Габапентин

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Габапентин
Габапентин
Габапентин (Gabapentin)
Химическое соединение
ИЮПАК 1-(Аминометил)циклогексануксусная кислота
Брутто-
формула
C9H17NO2 
Мол.
масса
171.237 г/моль
CAS 60142-96-3
PubChem 3446
DrugBank APRD00015
Классификация
АТХ N03AX12
Фармакокинетика
Связывание с белками плазмы менее 3%
Метаболизм Практически не метаболизируется
Период полувыведения от 5 до 7 часов
Экскреция Почки
Лекарственные формы
капсулы, таблетки покрытые оболочкой, таблетки покрытые пленочной оболочкой
Способ введения
Перорально
Торговые названия
Габапентин, Габагамма, Гапентек, Катэна, Конвалис, Лепситин, Нейронтин, Тебантин, Эгипентин, Эплиронтин

Габапентин (Нейронтин) — лекарственное средство, антиконвульсант (противоэпилептический препарат), использующийся для лечения эпилепсии, а также нейропатической боли.[1][2] По строению сходен с ГАМК (англ. GABA), однако механизм его действия не связан с прямым вздействием на ГАМК-рецепторы и выяснен не полностью.

Фармакологическое действие[править | править вики-текст]

В терапевтических концентрациях габапентин не связывается с ГАМК, бензодиазепиновыми, NMDA и глициновыми рецепторами. Тем не менее габапентин обладает способностью усиливать образование ГАМК. Механизм его противоэпилептического действия обусловлен также способностью непосредственно открывать ионные каналы для ионов калия. В исследованиях меченного габапентина in vitro идентифицированы новые пептидные рецепторы в ткани головного мозга крыс, включая неокортекс и гиппокамп, которые могут опосредовать противосудорожную активность габапентина и его производных. Механизм анальгезирующего действия габапентина при нейропатической боли связывают с его способностью изменять активность вольтаж-зависимых кальциевых каналов (идентифицированы дополнительные субъединицы с высоким сродством к габапентину вольтаж-активированного кальциевого канала).[3][4]

Фармакокинетика[править | править вики-текст]

Абсорбция — быстрая. Биодоступность не пропорциональна дозе: при увеличении дозы снижается и составляет при дозе 300 мг — 60 %, при 1600 мг — 30 %. Абсолютная биодоступность — 60 % (капсулы). Пища, в том числе с большим содержанием жиров, не оказывает влияния на фармакокинетику. TCmax — 2-4 ч. Концентрации в плазме пропорциональны дозе. Cmax — 4.02 мкг/мл при применении в дозе 300 мг каждые 8 ч и 5.50 мкг/мл — при дозе 400 мг. AUC соответственно — 24.8 и 33.3 мкг/мл/ч. Проходит через ГЭБ, поступает в грудное молоко. Объем распределения — 57.7 л. У больных эпилепсией концентрации в спинномозговой жидкости составляют примерно 20 % от соответствующих Css препарата в плазме. Связь с белками плазмы — очень низкая (менее 5 %). Практически не метаболизируется, не индуцирует окислительные ферменты со смешанной функцией, участвующие в метаболизме лекарственного средства. Выводится почками. Выведение из плазмы имеет линейную зависимость. T1/2 — в среднем 5-7 ч, не зависит от дозы (при дозе 300 мг — 5.2 ч, при дозе 400 мг — 6.1 ч). Константа скорости выведения, клиренс из плазмы и почечный клиренс габапентина прямо пропорциональны клиренсу креатинина. Удаляется при гемодиализе. Клиренс габапентина из плазмы снижается у пожилых людей и больных с нарушенной функцией почек, T1/2 при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин — 52 ч. Фармакокинетика не меняется при повторном применении.

Показания к применению[править | править вики-текст]

Эпилепсия: парциальные судороги со вторичной генерализацией и без неё у взрослых и детей старше 12 лет (монотерапия); в качестве дополнительного средства при лечении парциальных судорог со вторичной генерализацией и без неё у взрослых и детей в возрасте 3 года и старше; Нейропатическая боль у взрослых в возрасте старше 18 лет.

Противопоказания[править | править вики-текст]

Гиперчувствительность.

C осторожностью[править | править вики-текст]

Беременность, период лактации, почечная недостаточность.

Побочные эффекты[править | править вики-текст]

Со стороны сердечно-сосудистой системы: симптомы вазодилатации. При назначении совместно с др. противоэпилептическими лекарственными средствами — повышение артериального давления.
Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, редко — тошнота, рвота, боль в животе, повышение аппетита, крайне редко — сухость во рту или глотке, запоры или диарея, панкреатит, повышение активности «печеночных» трансаминаз. При назначении совместно с др. противоэпилептическими лекарственными средствами — метеоризм, анорексия, гингивит.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко — миалгия, артралгия. При назначении совместно с др. противоэпилептическими лекарственными средствами — боль в спине.
Со стороны нервной системы: сонливость, головокружение, атаксия, нистагм (дозозависимый), повышенная утомляемость, тремор, дизартрия, повышенная нервная возбудимость; редко — головная боль, амнезия, депрессия; крайне редко — нарушение мышления, спутанность сознания, тики, парестезии (дозозависимые), астения, недомогание, гиперкинезия; усиление, гипо- или арефлексия, тревожность, враждебность. При назначении совместно с др. противоэпилептическими лекарственными средствами — бессонница.
Со стороны дыхательной системы: редко — ринит, фарингит. При назначении совместно с др. противоэпилептическими лекарственными средствами — кашель, пневмония.
Со стороны мочеполовой системы: крайне редко — недержание мочи. При назначении совместно с др. противоэпилептическими лекарственными средствами — снижение потенции, инфекция мочевых путей.
Со стороны органов чувств: нарушение зрения (диплопия, амблиопия), звон в ушах.
Со стороны органов кроветворения: крайне редко — лейкопения.
Аллергические реакции: крайне редко — кожная сыпь, зуд, лихорадка, мультиформная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона).
Прочие: пурпура, увеличение массы тела, крайне редко — периферические отёки, изменение цвета эмали зубов, акне, отёк лица, колебания гликемии в крови у больных сахарным диабетом. При назначении совместно с др. противоэпилептическими лекарственными средствами — повышенная ломкость костей.

Передозировка[править | править вики-текст]

Симптомы: головокружение, диарея, двоение в глазах, нарушение речи, сонливость, летаргия.
Лечение: симптоматическое, гемодиализ (при тяжелой хронической почечной недостаточности).

Особые указания[править | править вики-текст]

В случае необходимости снижать дозу, отменять препарат или заменять его на альтернативное лекарственное средство следует постепенно, в течение минимум 1 нед. Резкое прекращение терапии противоэпилептическими лекарственными средствами у больных эпилепсией может спровоцировать эпилептический статус. Неэффективен для лечения абсансных эпилептических припадков. Во время беременности применяется только в том случае, если предполагаемая польза для матери оправдывает возможный риск для плода (возможно замедление роста плода при превышении терапевтической дозы 3600 мг в пересчете на мг/сутки). Выводится с грудным молоком. Влияние его на новорожденных, вскармливаемых грудью, неизвестно, поэтому применять у кормящих женщин следует только в том случае, если польза для матери явно перевешивает риск. Безопасность и эффективность назначения габапентина детям в возрасте до 3 лет в качестве дополнительной терапии эпилепсии и у детей в возрасте до 12 лет в качестве монотерапии не установлены. Безопасность и эффективность лечения невропатии у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены. В случае появления у взрослых сонливости, атаксии, головокружения, повышенной утомляемости, тошноты и/или рвоты, прибавки массы тела, а у детей сонливости, гиперкинезии и враждебности следует прекратить лечение и проконсультироваться с врачом. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Взаимодействие[править | править вики-текст]

Возможно совместное применение с др. противоэпилептическими препаратами (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал), с пероральными контрацептивными (содержащими норэтиндрон и/или этинилэстрадиол); препаратами, блокирующими канальцевую секрецию (снижают выведение габапентина почками). Антациды (содержащие Al3+ и Mg2+) снижают биодоступность габапентина примерно на 20 % (рекомендуется принимать через 2 ч после приема антацида). Миелотоксические лекарственные средства — усиление гематотоксичности (лейкопении).

Критика[править | править вики-текст]

Основной источник: [5]

В 2004 году американская фармацевтическая компания Pfizer, признав себя виновной в двух преступлениях, заплатила 430 миллионов долларов, чтобы урегулировать обвинения в мошенническом рекламировании габапентина по неодобренным показаниям. В 2003 году продажи нейронтина (одно из торговых наименований габапентина) составили 2,7 миллиардов долларов, и около 90% продаж было офф-лейбл.

Компания Warner-Lambert, которая впоследствии была куплена Pfizer, платила врачам, чтобы те разрешали продавцам лекарств находиться в их кабинетах во время приёма пациентов и предлагать им габапентин для широкого спектра расстройств, в том числе биполярного аффективного расстройства, боли, мигрени, синдрома дефицита внимания, синдрома беспокойных ног, наркотической и алкогольной зависимости (абстинентного синдрома), хотя в действительности препарат был одобрен лишь для лечения лекарственно-резистентной эпилепсии. В каталоге лекарств Drugdex были перечислены не менее 48 офф-лейбл показаний к применению габапентина, причём американская страховая компания Medicaid обязана была платить за данный препарат, если его назначали по одному из этих показаний.

Особенно часто незаконное продвижение препарата велось на заседаниях, предназначенных для обучения врачей. По утверждению врача-осведомителя, его обучали искажать научные данные, а на некоторых встречах, посвящённых габапентину, Warner-Lambert платила не только лекторам, но и слушателям, спонсируя их поездки на Гавайи, во Флориду, на Олимпийские игры 1996 года в Атланте. Один из врачей получил почти 308 000 долларов за рекламу габапентина на конференциях.

Warner-Lambert отслеживала врачей, назначавших габапентин в больших объёмах, и награждала их, делая докладчиками или консультантами, а также щедро одаривала за набор пациентов в исследования. Помимо этого, врачам платили за одалживание их имён для статей теневого авторства, в которых утверждалось, что габапентин эффективен даже при применении его по неодобренным показаниям.

Внутренние документы иллюстрируют, что компания искажала результаты исследований габапентина. Манипуляции включали выборочные статистические анализы, задержку публикации отрицательных данных и представление только положительных результатов, неправомерное исключение или включение пациентов в анализ, множество проплаченных публикаций искажённых результатов, выборочное цитирование и намеренное усложнение выводов, позволяющее представить отрицательные результаты как положительные. Смещение вводилось уже при разработке дизайна испытания — например, использовались высокие дозы препарата, что приводило к раскрытию ослепления и предвзятому представлению субъективных исходов. В действительности — согласно данным исследований, которые тщательно скрывались, — габапентин по многим показаниям, по которым его применяют офф-лейбл, является не более эффективным, чем плацебо.

Внутренний меморандум компании показал, что врачи, принимавшие участие в оплачиваемых компанией обедах, на которых обсуждались неодобренные показания к применению габапентина, выписали на 70% больше рецептов на него, чем те, кто не присутствовал на этих обедах. Компания также настаивала на том, чтобы врачи выписывали намного более высокие дозы габапентина, нежели те, что были одобрены. Это гарантировало более высокий доход и вместе с тем — повышенный риск побочных эффектов.

Компанией было проведено посевное испытание STEPS, не имевшее контрольной группы и ставившее перед собой сугубо маркетинговую задачу увеличить дозу габапентина и долю компании на рынке. В исследовании участвовало 772 врача, которые лечили лишь по четыре пациента каждый. Были наняты врачи с малым опытом либо даже вообще без опыта в клинических испытаниях. Торговые представители присутствовали в кабинетах врачей, собирали данные и выдвигали предложения, каких именно пациентов включать в исследование.

Примечания[править | править вики-текст]

  1. А.Б. Данилов. Габапентин (Нейронтин) в лечении нейропатической боли. Архивировано из первоисточника 7 апреля 2012.
  2. Backonja M. Gabapentin monotherapy for the symptomatic treatment of painful neuropathy: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial in patients with diabetes mellitus. Epilepsia, 1999, 40 (Suppl. 6), 57-59.
  3. Hendrich J, Van Minh AT, Heblich F, et al. (March 2008). «Pharmacological disruption of calcium channel trafficking by the alpha2delta ligand gabapentin» ( (англ.)). Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105 (9): 3628–33. DOI:10.1073/pnas.0708930105. PMID 18299583.
  4.   (англ.) = Physicians Desk Reference // 57th ed. — Thomson PDR, 2003. — P. 2563—2568.
  5. Гётше П. Смертельно опасные лекарства и организованная преступность: Как большая фарма коррумпировала здравоохранение / [Пер. с англ. Л. Е. Зиганшиной]. — Москва: Издательство «Э», 2016. — 464 с. — (Доказательная медицина). — 3000 экз. — ISBN 978-5-699-83580-5.

Ссылки[править | править вики-текст]