биологическая наркология. — В. 2006. — Т. 6. — № 4. — С. 1376–1390.
  56. Essali A, Deirawan H, Soares-Weiser K, Adams CE Calcium channel blockers for neuroleptic-induced tardive dyskinesia // Cochrane Database Syst Rev. — 2011 Nov. — В. 11. — Т. 9. — DOI:10.1002/14651858.CD000206.pub3 — PMID 22071797.
  57. Soares-Weiser K, Maayan N, McGrath J Vitamin E for neuroleptic-induced tardive dyskinesia // Cochrane Database Syst Rev.. — 2011 Feb. — Т. 16. — № 2. — DOI:10.1002/14651858.CD000209.pub2 — PMID 21328246.
  58. Tammenmaa I, McGrath J, Sailas EES, Soares-Weiser K Cholinergic medication for neuroleptic-induced tardive dyskinesia // Cochrane Database of Systematic Reviews. — May 17, 2002. — № 3. — DOI:10.1002/14651858.CD000207 — PMID 12137608.
  59. Soares-Weiser K, Mobsy C, Holliday E Anticholinergic medication for neuroleptic-induced tardive dyskinesia // Cochrane Database of Systematic Reviews. — June 1, 2000. — № 2. — DOI:10.1002/14651858.CD000204 — PMID 10796321.
  60. Soares-Weiser K, Irving CB, Rathbone J Miscellaneous treatments for neuroleptic-induced tardive dyskinesia // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2003. — Т. 2. — DOI:10.1002/14651858.CD000208 — PMID 12804390.
  61. Bhoopathi PS, Soares-Weiser K Benzodiazepines for neuroleptic-induced tardive dyskinesia // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2006. — Т. 3. — DOI:10.1002/14651858.CD000205.pub2 — PMID 16855954.
  62. Alabed S, Latifeh Y, Mohammad HA, Rifai A Gamma-aminobutyric acid agonists for neuroleptic-induced tardive dyskinesia // Cochrane Database Syst Rev. — 2011 Apr. — Т. 13. — № 4. — DOI:10.1002/14651858.CD000203.pub3 — PMID 21491376.
  63. Soares KVS, McGrath JJ The treatment of tardive dyskinesia—a systematic review and meta-analysis // Schizophrenia Research. — 23 August 1999. — Т. 39. — № 1. — PMID 10480663.
  64. Lerner, V. (2011). Antioxidants as a treatment and prevention of tardive dyskinesia. In M. Ritsner (Ed.), Handbook of Schizophrenia Spectrum Disorders, Volume III (pp. 109-134). Springer Netherlands.
  65. Egan MF, Apud J, Wyatt RJ Treatment of Tardive Dyskinesia // Schizophrenia Bulletin. — APA Journals, 1997. — Т. 23. — № 4. — С. 583—609.
  66. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Волков В.П. Злокачественный нейролептический синдром (обзор современной иностранной литературы) // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2010. — № 6.
  67. 1 2 Малин Д.И., Козырев В.Н., Равилов Р.С., Спивак Б. Злокачественный нейролептический синдром (эпидемиология, факторы риска, клиника, диагностика, патогенез, терапия) // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2000. — Т. 2. — № 5.
  68. 1 2 3 4 5 6 Волков В.П. Злокачественный нейролептический синдром: диагностика и лечение. Часть II (обзор современной иностранной литературы) // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2011. — № 1.