Ключевые механизмы старения

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Ключевые механизмы старения — типы биохимических изменений, происходящих во всех организмах по мере их биологического старения, которые ведут к постепенной прогрессирующей потере физиологической целостности, нарушениям функционирования и, в конечном итоге, смерти. Впервые они были определены в 2013 году в научной статье «The Hallmarks of Aging» с целью понимания сути биологического старения и обособления его глубинных механизмов[1]. Перевод статьи на русский под названием «Ключевые признаки старения» был опубликован на сайте научно-исследовательского учреждения МЧС России[2]. В 2022 году список механизмов старения было предложено расширить[3].

Были предложены три ключевых момента, исходя из которых механизмы старения определяются[1][2][4]:

  • они проявляются с возрастом;
  • ускорение старения при экспериментальном усилении данных механизмов;
  • возможность замедлять, останавливать и поворачивать вспять процесс старения путём терапевтического воздействия на них.

Эти условия применимы в различной степени ко всем нижеприведённым механизмам. Последний критерий в отношении многих механизмов является самым труднопроверяемым, поскольку наука ещё не нашла осуществимые на практике способы таких вмешательств в живые организмы.

Обзор[править | править код]

9 первоначальных ключевых механизмов старения

С течением времени почти все живые организмы имеют постепенные и необратимые возрастные изменения и связанную с этим потерю функций систем организма. Возраст является основным риск-фактором для главных болезней человека, включая рак, диабет, сердечно-сосудистые заболевания и нейродегенеративные болезни. Поэтому важно описать и классифицировать типы изменений, происходящих в организме с возрастом.

В январе 2023 года, через десять лет после публикации оригинальной активно цитируемой научной статьи, её авторы расширили список предложенных механизмов[4][5]. В статье, закрытой платным доступом, к первоначальным девяти механизмам были добавлены ещё три: нарушенная макроаутофагия, хроническое воспаление[en] и дисбактериоз[4].

Учёные классифицировали их в несколько групп.

Первичные механизмы (причины повреждений)[править | править код]

Эти механизмы однозначно негативны и запускают домино дальнейших повреждений[1][2][6].

Антагонистические механизмы (ответы организма на повреждения)[править | править код]

Эти механизмы являются частью антагонистических (компенсаторных) ответов на повреждения от первичных механизмов и направлены для минимизации нанесённого вреда. Антагонистические механизмы имеют и положительное, и отрицательное влияние на организм. При слабой активности они полезны. Но при активном длительном задействовании разрегулировываются и начинают превносить вред.

  • Нарушение распознавания питательных веществ[en] - клетка должна распознавать питательные вещества и на их основе синтезировать нужные ей. Но в случае длительного воздействия на клетку некоторых веществ могут начать происходить повреждения клеточных структур.
  • Митохондриальная дисфункция
  • Клеточное старение (сенесценция) — механизм ликвидирует клетки с накопившимися серьёзными повреждениями и защищает организм от рака. Но в случае накопления большого количества сенесцентных клеток те ускоряют старение.

АФК служат важными переносчиками сигналов, но они также вызывают клеточные повреждения. И если повреждения от небольшого количества АФК клетка более-менее успешно ремонтирует и компенсирует, то высокие уровни АФК приводят к увеличению количества повреждений[1][2].

Интегративные механизмы[править | править код]

Интегральные механизмы проявляются, когда повреждения, вызванные основными и антагонистическими группами повреждений, уже не могут быть скомпенсированы механизмами клеточного и тканевого гомеостаза[1][2].

Классический список механизмов[править | править код]

Нестабильность генома[править | править код]

См. также: Нестабильность генома

Исправное функционирование генома является наиболее важной предпосылкой для исправного функционирования клетки и организма в целом. Изменения в генетическом коде давно рассматривались как одна из главных причин старения[7][8]. Генетическая нестабильность происходит от точечных мутаций, делеций, транслокаций, укорочения теломер, одноцепочечных и двухцепочечных разрывов ДНК (с последующим неполноценным ремонтом), хромосомных перестроек, возникновения дефектов в клеточной архитектуре[en], нарушения генов вследствие вмешательств вирусов и транспозонов[9]. Помимо вклада в старение, геномная нестабильность также играет центральную роль в онкогенезе[10], а также фактор нейродегенеративных болезней, таких как боковой амиотрофический склероз и нервно-мышечное заболевание миотоническая дистрофия[en].

Мутации накапливаются и в ядерной ДНК, и в митохондриальной, а также появляются дефекты в ядерной ламине[4].

О темпах мутации ядерной ДНК можно судить по следующему примеру. Обычные клетки эпителия пищевода в организме молодых людей уже содержат сотни мутаций. К среднему возрасту количество мутаций в них уже может превысить 2000 на клетку[4][11]. Сравнительный анализ показывает, что темп накопления мутаций в клетках различных млекопитающих обратно коррелирует с их продолжительностью жизни[4][12].

Аномальные химические структуры в ДНК образуются преимущественно путём окислительного стресса и воздействия факторов окружающей среды[13]. Клетка имеет несколько механизмов репарации ДНК. Но результат восстановления часто не идеален и повреждения постепенно накапливаются.[7] В нескольких научных работах было продемонстрировано, что недостаточный уровень репарации ДНК приводит к большему накоплению повреждений ДНК, что в свою очередь приводит к ускоренному старению. А увеличение репарации ДНК приводит к большей продолжительности жизни[4][14].

Мутации в митохондриальной ДНК также вносят свой вклад в процесс старения, вследствие высокого уровня их репликации, ограниченной эффективности их механизмов репарации, окислительного микроокружения и отсутствия гистонов, защищающих эти ДНК-молекулы. Ситуация с исследованием роли мтДНК в старении осложняется тем, что в одной клетке могут одновременно присутствовать исправные и повреждённые мтДНК — состояние, называемое гетероплазмия. Но по крайней мере, глубокое секвенирование старых клеток выявило, что количество мутаций митохондриальной ДНК существенно увеличивается по мере прохождения ими через множество делений[4][15]. Любопытно, что большинство мутаций в митохондриальной ДНК в зрелых или сенесцентных клетках вызваны не окислительными повреждениями, а ошибками репликации в начале жизни, которые затем множатся и вызывают нарушение дыхательной цепи в разных тканях организма[1][2]. В исследовании 2022 года ультра-чувствительное секвенирование показало, что большинство мутаций mtDNA в пожилых клетках происходят от репликацонных ошибок, вызванных ДНК-полимеразой γ, а не от окислительного стресса[4][16].

Одним из факторов, приводящих к геномной нестабильности, являются возникающие в процессе жизни дефекты в ядерной ламине[4][17].

Укорочение теломер[править | править код]

См. также: Теломеры: Изменение теломеры
Хромосомы человека (серые структуры) с теломерами на их концах (белые пятнышки)

Теломеры — это участки повторяющихся нуклеотидных последовательностей на концах хромосом, которые связываются со специализированными защитными протеинами, называемых шелтеринами или телосомами, с образованием защитной структуры, называемой Т-петлёй. Эта структура защищает хромосомную ДНК от прогрессирующей деградации. Также эта структура не позволяет белкам систем репарации ошибочно принять концы ДНК за концы разорванной хромосомы и случайно сшить две хромосомы вместе.

В процессе репликации в эукариотических клетках ДНК-полимераза не может скопировать крайние участки теломер. Вследствие этого после некоторого количества делений теломеры заметно сокращаются, что сказывается на геномной стабильности и в конечном итоге приводит либо к апоптозу, либо к сенесценции[18][19].

Сокращение теломер ассоциировано со старением, смертностью и возрастными болезнями[20]. Влияние сокращения теломер на старение часто изучают на мышах. Эксперименты на генно-модифицированных животных дают основания предположить причинную связь между укорачиванием теломер и старением[19]. Ещё в 1960-х годах Леонард Хейфлик продемонстрировал, что популяция соматических клеток плода человека претерпевает 40-60 делений, после чего клетки входят в сенесцентную фазу. Всякий раз, когда клетка проходит через митоз, теломеры на концах хромосом слегка уменьшаются. Клеточное деление прекращается как только теломеры истощаются до критической длины[21]. Такое положение дел полезно, чтобы остановить неконтролируемую клеточную пролиферацию (как то зарождающийся рак), но в случае нормально функционирующих клеток это не позволяет им продолжить деление, когда это необходимо.

Существует фермент теломераза, который удлиняет теломеры в гаметах и стволовых клетках[18][19]. В соматических клетках ген, ответственный за выработку теломеразы, деактивирован как защита от обращения данных клеток в раковые. Низкая активность теломеразы в соответствующих клетках человека приводит к ряду возрастных заболеваний, связанных с потерей регенеративных способностей тканей[22]. Было экспериментально показано, что ускоренное старение в теломераза-дефицитных мышах возвращается к норме, когда теломераза реактивируется[23]. Более того, обычное старение в мышах может быть задержано с помощью фармакологическое активации или трансдукции теломеразы[24], а мышь со сверхдлинными теломерами демонстрирует удлинённую продолжительность жизни и улучшение метаболического здоровья[4][25].

Эпигенетические альтерации[править | править код]

См. также: Эпигенетика: Эпигеном и старение
Упаковка ДНК[en]: цепочка ДНК обёртывается вокруг гистонов, образуя нуклеосомы. Которые затем последовательно упаковываются в более крупные структуры, образуя хроматин.

Геном состоит из огромного количества генов, но в данном типе клеток и в данное время только часть из них экспрессируется. Результат функционирования генома зависит как от порядка нуклеотидов в нём, так и от того, какие участки ДНК открыты для транскрипции и какие управляющие участки ДНК регулируют процесс.

При необходимости клетка может включать и выключать гены путями изменений в упаковываний ДНК на разных уровнях[26] и/или с помощью внешних молекулярных меток, устанавливаемых поверх ДНК (к примеру, метилирование). Последовательность самих нукеотидов в ДНК при этом не меняется. Это уровень регуляции работы генома, осуществляемый без изменений в самом геноме, - эпигеном. Эпигенетический профиль - когда, где и в какой степени изменения происходят - изменяется по мере старения: в основном за счёт накапливающихся поломок в эпигеноме, но возможна и программная составляющая, имеющая целью оптимизациию работы потрёпанной клетки в общем случае. Кроме того, может иметь место ускорение возрастных эпигенетических изменений и ускорение эпигенетических часов под воздействием факторов загрязнённой окружающей среды[27]. В результате данных возрастных изменений полезные гены могут прекратить работать, а ненужные гены включиться, что нарушает нормальное функционирование клетки[28]. Исследование на мышах показало, что на протяжении жизни происходит большой сдвиг в паттерне экспрессии генов в разных тканях[29].

В создание и поддержание эпигенетических паттернов вовлечены многие системы ферментов: ДНК-метилтрансферазы, ацетилазы гистонов, деацетилазы, метилазы, деметилазы[en], а также протеиновые комплексы, вовлечённые в ремоделирование хроматина и в создание некодирующих РНК[4].

Авторы статьи "Hallmarks of aging: An expanding universe" выделяют следующие разновидности эпигенетических альтераций, вносящих вклад в старение[4]:

Изменения метилирования ДНК[править | править код]

С возрастом метилирование одних участков ДНК возрастает, а других уменьшается. Это может приводить к ухудшение экспрессии нужных генов и к началу экспрессии генов, которые должны быть заглушены. Но функциональные последствия изменений для большинства случаев остаются неясными, поскольку эти изменения происходят на интронах и на межгенных участках[en][4][30].

На основе отслеживания метилирования ДНК были созданы ряд эпигенетических часов, позволяющих определять возраст организма и риски смертности. Эти эпигенетические часы позволяют дать оценку эффективности предполагаемых антивозрастных вмешательств в организм[4][30]. К примеру, в исследовании по геренерации щитовидной железы, продолжавшемся 1 год, эпигенетический возраст испытуемых добровольцев вместо того, чтобы увеличиться на 1 год, уменьшился на 1,5 года. Спустя 6 месяцев после завершения вмешательства их эпигенетический возраст был меньше хронологического на 2 года[4][31]. Подобным образом, в эксперименте, где добровольцам в течение 7-месяцев давали α-кетоглутарат, их эпигенетический возраст уменьшился на 8 лет[4][32].

Учёные отмечают, что изменения в метилировании ДНК ассоциированы с возрастом, однако до сих пор нет твёрдых доказательств, что эти изменения вносят непосредственный вклад в развитие старения. Необходимы дальнейшие исследования, что дефектный паттерн метилирования ДНК ускоряет старение, а улучшение паттерна продлевает жизнь[4].

Модификация гистонов[править | править код]

С возрастом связаны глобальная потеря гистонов и изменения в посттрансляционной модификации гистонов. Увеличение образования гистонов увеличивает продолжительность жизни дрозофил[4][33].

Было проведено множество исследований на модельных животных, показывающих, что воздействие на ферменты, модифицирующие гистоны, приводят к изменению продолжительности и качества жизни[4]. Как пример, сиртуины являются типом ферментов с деацетилазной активностью. Они способствуют связыванию ДНК гистонами и, таким образом, выключают ненужные гены[34]. Эти фермены используют NAD как кофермент. По мере старения уровень NAD в клетках понижается, что приводит к снижению способности сиртуинов в определённое время выключать ненужные гены. Снижение активности сиртуинов ассоциировано с ускоренным старением, а увеличение активности предотвращает несколько возрастных болезней[35][36].

Отклонения в ремоделировании хроматина[править | править код]

Помимо изменений эпигенетических меток непостредственно на ДНК и модификации гистонов, существуют ещё несколько белков и хроматин-ремоделирующих факторов, наподобие гетерохроматинового белка 1α[en] (HP1α) и белков группы polycomb, которые вовлечены в геномную стабильность и процессы репарации ДНК[37][38] и могут влиять на старение. Изменения в этих эпигенетических факторах могут оказать сильное влияние на архитектуру хроматина, включая глобальную потерю гетерохроматина и его перерастпределение, что часто и наблюдается в старых клетках[4].

Уже проведено много исследований на беспозвоночных по причинно-следственным связям между изменениями хроматина и темпом старения. Эти исследования продемонстрировали, что, к примеру, мутации потери функции в белках HP1α уменьшают продолжительность жизни, а повышенный темп их создания увеличивает продолжительность максимальной жизни и здоровой жизни[39]. Подобных исследований на млекопитающих пока мало, но большинство из них показывает, что расслабление гетерохроматина усиливает развитие старения и возрастных патологий, а поддержание гетерохроматина благоприятствует долголетию[4].

Сбои в работе некодирующих РНК[править | править код]

Эксперименты на модельных животных показали, что многие типы ncRNA способны оказывать влияние на темп старения. К примеру, lncRNA (включая TERRA[en]), microRNA, circRNA. Некодирующие РНК влияют на продолжительность максимальной жизни и здоровой жизни посредством посттранскрипционной регуляции[en] компонентов путей, связанных со старением, и изменяя поведение стволовых клеток[4][40]

Просыпание ретротранспозонов и эндогенных ретровирусов[править | править код]

Следствием сбоев в эпигеноме является возможность просыпания в клетке ретротранспозонов и эндогенных ретровирусов.

Ретротранспозоны — это мобильные элементы в геномах, которые при некоторых условиях способны перемещаться из одного места генома в другое или копировать себя, иногда прихватывая с собой часть генетического материала или нарушая работу участка хромосомы, куда они встроились. Для перемещения и копировани ретротранспозоны используют механизмы клетки. Просыпание ретротранспозонов характерно для сенесцентных клеток. Проснувшиеся ретротранспозоны могут активировать пути иммунных механизмов, поскольку могут распознаться иммунной системой как чужеродная ДНК[41].

Ввод в организм пожилых мышей дикого типа нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NRTI), которые подавляют или ослабляют высвобождение ретротранспозонов, уменьшает у них уровень маркеров генетических повреждений[42]. У Sirt6[en]-дефицитных мышей ввод NRTI продлевает жизнь и улучшает здоровье[42]. Ввод в организм прогероидных мышей антисмысловых олигонуклеотидов (antisense oligonucleotide) увеличивает их продолжительность жизни[43]. В геномах некоторых людей-долгожителей обнаружен редкий вариант SIRT6[en]-гена, который является более сильным ингибитором LINE1[en]-ретротранспозонов, повышает геномную стабильность и способен более надёжно уничтожать раковые клетки, чем стандартный SIRT6[4][44].

Эндогенные ретровирусы — это остатки ДНК вирусов, которые когда-то поразили предков организмов. Эти остатки ДНК могут сохраниться в геномах в подавленном состоянии и передаваться из поколения в поколение. При некоторых условиях (к примеру, разрушении ингибирующих их маркеров эндогенома или при сбое в управляющих участках ДНК), эти ретровирусы могут проснуться и внести свой вклад в старение. Они быть подавлены нейтрализующими антителами[en][45][46].

Нарушение протеостаза[править | править код]

Протеостаз[en] — это гомеостазный процесс поддержание пула протеинов, необходимых для нормального функционирования клетки, в надлежащем качестве и в полном объёме[47]. Неправильное свёртывание протеинов, их окисление, неправильное расщепление и неправильная посттрансляционная модификация могут создать нефункционирующие и даже вредные протеины и протеиновые агрегации[en], которые затрудняют нормальное функционирование клетки и могут стать причиной многих болезней пожилого возраста (таких как БАС, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, катаракта)[48][49]. Эксперименты на дрожжах, нематодах и дрозофилах, к ходе которых с помощью генетических манипуляций с рибосомным белком RPS23[en] была увеличена аккуратность трансляции, показали увеличение продолжительности жизни у подопытных организмов[50]. А эксперименты на мышах, в ходе которых в рибосомный белок RPS9[en] были внесены мутации, увеличивающие количество ошибок при трансляции, привели к преждевременному старению животных[4][51].

Некоторые вещества, попадающие в организм извне, способны усугубить нарушение протеостаза и ускорить старение. Так, было зафиксировано уменьшение максимальной жизни и здоровой жизни у дрозофил, которых кормили пищей, обогащённой различными конечными продуктами гликирования (AGEs) и липофусцином (агрегация ковалетно-сшитых белков, сахаров и липидов). При этом в клетках организмов было обнаружено повышенное содержание белков, модифицированных конечными продуктами гликирования, и карбонилированных белков. Все эти негативные вещи ещё более усугубились, когда учёные дополнительно вывели из строя в подопытных дрозофилах лизосомную протеазу cathepsin D[en][4][52].

Отдельные дефектные протеины могут быть разрушены специальными ферментами, такими как протеасома. Протеиновые агрегации могут быть удалены в процессе макроаутофагии путём включения их в аутофагосомы с дальнейшей доставкой в лизосомы для дальнейшего расщепления в них[53]. Но хотя повреждённые протеины постепенно утилизируются и перерабатываются, они успевают навредить клетке. С возрастом количество таких повреждённых белков и их агрегаций увеличивается - происходит нарушение протеостаза[54]. Этот процесс может быть замедлен и подавлен путём уменьшения потребляемых калорий[55] или приёмом рапамицина - оба метода ингибируют сигнальный путь mTOR[56]. Интраназальное введение в мышей рекомбинированного человеческого белка HSP70[en] увеличило в них активность протеасом, уменьшило в мозгу уровень липофусцинов, усилило их когнитивные способности и увеличило продолжительность жизни[57].

Нарушение макроаутофагии[править | править код]

Аутофагия — это процесс, в ходе которого клетка отправляет в лизосомы и переваривает в них свои собственные компоненты (такие как белки и органеллы) для получения энергии, для избавления себя от этих компонентов в случае их сильного повреждения или потому что те оказываются не нужны, а также для избавления себя от проникших патогенов. По мере старения аутофагия нарушается. Скомпрометированная аутофагия наблюдается при ряде старческих состояний, включая нейродегенерацию и иммуностарение[en][58]. Активация аутофагии может увеличить продолжительность жизни мышей[59] и усилить иммунный ответ на вакцинацию в престарелых людях путём преодоления иммуностарения[60]. Ранее компрометация аутофагии рассматривали как часть механизма нарушения протеостаза[en], но поддержание динамической стабильности пула белков и обслуживание органелл являются разными вещи, поэтому было предложено выделить нарушение макроаутофагии в отдельный механизм[3].

Гены и белки, участвующие в аутофагии, также вовлечены в процессы фагоцитоза и выдавливания из клетки внутриклеточного мусора (к примеру, нефункционированных митохондрий) в форме экзосфер для последующей утилизации их макрофагами[4][61].

В одном из исследований долгожителей учёные обследовали CD4+ лимфоциты у 16 потомков людей, имеющих исключительную продолжительность жизни, и обнаружили в этих клетках повышенную активность аутофагии по сравнению со сверстниками из контрольной группы[4][62].

Уже проведено много экспериментов на модельных организмах, доказывающих, что стимуляция аутофагии увеличивает в них продолжительности максимальной жизни и здоровой жизни. К примеру, в эксперименте на дрозофилах увеличение аутофагии лишь в клетках энтероцита кишечника увеличивает их продолжительность жизни[33]. В эксперименте на мышах трансгенное увеличение экспрессии ATG5[en] под контролем постоянно экспрессируемого промотора достаточно для продления жизни, улучшения метаболического здоровья и моторной функции[4][63].

Пероральное введение в мышей спермидина[en] усиливает аутофагию во многих органах и увеличивает их продолжительность жизни до 25%, а также замедляет старение сердца[64]. Механизм спермидина, усиливающий аутофагию, связан либо с ингибированием ацетилтрансферазы EP300[en] (что приводит к уменьшению ацетилирования[en] нескольких ключевых белков аутофагии)[65], либо с модификацией белка eIF5A[en] (который существенен для синтеза TFEB[en], важного для аутофагии)[66]. EP300 также является мишенью для других веществ, в которых обнаружены жизнепродлевающие свойства, - нордигидрогваяретовой кислоты[en][67] и салицилата (активное производное соединение аспирина)[68]. Фармакологическое ингибирование EP300 с помощью синтетического вещества C646 имитирует стимулирующее действие спермидина на аутофагию и иммунное наблюдение за раком[4][69]. Вышеперечисленные исследования проводились на мышах. Исследователи периодически отмечают схожесть механизмов действия веществ, усиливающих аутофагию, с тем, что происходит при уменьшении потребления калорий, когда тоже наблюдается усиление аутофагии.

Нарушение распознавания питательных веществ[править | править код]

Клеточное распознавание питательных веществ[en] — это способность клетки распознавать изменения в концентрациях поступающих к ней питательных веществ и правильно на это реагировать. Это такие вещества как глюкоза, жирные кислоты, аминокислоты. Во время их изобилия активизируется анаболизм посредством различных сигнальных путей. Наиболее хорошо изученный среди них — сигнальный путь mTOR [70] Когда питательные вещества в дефиците, рецептор AMPK чувствует это и выключает путь mTOR для сбережения ресурсов[71].

Клеточные системы распознавания веществ мало изменились в процессе эволюции. Они включают внеклеточные лиганды, такие как инсулин и инсулиноподобные факторы роста[en], рецепторные тирозинкиназы, с которыми те взаимодействуют, а также внутриклеточные сигнальные каскады. Эти каскады включают в себя сигнальные пути PI3K-AKT и Ras-MEK-ERK, а также факторы транскрипции, включая FOXO3[en] и E26, которые трансактивируют[en] гены, вовлечённые в различные клеточные процессы. Комплекс mTORC1 реагирует на питательные вещества, такие как глюкоза и аминокислоты, и стрессорные факторы, такие как гипоксия и нехватка энергии, для регуляции активности множества белков, включая факторы транскрипции наподобие SREBP[en] и TFEB[en]. Эта сигнальная сеть является центральным регулятором клеточной активности, включающей в себя аутофагию, биогенез mRNA и рибосом[en], синтез белков, метаболизм глюкозы, нуклеотидов и липидов, биогенез митохондрий[en], активность протеасомы. Активность сигнального пути откликается на наличие питательных веществ и стрессовых факторов, активирую анаболизм, если питательные вещества в изобилии и отсутствует стресс, или активируя клеточные защитные механизмы в ответ на стресс и недостаток питания. Генетически уменьшенная активность компонентов в системах распознавания веществ может увеличить продолжительности максимальной и здоровой жизней в различных модельных организмах[72][73]. Геномные исследования на людях показали вовлечённость фактора транскрипции FOXO3[74] и генетических вариантов, кодирующих компоненты систем распознавания веществ, в долголетие людей[72]. Эпигенетический возраст также ассоциирован с внутриклеточным распознаванием веществ[75]. В юности внутриклеточные системы распознавания веществ функционирует таким образом, чтобы способствовать благоприятным анаболитическим процессам, но во взрослом возрасте они приобретают черты, двигающие старение[4].

В растущем организме важны рост и пролиферация клеток, поэтому путь mTOR высокоактивен. В выросшем организме путь mTOR естественным образом приглушается[76]. Было обнаружено, что принудительная активация этого пути во взрослой мыше ведёт к ускоренному старению и увеличению раковых заболеваний[77]. Методы приглушения пути mTOR, такие как уменьшение потребляемых калорий или приём рапамицина, на сегодняшний день считаются одними из самых надёжных методов увеличения продолжительности жизни червей, мух и мышей.[78][79]

Если углубиться во влияние диеты на внутриклеточные механизмы распознавание питательных веществ, то переедание

И наоборот, ограничение питания ингибирует mTORC1 и EP300; активирует AMPK, SIRT1 и SIRT3; стимулирует адаптивные клеточные ответы на стрессы. В конечном итоге это удлиняет жизнь у многих модельных организмов вплоть до приматов[4][80].

Имеющиеся на данный момент свидетельства указывают на то, что можно добиться увеличения продолжительности жизни подопытных животных путями ингибирования анаболического сигналинга (ИФР-1, mTOR, гормон роста) (к примеру, ограничением в диете или рапамицином), а также активацией катаболического сигналинга (AMPK, сиртуины). Различные пути взаимосвязаны: так, активация AMPK ингибирует mTORC1 (белковый комплекс, каталитическим центром которого является mTOR) . Однако слишком низкий уровень анаболического сигналинга приводит к серьёзным проблемам со здоровьем (нарушение заживления ран, инсулинорезистентность, катаракта, тестикулярная дегенерация) и может привести к преждевременной смерти. Так, прогероидные мыши с очень низким уровнем ИФР-1 могут прожить дольше в случае небольшого дополнительного приёма ИФР-1[1][2].

C возрастом увеличивается активность mTOR в нейронах гипоталамуса мыши, что вносит вклад развитие их возрастного ожирения. Это можно вылечить прямой инфузией рапамицина в гипоталамус[1][2].

Парадоксально, но уровни ИФР-1 и гормона роста снижаются естественным образом во время нормального старения, также в мышах с преждевременным старением. Таким образом, снижение активности молекулярного пути ИФР-1 и инсулинового сигналинга является общей характеристикой нормального и ускоренного старения, а постоянно сниженная активность этих процессов увеличивает продолжительность жизни. Эти противоречащие друг другу наблюдения могут быть объяснены тем, что организм снижает активность анаболических путей в ответ на накопившиеся повреждения с целью экономии ресурсов и уменьшения темпа накопления дальнейших повреждений с целью прожить дольше[1][2].

Лекарственные вещества, нацеленные на такие болезни как рак и метаболические заболевания, часто изменяют внутриклеточные системы распознавания веществ, поэтому некоторые из этих веществ могут также иметь геропротекторные свойства. Рапамицин и его производные, которые ухудшают работу комплекса mTORC1, продлевают продолжительность жизни различных модельных животных, даже когда ввод их в организм начался в конце взрослой жизни[81]. В мышах рапамицин может улучшить различные аспекты здоровья и защищает организм от некоторых нейродегенеративных и других болезней пожилого возраста, хотя при этом он также может и усугубить отдельные возрастные черты, такие как катаракта[4]. В отношений людей существуют исследования, когда предупреждающий приём ингибиторов mTORC1 пожилыми добровольцами увеличил иммунный ответ их организмов на иммунизацию против гриппа[82] и уменьшил заболеваемость вирусными респитарными заболеваниями последующей зимой[4][83].

Нужны дополнительные исследования, чтобы понять, какие пути и в какой степени можно ингибировать и активировать, чтобы получить максимум полезных последствий при минимуме отрицательных[1][2].

Митохондриальная дисфункция[править | править код]

Схема митохондрии

Митохондрия является электростанцией клетки. Различные клетки человеческого тела содержат от нескольких до 2500 митохондрий[84], каждая из которых конвертирует углерод (в формате Acetyl-CoA) и кислород в энергию (в формате ATФ) и диоксид углерода.

С возрастом эффективность митохондрий имеет тенденцию к снижению. Причины этого пока не до конца ясны, но подозреваются несколько механизмов: уменьшение биогенеза[en][85], накопление повреждений и мутаций в митохондриальной ДНК, окисление митохондриальных протеинов, сбои в контроле качества при митофагии.[86]

Неправильно функционирующие митоходрии вносят вклад в старение путём создания помех для внутриклеточных сигналов[87][88] и запуская воспалительные реакции[89].

Однако ситуация не всегда однозначна, поскольку митохондриальная дисфункция также связана с гормезисом. Митохондрии являются главным источником образования АФК и дефекты в митохондриях обычно (но не всегда) приводят к повышению образования таких молекул. Но хотя АФК вызывают неконтролируемые повреждения в клетке, они также являются важными сигнальными молекулами. В ряде экспериментов исследователи наблюдали неожиданные вещи, как то

  • повышение АФК может увеличить продолжительность жизни дрожжей и C. elegans[90][91];
  • генетические манипуляции у мышей, которые приводят к увеличению образования АФК в митохондриях, не ускоряют старение[92][93][94];
  • мыши с усиленной антиоксидантной защитой не живут дольше[95].

Причина этого в том, что увеличение уровня АФК является триггером для активации механизмов защиты и ремонта, и при некотором уровне АФК положительные последствия от них могут превзойти негативные[1][2].

Вещество метформин является слабым митохондриальным ядом, вызывающим низкоэнергетическое состояние, характеризующееся увеличением количества АМФ и активацией AMPK. При соблюдении некоторых условий метформин способен продлевать жизнь различных подопытных животных, в том числе мышей[1][2].

Тренировки на выносливость и периодические ограничения в питании могут увеличивать продолжительность здоровой жизни, защищая митохондрии от дегенерации. По-видимому, причина этого в активации аутофагии. Однако в это могут быть вовлечены и другие молекулярные пути, ведущие к долголетию[1][2].

Главным внутриклеточным процессом в поддержании качества митохондрий является митофагия, которая предотвращает накопление в клетке дефектных митохондрий. С возрастом митофагия ухудшается, что подстёгивает старение и является серьёзным риск-фактором для многих болезней, включая нейродегенеративные[3][96][97].

Клеточное старение[править | править код]

См. также: Клеточное старение

При определённых обстоятельствах клетка может прекратить клеточный цикл без умирания, вместо этого перейдя в спящий режим и почти прекратя выполнение своих нормальных функций. Это называется клеточным старением. Данный процесс может быть вызван несколькими факторами, среди которых укорочение теломер[98], повреждение ДНК[99] и стресс. Иммунная система имеет программу поиска и устранения сенесцентных клеток путём фагоцитоза[100]. В связи с этим есть гипотеза, что переход клеток в сенесцентный режим есть природный механизм для избавления организма от клеток, которые накопили больше повреждений, чем могут исправить системы ремонта. Но по мере ухудшения качества работы иммунной системы та уже перестаёт в полном объёме справлятья с чисткой организма от сенесцентных клеток.

Связи между сенесцентными клетками и старением организма следующие:

  • Пропорция сенесцентных клеток в организме увеличивается с возрастом[101] (путём увеличения скорости генерации сенесцентных клеток и/или снижения скорости их удаления)[1][2]. Разница в скорости накапливания сенесцентных клеток между молодыми (<35 лет) и старыми (>65 лет) людьми составляет от 2 до 20 раз, в зависимости от типа ткани, в которой производится измерение[102], - наиболее существенна разница для фибробластов, клеток эндотелия и иммунных клеток[103].
  • Сенесцентные клетки распространяют воспалительные сигнальные молекулы, которые вносят вклад в старение организма[104].
  • Было обнанужено, что чистка тела от сенесцентных клеток отсрачивает начало возрастно-зависимых нарушений в работе организма[105].

Учёные обнаружили, что к увеличению продолжительности жизни могут приводить воздействия на механизм сенесцентности, выглядящие отчасти противоположными. Увеличение продолжительности жизни можно получить и путём лёгкой стимуляцией вызывающих сенесцентрость метаболических путей опухолевой супрессии[106][107], и удалением сенесцентных клеток из организма[1][2][108][109]. Были разработаны вещества, способные выборочно уничтожать сенесцентные клетки в организме, - сенолитики. Мыши, которым длительное время давали сенолитики, продемонстрировали более долгую жизнь без увеличения частоты случаев заболевания раком и дефектного ремонта тканей[4][109][110].

Но сенесцентные клетки имеют и положительное влияние на организм, как то способствование заживлению ран[111]. По этой причине учёные предполагают, что чрезмерное удаление сенесцентных клеток из организма хотя и даёт кратковременный положительный эффект, может в дальнейшем привести к ускоренному накоплению сенесцентных клеток и ускорить старение[3]. Необходимы дальнейшие исследования для понимая возможной выгоды и побочных эффектов от терапии сенолитиками[3].

Истощение стволовых клеток[править | править код]

Стволовые клетки — это недифференцированные или частично дифференцированные клетки, которые имеют способность делиться бесконечно. Эмбрион в возрасте нескольких дней почти полностью состоит из стволовых клеток. По мере роста эмбриона клетки размножаются, дифференцируются и приступают к выполнению своих профильных функций внутри организма. Во взрослом организме стволовые клетки преимущественно сосредоточены в зонах, которые подвергаются интенсивному износу (желудочно-кишечный тракт, лёгкие, слизистые оболочки, кожа) или в местах образования клеток, требующих постоянного пополнения (эритроциты, клетки иммунной системы, сперматозоиды, волосяные фолликулы).

Потеря способности к регенерации является одним из самых очевидных следствий старения. В основном это происходит из-за того, что со временем количество в организме стволовых клеток и скорость их деления постепенно снижаются[112]. В качестве примера можно привести уменьшение гемопоэза, что, среди прочего, ведёт к уменьшению количества и ухудшению качества иммунных клеток — процессу, называемому иммуностарением[en], а также к повышенному риску развития анемии и миелоидных злокачественных образований[1][2].

Было обнаружено, что омоложение стволовых клеток может обратить вспять некоторые проявления старения на уровне организма[113]. Так, трансплантация стволовых клеток, полученных из молодых мышей, прогероидным мышам увеличивает их продолжительность жизни и уменьшает дегенерацию даже в тех их тканях, в которые донорские клетки не попали. Учёные предполагают, что причиной этого являются секретируемые стволовыми клетками факторы[1][2].

Существует исследование на выборке в 16 человек, согласно которому физические упражнения в игровой форме замедляют потерю стволовых клеток в мышцах человека[3][114].

Изменённая межклеточная коммуникация[править | править код]

Различные ткани и составляющие их клетки нуждаются в тесной координации их работы для функционирования организма как единого целого. Одним из главных способов для этого является выделение сигнальных молекул в межтканевую жидкость и кровь. При достижении других клеток и тканей такие молекулы изменяют поведение тех. Профиль сигнальных молекул изменяется по мере старения.

Появляется всё больше данных, что возраст-зависимые изменения в одной ткани могут вести к нарушениям в других тканях, создавая эффект "заразного старения", также называемый "эффектом свидетеля". Механизмов здесь несколько. К примеру, было обнаружено, что сенесцентные клетки выделяют специфический набор сигнальных молекул, получивший название SASP[en], который вызывает аналогичное сенесцентное состояние в соседних клетках[115]. Но есть у таких взаимосвязей и обратная, положительная сторона: жизнепродлевающие воздействия, направленные на одну ткань или орган, могут также замедлить старение в других тканях и органах[116].

Разработаны вещества, способные подавлять действие SASP и, таким образом, замедлять старение. Этот класс веществ получил название сеноморфики[4].

Существует несколько способов восстановления межклеточных взаимодействий, приводящих к продлению жизни и появлению признаков омоложения. Одним из них является замена в организме некоторых системных факторов крови[1][2][117][118]. Так, одиночное переливание крови старых мышей в молодых мышей приводит к появлению через несколько дней в последних признаков старения[119], а простое разбавление крови старых мышей буферным изотоническим раствором с 5% содержания альбуминов приводит к появлению признаков омоложения во многих тканях[120], что свидетельствует о существовании циркулирующих в крови факторов, способствующих процессам старения[4]. Растворимые вещества в крови молодых мышей восстанавливают у старых мышей способность к обновлению и ремонту повреждений[121].

Старение сопряжено с многочисленными повреждениями в долгоживущих компонентах внеклеточного матрикса, включая образование конечных продуктов гликирования (AGEs), карбонилирование, карбамилирование, фрагментацию эластина и сшивки[en] коллагена[122], что ведёт к фиброзу тканей (фибростарение)[123]. Сковывание внеклеточного матрикса также отражается на сенесцентных клетках, которые в результате секрецируют матриксные металлопротеиназы, увеличивающие повреждения во внутриклеточном матриксе[124], и посредством протеолиза создают молекулярный паттерн, способствующий возникновению ещё больших повреждений, что активизирует просенесцентные, профиброзные и провоспалительные пути[123]. Важность коллагена для долголетия человека также подчёркнута открытием редкого варианта гена COL25A1[en], который кодирует протеин, специфический для коллагена мозга. Этот вид протеина может усиливать защиту от болезни Альцгеймера[125]. Внеклеточный матрикс, приготовленный из фибробластов молодых людей, индуцирует молодое состояние в старых сенесцентных клетках[4][126].

Хроническое воспаление[править | править код]

Старость коррелирует с высокими уровнями воспалительных активаторов в крови, такими как IL-1, IL-6, C-реактивный белок, IFNα и другие[3][127]. Старческое хроническое воспаление[en] (инфламмэйнджинг) первоначально рассматривалось как часть механизма изменённой межклеточной коммуникации. Однако вследствие его значительного вклада в старение[128] и болезни пожилого возраста[128][129], а также ввиду тесных взаимосвязей с клеточным старением и нарушением микробиома[130], учёные предложили рассматривать старческое воспаление в качестве самостоятельного механизма[3].

Постепенное изменение профиля межклеточных сигнальных молекул приводит к вялотекущему хроническому воспалению, охватывающему весь организм, получившему название «инфламмэйнджинг[en]»[131]. Кратковременное воспаление выполняет в организме положительную роль, в случае возникновения повреждения рекрутируя компоненты иммунной системы и механизмов ремонта в повреждённую часть организма настолько долго, насколько повреждение и угроза сохраняются. Но постоянное присутствие воспалительных маркеров по всему телу изнашивает иммунную систему и травмирует здоровые ткани[132].

Инфламмэйджинг является результатом многих процессов, главные из которых

Эти изменения приводят к повышенной активации многих провоспалительных путей, что приводит к повышенному образованию IL-1b, фактора некроза опухоли и интерферонов. Инфламмэйджинг также способствует патогенезу ожирения, диабета 2 типа, атеросклероза, остеоартрозу, нейровоспалению[en]. Также инфламмэйджинг подавляет функции эпидермальных стволовых клеток (см. "Истощение стволовых клеток") и понижает эффективность иммунной системы в распознавании и удалении сенесцетных клеток (см. "Клеточное старение"), что является примерами связи различных механизмов старения между собой[1][2].

Проведено множество исследований, демонстрирующих увеличение продолжительности максимальной жизни и здоровой жизни в результате использования противовоспалительных терапий. Так,

Физические упражнения и пониженный индекс массы тела ведут к уменьшению количества воспалительных маркеров в плазме крови. Воспалительные маркеры также можно понизить через здоровое питание. В частности, к понижению воспалительных маркеров ведут потребление оливкового масла, орехов. СРБ понижают кофе, витамина D (возможно, вследствие высокого уровня недостатка витамина D в людях современного общества), глюкозамин и хондроитин. Другие потенциальные противовоспалительные вещества, имеющие пользу для здоровья: аципимокс[en], кверцетин, кофермент Q (Q10), имбирь, ресвератрол, магний, карнозин, мелатонин, куркумин, лираглутид[en], телмисартан, силденафил, пентоксифиллин, а также пробиотики, пребиотики и симбиотики[127].

Дисбактериоз[править | править код]

С возрастом в микробиоме кишечника происходят заметные изменения, в осносном сдвиг в численности различных микроорганизмов и уменьшение их разнообразия[145]. В связке с потерей структурной целостности кишечника и других барьеров (как то гематоэнцефалический барьер) эти изменения в популяциях микроорганизмов могут способствовать старческому воспалению[en][3].

Учитывая влияние кишечного микробиома на организм хозяина, можно сделать предположение о возможности увеличения продолжительности и качества жизни посредством измения этого микробиома[1][2].

Исследования последних лет продемонстрировали, что микробиом является важным фактором для многих физиологических процессов, таких как переваривание и усвоение питатальных веществ, защита от патогенов, синтез в организме существенных метаболитов, включая витамины, аминокислоты, вторичные жёлчные кислоты, короткоцепочечные жирные кислоты. Микробиота кишечника также посылает сигналы периферической и центральной нервным системам и другим отдалённым органам, тем самым оказывая сильное влияние на общее здоровье организма хозяина[146]. Нарушения в двухнаправленной бактерии-хозяин коммуникации приводят к дисбактериозу и вносит вклад в возникновение различных патологических состояний, таких как ожирение, диабет 2-го типа, язвенный колит, неврологическое расстройство[en], сердечно-сосудистые заболевания и рак[4][147].

Сообщество микроорганизмов внутри пищеварительного тракта сильно различается от человека к человеку как следствие генетических различий людей (в первую очередь этничности), диеты, привычек образа жизни (культура), окружащей обстановки (география и экология). Это делает трудным выявление взаимосвязей между микробиотой и возрастными изменениями. И всё же некоторые мета-анализы выявили ассоциации между микробиотой и болезнями, которые были подтверждены для различных патологий[148] и стран[4][149][150].

Бактериальное разнообразие закладывается в детстве и остаётся относительно стабильным в течение взрослого периода. Однако его структура и активность с возрастом всё же постепенно меняется, постепенно приводя к общему уменьшению разнообразия. Так, несколько исследований, проведённых на полуляциях долгожителей, показали уменьшение основных таксонов бактерий, таких как бактероиды и roseburia[en], но при этом увеличение некоторых родов бактерий, таких как бифидобактерии и akkermansia[en] - что, вероятно, благотворно сказывается на продолжительности жизни[4][151].

Другое исследование показало, что здоровое долголетие ассоциировано с уменьшением основных таксонов, таких как бактероиды, присущих большинству людей. Более того, среди индивидуалов, достигших большого возраста, сохранение высокого уровня бактероидов и низкий уровень уникальности микробиоты существенно ассоциированы с уменьшением вероятности выживания[152]. С другой стороны, исследование ELDERMET (в Ирландии) рапортует об увеличении преобладания бактерий родов бактероиды, Alistipes[en] и Parabacteroides[en] в людях с возрастом более 65 лет по сравнению с молодыми[152][153]. Это исследование также обнаружило возрастные сдвиги в микробиоте, ассоциированные с хрупкостью, познанием, депрессией и воспалением[4][153].

Различные исследования рапортуют различные закономерности, происходящие в микробиоте людей при старении. Гетерогенность данных показывает, что могут существовать различные траектории изменения микробиома с возрастом. Но при этом учёные обнаружили интересную схожесть в производных соединениях аминокислот, которые микробиота создаёт в плазме крови[4].

Анализ микробиомы столетних жителей показал высокое содержание в них некоторых определённых бактерий, таких как Alistipes putredinis и Odoribacter splanchnicus. Некоторые из этих видов бактерий способны производить уникальные вторичные жёлчные кислоты, которые демонстрируют мощный антимикробный эффект против грамположительных бактерий, имеющих устойчивость ко многим лекарствам (это такие бактерии как Clostridioides difficile и Enterococcus faecium)[4][154].

Разносторонние исследования моделей ускоренного старения показало, что два типа прогероидных мышей имеют кишечный дисбактериоз, характеризующийся увеличенным изобилием протеобактерий и цианобактерий, а также пониженным уровнем Verrucomicrobia. Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) от мышей дикого типа этим прогероидным мышам увеличивавет продолжительности их максимальной и здоровой жизней. Этот же эффект можно получить введением verrucomicrobium Akkermansia muciniphila[en]. И противоположно, ТФМ от прогероидных мышей мышам дикого типа провоцирует пагубные метаболические изменения. Восстановление уровня вторичных жёлчных кислот и других метаболитов, нехватка которых наблюдается у прогероидных мышей, фенокопирует благоприятные эффекты восстановления здорового микробиома[4][155].

ТФМ также выявила причинную роль дисбактериоза кишечника в хроническом системном воспалении[en] и спаде приобретённого иммунитета, ассоциированных с возрастом и возрастными болезнями. Трансплантация кишечной микробиоты от старых мышей молодым вызывает воспалительную реакцию, характеризующуюся увеличенным уровнем дифференцировки CD4+ T-лимфоцитов в селезёнке, активизацией воспалительных цитокинов и усилением циркуляции воспалительных факторов бактериального происхождения[156]. ТФМ также предоставляет свидетельства причастности микробиомы кишечника к поддержанию здоровья мозга и иммунитета в процессе старения[4][157].

В мышах модели ускоренного старения SAMP8, пробиотическая бактерия Lactobacillus plantarum[en] GKM3 способствует долголетию и смягчает возрастное когнитивное ухудшение[158]. В случае старых мышей и макак, хроническое воспаление, вызванное кишечной микробиотой, и происходящее вследствие него усиление инсулинорезистентности могут быть исправлены восстановлением изобилия благоприятных КЦЖК-производящих бактерий, таких как A. muciniphila[en][4][159].

Вышеприведённые и другие исследования показывают наличие причинно-следственной связи между дисбактериозом и скоростью-качеством протекания старения. Исследования дают основание полагать, что восстановление юношеской микробиоты может увеличить продолжительности максимальной и здоровой жизней[4].

Дисбактериоз кишечника был признан фактором риска развития болезни Альцгеймера[160].

Расширенный список механизмов[править | править код]

В марте 2022 в Копенгагене состоялся исследовательский симпозиум "New Hallmarks of Ageing". По результатам обсуждений на нём, большая группа учёных в августе 2022 года предложила расширить существовавший на тот момент классический список девяти механизмов ещё пятью[3][161][162]:

Cкомпрометированная аутофагия[править | править код]

Выделить нарушение аутофагии органел в отдельный механизм было предложено авторами коненгагенского списка в августе 2022 и поддержано авторами оригинального списки механизмов старения в январе 2023.[⇦]

Разрегулировка cплайсинга РНК[править | править код]

Сплайсинг РНК является частью процессинга РНК — процесса создания мРНК из ДНК. В исследовании на большом количестве людей было замечено, что по мере старения качество этого процесса ухудшается[163]. Разрегулировка сплайсинга РНК не относится ни к механизму нестабильности генома (который об изменениях в ДНК), ни к механизму эпигенетических альтераций (который об изменениях эпигенетических меток поверх ДНК)[3].

Нарушение микробиома[править | править код]

Дополнить список ключевых механизмов старения нарушением микробиома было предложен авторами коненгагенского списка в августе 2022. Предложение было поддержано авторами оригинального списки в январе 2023.[⇦]

Изменение механических свойств внутриклеточных и межклеточных структур[править | править код]

Учёные предлагают рассматривать в рамках единого механизма как имежклеточные изменения, так и внутриклеточные[3].

По мере процесса жизнедеятельности во внеклеточном матриксе между молекулами коллагена вследствие гликирования образуются и накапливаваются сшивки[en]. Из-за этого с годами постепенно теряется тканевая эластичность и изменяется поведение клеток[3][164].

Примером внутриклеточного изменения маханических свойств являются изменения в ядерной ламине — фибриллярной сетке внутри ядра, определяющей его механические свойства, участвующей в организации хроматина и ряде важных процессов. Нарушения в ядерной ламине являются ключевой особенностью прогерии[165] — болезни, во многих чертах напоминающей преждевременное старение. Клинические испытание показали, что лекарственное вещество, восстанавливающее целостность ядерной мембраны, увеличивает продолжительность жизни людей, больных прогерией[3][166].

Возрастные механические изменения тканей препятствуют мобильности фибробластов[167] и иммунных клеток[3][168].

Для решения этого класса проблем с целью омоложения организма перспективной выглядит направление механобиологии[en][3].

Старческое хроническое воспаление[править | править код]

Выделить старческое хроническое воспаление в отдельный механизм было предложено авторами коненгагенского списка в августе 2022 и поддержано авторами оригинального списки механизмов старения в январе 2023.[⇦]

Прочие механизмы[править | править код]

Учёные подчёркивают, что не исключено существование других механизмов, способных вносить вклад в постепенное развитие в организме старения[3].

Помимо подхода, что этот процесс обусловлен постепенным накоплением различных случайных поломок и разбалансировок, есть группа квазипрограммых теорий старений, согласно которым существуют механизмы, которые в некоторый период жизни ускоряют скорость старения[169].

Альтернативные концептуальные модели[править | править код]

Модель семи столпов старения

В 2014 году другая группа учёных предложила несколько иную концептуальную модель, названную "Семь столпов старения"[170]. Модель семи столпов подчёркивает взаимные взамосвязи между всеми выделенными в ней механизмами, что в явном виде не указывалось в работе "Hallmarks of aging"[171].

Подход SENS к старению, разработанный Обри ди Греем, предполагает, что существует 7 типов повреждений, исправление которых ликвидирует старение. Согласно этому подходу, все остальные возрастные изменения являются лишь следствием. По словам Обри ди Грея, существование 8-го типа повреждений возможно, но крайне маловероятно[172].

Связь с другими болезнями и механизмами[править | править код]

Авторы статьи "Hallmarks of aging: An expanding universe" также связали различные ключевые механизмы старения с ключевыми механизмами рака[en][173].

Они заключили, что ключевые механизмы старения не только взаимосвязаны между собой, но также связаны с недавно предложенными "ключевыми механизмами здеоровья", которые включают организационные особенности пространственной компартментализации, поддержание гомеостаза и адекватные реакции на стресс[4][146].

Критика[править | править код]

Научная статья "The hallmarks of aging" считается фундаментальной работой в области старения с момента публикации и предопределила направление многих исследований. Согласно Google Scholar, она цитируется более 1000 раз за год. Однако критики отмечают, что статья имеет ряд слабых мест и является скорее обзором различных аспектов старения, а не истинной парадигмой старения[171][174].

В частности, отмечаются следующие проблемные места:

  • Суждения построены на допущении, что внутриклеточные повреждения являются главным движущим фактором старения. Но об этом нельзя говорить как о доказанной истине[171].
  • Перечень механизмов несколько произволен и туманен. Существуют другие перечни механизмов старения, пересекающиеся с предоставленным списком лишь частично[171].
  • Отсутствие указания на тесные связи между механизмами старения. Отсутствие ясного объяснение, как в целом механизмы складываются в старение[171].
  • Расплывчатая классификация механизмов на первичные, вторичные и третичные[171].
  • Недостаточное обоснование, что первичные механизмы являются причиной запуска вторичных[171].
  • Переоценка суждения об изменении продолжительности жизни как показателя изменения скорости старения. (К примеру, некоторые вмешательства в организмы продлевают жизнь за счёт воздействия на симптомы главных причин смерти, как то уменьшение вероятности образования рака, но это не затрагивает процесс старения в целом)[174].
  • Делание выводов на основе экспериментов, в которых использовались модели с неясной актуальностью их задействования для изучения старения. (К примеру, вывод о роли длины теломер исходит из многочисленных экспериментов на клетках, но старения организма является свойством целостного организма.) Роль различных механизмов в старении различных животных разная. Есть животные, жизнь которых ограничена иными факторами, чем внутреннее старение, и эти факторы не всегда очевидны[174].
  • Делание выводов на основе экспериментов, где использовалась схема исследования, не позволяющая должны образом оценить эффект вмешательства (замедляет ли вмешательство процесс старения, приводит к одноразовому улучшению характеристик без изменения скорости дальнейшего старения или имеет место комбинация двух данных эффектов)[174].
  • Делание выводов на основе экспериментов с модельными животными, лишь фенотипически имитирующие старение (как то прогероидные животные и животные с различными мутациями), но это не есть истинное старение[174].

Поэтому необходима дальнейшая работа, и чрезмерное зацикливание на статье может помешать созданию истинной парадигмы старения[171][174].

В своей последующей работе 2023 года “Hallmarks of aging: An expanding universe” авторы частично учли часть критики. В особенности, было уделено большое внимание на демонстрацию взаимосвязей между различными механизмами старения. Отмечается, что отличительной чертой эффективных анти-возрастных вмешательств (таких как метформин, спермидин[en], предшественники NAD+, пероральный приём A. muciniphila[en]) является то, что эффекты от их приёма проявляются одновременно в нескольких механизмах[4]. Но большая часть критики по-прежнему актуальна.

Общий перечень ключевых механизмов старения стал полезным контрольным списком для исследователй, изучающих отдельные болезни старения и пытающихся разобраться в их причинах[171]. Он побудил создание подобных перечней ключевых механизмов старения для отдельных органов и систем организма. К примеру, по старению лёгких[175], клеточному старению[176], экспрессии генов в стареющих клетках[177], старению мозга[178].

См. также[править | править код]

Примечания[править | править код]

  1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 López-Otín, Carlos; Blasco, Maria A.; Partridge, Linda; Serrano, Manuel; Kroemer, Guido (2013-06-06). "The Hallmarks of Aging". Cell. 153 (6): 1194—1217. doi:10.1016/j.cell.2013.05.039. ISSN 0092-8674. PMC 3836174. PMID 23746838.
  2. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Василий Цветков, Елена Лисицына, Николай Лисицкий. Ключевые признаки старения. ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова» МЧС России. — копия статьи также доступна на Медаче. Дата обращения: 20 марта 2023. Архивировано 15 апреля 2021 года.
  3. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Schmauck-Medina, Tomas; Molière, Adrian; Lautrup, Sofie; Zhang, Jianying; Chlopicki, Stefan; et al. (2022-08-29). "New hallmarks of ageing: a 2022 Copenhagen ageing meeting summary". Aging. 14 (16): 6829—6839. doi:10.18632/aging.204248. ISSN 1945-4589. PMC 9467401. PMID 36040386.
  4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 López-Otín, Carlos; Blasco, Maria A.; Partridge, Linda; Serrano, Manuel; Kroemer, Guido (2023-01-19). "Hallmarks of aging: An expanding universe". Cell. 186 (2): 243—278. doi:10.1016/j.cell.2022.11.001. ISSN 0092-8674. PMID 36599349. S2CID 255394876. Архивировано 17 февраля 2023. Дата обращения: 17 февраля 2023.
  5. ↑ "New research extensively explores 12 distinctive aging traits". News-Medical.net. 2023-01-05. Архивировано 17 февраля 2023. Дата обращения: 21 марта 2023.
  6. ↑ Gladyshev, Vadim N; Kritchevsky, Stephen B; Clarke, Steven G; Cuervo, Ana Maria; Fiehn, Oliver; et al. (2021-12-20). "Molecular Damage in Aging". Nature Aging. 1 (12): 1096–1106. doi:10.1038/s43587-021-00150-3. PMC 9957516. PMID 36846190.
  7. ↑ 1 2 Vijg, Jan; Suh, Yousin (2013-02-10). "Genome Instability and Aging". Annual Review of Physiology. 75 (1): 645—668. doi:10.1146/annurev-physiol-030212-183715. ISSN 0066-4278. PMID 23398157.
  8. ↑ Moskalev, Alexey; Shaposhnikov, Mikhail; Plyusnina, Ekaterina; Zhavoronkov, Alex; Budovsky, Arie; Yanai, Hagai; Fraifeld, Vadim (2013 март). "The role of DNA damage and repair in aging through the prism of Koch-like criteria". Ageing Research Reviews. 12 (2): 661–684. doi:10.1016/j.arr.2012.02.001. PMID 22353384. {{cite journal}}: Проверьте значение даты: |date= (справка)
  9. ↑ Vijg, Jan; Dong, Xiao (2020-07-09). "Pathogenic Mechanisms of Somatic Mutation and Genome Mosaicism in Aging". Cell. 182 (1): 12–23. doi:10.1016/j.cell.2020.06.024. PMC 7354350. PMID 32649873.
  10. ↑ Schmitt, Michael W.; Prindle, Marc J.; Loeb, Lawrence A. (2012-09-06). "Implications of genetic heterogeneity in cancer: Schmitt et al". Annals of the New York Academy of Sciences. 1267 (1): 110—116. doi:10.1111/j.1749-6632.2012.06590.x. PMC 3674777. PMID 22954224.
  11. ↑ Martincorena, Iñigo; Fowler, Joanna C; Wabik, Agnieszka; Lawson, Andrew R J; Abascal, Federico; et al. (2018-10-18). "Somatic mutant clones colonize the human esophagus with age". Science. 362 (6417): 911–917. doi:10.1126/science.aau3879. PMC 6298579. PMID 30337457.
  12. ↑ Cagan, Alex; Baez-Ortega, Adrian; Brzozowska, Natalia; Abascal, Federico; Coorens, Tim H H; et al. (2022-04-13). "Somatic mutation rates scale with lifespan across mammals". Nature. 604 (7906): 517–524. doi:10.1038/s41586-022-04618-z. PMC 9021023. PMID 35418684.
  13. ↑ De Bont, R. (2004-05-01). "Endogenous DNA damage in humans: a review of quantitative data". Mutagenesis. 19 (3): 169—185. doi:10.1093/mutage/geh025. ISSN 1464-3804. PMID 15123782.
  14. ↑ Hoeijmakers, Jan H.J. (2009-10-08). "DNA Damage, Aging, and Cancer". The New England Journal of Medicine. 361 (15): 1475—1485. doi:10.1056/NEJMra0804615. ISSN 0028-4793. PMID 19812404.
  15. ↑ Greaves, Laura C; Nooteboom, Marco; Elson, Joanna L; Tuppen, Helen A L; Taylor, Geoffrey A; et al. (2014-09-18). "Clonal expansion of early to mid-life mitochondrial DNA point mutations drives mitochondrial dysfunction during human ageing". PLOS Genetics. 10 (9): e1004620. doi:10.1371/journal.pgen.1004620. PMC 4169240. PMID 25232829.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  16. ↑ Sanchez-Contreras, Monica; Kennedy, Scott R (2022-01-10). "The Complicated Nature of Somatic mtDNA Mutations in Aging". Frontiers in Aging. 2: 805126. doi:10.3389/fragi.2021.805126. PMC 8896747. PMID 35252966.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  17. ↑ Shin, Ji-Yeon; Worman, Howard J (2021-10-21). "Molecular Pathology of Laminopathies". Annual Review of Pathology. 17: 159–180. doi:10.1146/annurev-pathol-042220-034240. PMC 8881990. PMID 34672689.
  18. ↑ 1 2 Blasco, Maria A. (2005-08-01). "Telomeres and human disease: ageing, cancer and beyond". Nature Reviews Genetics. 6 (8): 611—622. doi:10.1038/nrg1656. ISSN 1471-0064. PMID 16136653. S2CID 14828121.
  19. ↑ 1 2 3 Chakravarti, Deepavali; LaBella, Kyle A; DePinho, Ronald A (2021-01-14). "Telomeres: history, health, and hallmarks of aging". Cell. 184 (2): 306–322. doi:10.1016/j.cell.2020.12.028. PMC 8081271. PMID 33450206.
  20. ↑ Blackburn, Elizabeth H; Epel, Elissa S; Lin, Jue (2015-12-04). "Human telomere biology: A contributory and interactive factor in aging, disease risks, and protection". Science. 350 (6265): 1193–1198. doi:10.1126/science.aab3389. PMID 26785477.
  21. ↑ Hayflick, L.; Moorhead, P.S. (1961-05-15). "The serial cultivation of human diploid cell strains". Experimental Cell Research. 25 (3): 585—621. doi:10.1016/0014-4827(61)90192-6. PMID 13905658.
  22. ↑ Armanios, Mary; Alder, Jonathan K.; Parry, Erin M.; Karim, Baktiar; Strong, Margaret A.; Greider, Carol W. (2009-11-25). "Short Telomeres are Sufficient to Cause the Degenerative Defects Associated with Aging". The American Journal of Human Genetics. 85 (6): 823—832. doi:10.1016/j.ajhg.2009.10.028. PMC 2790562. PMID 19944403.
  23. ↑ Jaskelioff, Mariela; Muller, Florian L; Paik, Ji-Hye; Thomas, Emily; Jiang, Shan; et al. (2010-11-28). "Telomerase reactivation reverses tissue degeneration in aged telomerase-deficient mice". Nature. 469 (7328): 102–106. doi:10.1038/nature09603. PMC 3057569. PMID 21113150.
  24. ↑ de Jesus, Bruno Bernardes; Vera, Elsa; Schneeberger, Kerstin; Tejera, Agueda M; Ayuso, Eduard; et al. (2012-05-15). "Telomerase gene therapy in adult and old mice delays aging and increases longevity without increasing cancer". EMBO Molecular Medicine. 4 (8): 691–704. doi:10.1002/emmm.201200245. PMC 3494070. PMID 22585399.
  25. ↑ Muñoz-Lorente, Miguel A; Cano-Martin, Alba C; Blasco, Maria A (2019-10-17). "Mice with hyper-long telomeres show less metabolic aging and longer lifespans". Nature Communications. 10 (1): 4723. doi:10.1038/s41467-019-12664-x. PMC 6797762. PMID 31624261.
  26. ↑ Kouzarides, Tony (2007-02-23). "Chromatin Modifications and Their Function". Cell. 128 (4): 693—705. doi:10.1016/j.cell.2007.02.005. ISSN 0092-8674. PMID 17320507. S2CID 11691263.
  27. ↑ Ijomone, Omamuyovwi M; Ijomone, Olayemi K; Iroegbu, Joy D; Ifenatuoha, Chibuzor W; Olung, Nzube F; Aschner, Michael (2020-09-01). "Epigenetic influence of environmentally neurotoxic metals". NeuroToxicology. 81: 51–65. doi:10.1016/j.neuro.2020.08.005. PMC 7708394. PMID 32882300.
  28. ↑ Siametis, Athanasios; Niotis, George; Garinis, George A. (2021-04-01). "DNA Damage and the Aging Epigenome". Journal of Investigative Dermatology. 141 (4): 961—967. doi:10.1016/j.jid.2020.10.006. ISSN 0022-202X. PMID 33494932. S2CID 231711205.
  29. ↑ Hernando-Herraez, Irene; Evano, Brendan; Stubbs, Thomas; Commere, Pierre-Henri; Bonder, Marc Jan; et al. (2019-09-25). "Ageing affects DNA methylation drift and transcriptional cell-to-cell variability in mouse muscle stem cells". Nature Communications. 10 (1): 4361. doi:10.1038/s41467-019-12293-4. PMC 6761124. PMID 31554804.
  30. ↑ 1 2 Horvath, Steve; Raj, Kenneth (2018-04-11). "DNA methylation-based biomarkers and the epigenetic clock theory of ageing". Nature Reviews Genetics. 19 (6): 371–384. doi:10.1038/s41576-018-0004-3. PMID 29643443.
  31. ↑ Fahy, Gregory M.; Brooke, Robert T.; Watson, James P.; Good, Zinaida; Vasanawala, Shreyas S.; et al. (2019-09-08). "Reversal of epigenetic aging and immunosenescent trends in humans". Aging Cell. 18 (6): e13028. doi:10.1111/acel.13028. PMC 6826138. PMID 31496122.
  32. ↑ Demidenko, Oleksandr; Barardo, Diogo; Budovskii, Valery; Finnemore, Robb; Palmer III, Francis R.; et al. (2021-11-30). "Rejuvant®, a potential life-extending compound formulation with alpha-ketoglutarate and vitamins, conferred an average 8 year reduction in biological aging, after an average of 7 months of use, in the TruAge DNA methylation test". Aging. 13 (22): 24485–24499. doi:10.18632/aging.203736. PMC 8660611. PMID 34847066.
  33. ↑ 1 2 Lu, Yu-Xuan; Regan, Jennifer C; Eßer, Jacqueline; Drews, Lisa F; Weinseis, Thomas; et al. (2021-05-14). "A TORC1-histone axis regulates chromatin organisation and non-canonical induction of autophagy to ameliorate ageing". eLife. 10: e62233. doi:10.7554/eLife.62233. PMC 8186904. PMID 33988501.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  34. ↑ Guarente, L. (2011-01-01). "Sirtuins, Aging, and Metabolism". Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology. 76: 81—90. doi:10.1101/sqb.2011.76.010629. ISSN 0091-7451. PMID 22114328.
  35. ↑ Haigis, Marcia C.; Sinclair, David A. (2010-01-01). "Mammalian Sirtuins: Biological Insights and Disease Relevance". Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease. 5 (1): 253—295. doi:10.1146/annurev.pathol.4.110807.092250. ISSN 1553-4006. PMC 2866163. PMID 20078221.
  36. ↑ Covarrubias, Anthony J.; Perrone, Rosalba; Grozio, Alessia; Verdin, Eric (2020-12-22). "NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing". Nature Reviews Molecular Cell Biology. 22 (2): 119–141. doi:10.1038/s41580-020-00313-x. PMC 7963035. PMID 33353981.
  37. ↑ Молекулы‌ ‌и‌ ‌эпигеном‌. Биомолекула (21 апреля 2021). Дата обращения: 17 апреля 2023. Архивировано 17 апреля 2023 года.
  38. ↑ HP1 Белок. Биология и медицина. Дата обращения: 17 апреля 2023. Архивировано 17 апреля 2023 года.
  39. ↑ Larson, Kimberly; Yan, Shian-Jang; Tsurumi, Amy; Liu, Jacqueline; Zhou, Jun; et al. (2012-01-26). "Heterochromatin formation promotes longevity and represses ribosomal RNA synthesis". PLOS Genetics. 8 (1): e1002473. doi:10.1371/journal.pgen.1002473. PMC 3266895. PMID 22291607.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  40. ↑ Jusic, Amela; Thomas, Pınar Buket; Wettinger, Stephanie Bezzina; Dogan, Soner; Farrugia, Rosienne; et al. (2022-03-23). "Noncoding RNAs in age-related cardiovascular diseases". Ageing Research Reviews. 77: 101610. doi:10.1016/j.arr.2022.101610. PMID 35338919.
  41. ↑ Gorbunova, Vera; Seluanov, Andrei; Mita, Paolo; McKerrow, Wilson; Fenyö, David; et al. (2021-08-04). "The role of retrotransposable elements in ageing and age-associated diseases". Nature. 596 (7870): 43–53. doi:10.1038/s41586-021-03542-y. PMC 8600649. PMID 34349292.
  42. ↑ 1 2 Simon, Matthew; Meter, Michael Van; Ablaeva, Julia; Ke, Zhonghe; Gonzalez, Raul S; et al. (2019-03-07). "LINE1 Derepression in Aged Wild-Type and SIRT6-Deficient Mice Drives Inflammation". Cell Metabolism. 29 (4): 871-885.e5. doi:10.1016/j.cmet.2019.02.014. PMC 6449196. PMID 30853213.
  43. ↑ Valle, Francesco Della; Reddy, Pradeep; Yamamoto, Mako; Liu, Peng; Saera-Vila, Alfonso; et al. (2022-08-10). "RNA causes heterochromatin erosion and is a target for amelioration of senescent phenotypes in progeroid syndromes". Science Translational Medicine. 14 (657): eabl6057. doi:10.1126/scitranslmed.abl6057. PMID 35947677.
  44. ↑ Simon, Matthew; Yang, Jiping; Gigas, Jonathan; Earley, Eric J; Hillpot, Eric; et al. (2022-10-10). "A rare human centenarian variant of SIRT6 enhances genome stability and interaction with Lamin A". EMBO J. 41 (21): e110393. doi:10.15252/embj.2021110393. PMC 9627671. PMID 36215696.
  45. ↑ Lowe, Derek (2023-01-23). "Aging and Retroviruses". Science. Архивировано 17 февраля 2023. Дата обращения: 25 марта 2023.
  46. ↑ Liu, Xiaoqian; Liu, Zunpeng; Wu, Zeming; Ren, Jie; Fan, Yanling; et al. (2023-01-19). "Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence". Cell. 186 (2): 287—304.e26. doi:10.1016/j.cell.2022.12.017. ISSN 0092-8674. PMID 36610399. S2CID 232060038.
  47. ↑ Ottens, Franziska; Franz, André; Hoppe, Thorsten (2021-02-04). "Build-UPS and break-downs: metabolism impacts on proteostasis and aging". Cell Death & Differentiation. 28 (2): 505—521. doi:10.1038/s41418-020-00682-y. ISSN 1476-5403. PMC 7862225. PMID 33398091.
  48. ↑ Hipp, Mark S; Kasturi, Prasad; Hartl, F Ulrich (2019-02-07). "The proteostasis network and its decline in ageing". Nature Reviews Molecular Cell Biology. 20 (7): 421–435. doi:10.1038/s41580-019-0101-y. PMID 30733602.
  49. ↑ Kirana, A.N.; Prafiantini, E.; Hardiany, N.S. (2021-02-22). "Protein intake and loss of proteostasis in the eldery". The Ukrainian Biochemical Journal. 93 (1): 30—39. doi:10.15407/ubj93.01.030.
  50. ↑ Martinez-Miguel, Victoria Eugenia; Lujan, Celia; Espie-Caullet, Tristan; Martinez-Martinez, Daniel; Moore, Saul; et al. (2021-09-14). "Increased fidelity of protein synthesis extends lifespan". Cell Metabolism. 33 (11): 2288-2300.e12. doi:10.1016/j.cmet.2021.08.017. PMC 8570412. PMID 34525330.
  51. ↑ Shcherbakov, Dimitri; Nigri, Martina; Akbergenov, Rashid; Brilkova, Margarita; Mantovani, Matilde; et al. (2022-03-02). "Premature aging in mice with error-prone protein synthesis". Science Advances. 8 (9): eabl9051. doi:10.1126/sciadv.abl9051. PMC 8890705. PMID 35235349.
  52. ↑ Tsakiri, Eleni N; Iliaki, Kalliopi K; Höhn, Annika; Grimm, Stefanie; Papassideri, Issidora S; et al. (2013-08-30). "Diet-derived advanced glycation end products or lipofuscin disrupts proteostasis and reduces life span in Drosophila melanogaster". Free Radical Biology and Medicine. 65: 1155–1163. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2013.08.186. PMID 23999505.
  53. ↑ Klionsky, Daniel J; Petroni, Giulia; Amaravadi, Ravi K; Baehrecke, Eric H; Ballabio, Andrea; et al. (2021-08-30). "Autophagy in major human diseases". The EMBO Journal. 40 (19): e108863. doi:10.15252/embj.2021108863. PMC 8488577. PMID 34459017.
  54. ↑ Klaips, Courtney L.; Jayaraj, Gopal Gunanathan; Hartl, F. Ulrich (2017-11-10). "Pathways of cellular proteostasis in aging and disease". Journal of Cell Biology. 217 (1): 51—63. doi:10.1083/jcb.201709072. ISSN 0021-9525. PMC 5748993. PMID 29127110.
  55. ↑ Yang, Ling; Licastro, Danilo; Cava, Edda; Veronese, Nicola; Spelta, Francesco; Rizza, Wanda; Bertozzi, Beatrice; Villareal, D.T.; Hotamisligil, G.S.; Holloszy, J.O.; Fontana, Luigi (2016-01-07). "Long-Term Calorie Restriction Enhances Cellular Quality-Control Processes in Human Skeletal Muscle". Cell Reports. 14 (3): 422—428. doi:10.1016/j.celrep.2015.12.042. PMID 26774472. S2CID 18786539.
  56. ↑ Blagosklonny, Mikhail V. (2013-12-15). "Aging is not programmed". Cell Cycle. 12 (24): 3736—3742. doi:10.4161/cc.27188. ISSN 1538-4101. PMC 3905065. PMID 24240128.
  57. ↑ Bobkova, Natalia V; Evgen'ev, Mikhail; Garbuz, David G; Kulikov, Alexei M; Morozov, Alexei; Samokhin, Alexander; Velmeshev, Dmitri; Medvinskaya, Natalia; Nesterova, Inna; Pollock, Andrew; Nudler, Evgeny (2015-12-14). "Exogenous Hsp70 delays senescence and improves cognitive function in aging mice". PNAS. 112 (52): 16006–16011. doi:10.1073/pnas.1516131112. PMC 4702952. PMID 26668376.
  58. ↑ Wong, Shi Q.; Kumar, Anita V.; Mills, Joslyn; Lapierre, Louis R. (2019-05-30). "Autophagy in aging and longevity". Human Genetics. 139 (3): 277–290. doi:10.1007/s00439-019-02031-7. PMC 6884674. PMID 31144030.
  59. ↑ Fernández, Álvaro F.; Sebti, Salwa; Wei, Yongjie; Zou, Zhongju; Shi, Mingjun; et al. (2018-05-30). "Disruption of the beclin 1–BCL2 autophagy regulatory complex promotes longevity in mice". Nature. 558 (7708): 136–140. doi:10.1038/s41586-018-0162-7. PMC 5992097. PMID 29849149.
  60. ↑ Alsaleh, Ghada; Panse, Isabel; Swadling, Leo; Zhang, Hanlin; Richter, Felix Clemens; et al. (2020-12-15). "Autophagy in T cells from aged donors is maintained by spermidine and correlates with function and vaccine responses". eLife. 9: e57950. doi:10.7554/eLife.57950. PMC 7744099. PMID 33317695.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  61. ↑ Nicolás-Ávila, José A; Lechuga-Vieco, Ana V; Esteban-Martínez, Lorena; Sánchez-Díaz, María; Díaz-García, Elena; et al. (2020-09-15). "A Network of Macrophages Supports Mitochondrial Homeostasis in the Heart". Cell. 183 (1): 94-109.e23. doi:10.1016/j.cell.2020.08.031. PMID 32937105.
  62. ↑ Raz, Yotam; Guerrero-Ros, Ignacio; Maier, Andrea; Slagboom, P Eline; Atzmon, Gil; et al. (2017-09-01). "Activation-Induced Autophagy Is Preserved in CD4+ T-Cells in Familial Longevity". The Journals of Gerontology. 72 (9): 1201–1206. doi:10.1093/gerona/glx020. PMC 5861944. PMID 28486590.
  63. ↑ Pyo, Jong-Ok; Yoo, Seung-Min; Ahn, Hye-Hyun; Nah, Jihoon; Hong, Se-Hoon; et al. (2013-08-13). "Overexpression of Atg5 in mice activates autophagy and extends lifespan". Nature Communications. 4: 2300. doi:10.1038/ncomms3300. PMC 3753544. PMID 23939249.
  64. ↑ Eisenberg, Tobias; Abdellatif, Mahmoud; Schroeder, Sabrina; Primessnig, Uwe; Stekovic, Slaven; et al. (2016-11-14). "Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine". Nature Medicine. 22 (12): 1428–1438. doi:10.1038/nm.4222. PMC 5806691. PMID 27841876.
  65. ↑ Xu, Yinfeng; Wan, Wei (2022-04-18). "Acetylation in the regulation of autophagy". Autophagy. 19 (2): 379–387. doi:10.1080/15548627.2022.2062112. PMC 9851266. PMID 35435793.
  66. ↑ Zhang, Hanlin; Alsaleh, Ghada; Feltham, Jack; Sun, Yizhe; Napolitano, Gennaro; et al. (2019-08-29). "Polyamines Control eIF5A Hypusination, TFEB Translation, and Autophagy to Reverse B Cell Senescence". Mol Cell. 76 (1): 110-125.e9. doi:10.1016/j.molcel.2019.08.005. PMC 6863385. PMID 31474573.
  67. ↑ Tezil, Tugsan; Chamoli, Manish; Ng, Che-Ping; Simon, Roman P; Butler, Victoria J; et al. (2019-10-02). "Lifespan-increasing drug nordihydroguaiaretic acid inhibits p300 and activates autophagy". npj Aging. 5: 7. doi:10.1038/s41514-019-0037-7. PMC 6775102. PMID 31602311.
  68. ↑ Castoldi, Francesca; Humeau, Juliette; Martins, Isabelle; Lachkar, Sylvie; Loew, Damarys; et al. (2020-11-24). "Autophagy-mediated metabolic effects of aspirin". Cell Death Discovery. 6 (1): 129. doi:10.1038/s41420-020-00365-0. PMC 7687910. PMID 33298861.
  69. ↑ Pietrocola, Federico; Pol, Jonathan; Vacchelli, Erika; Rao, Shuan; Enot, David P; et al. (2016-07-11). "Restriction Mimetics Enhance Anticancer Immunosurveillance". Cancer Cell. 30 (1): 147–160. doi:10.1016/j.ccell.2016.05.016. PMC 5715805. PMID 27411589.
  70. ↑ Laplante, Mathieu; Sabatini, D.M. (2012-04-13). "mTOR Signaling in Growth Control and Disease". Cell. 149 (2): 274—293. doi:10.1016/j.cell.2012.03.017. PMC 3331679. PMID 22500797.
  71. ↑ Alers, S.; Loffler, A. S.; Wesselborg, S.; Stork, B. (2012-01-01). "Role of AMPK-mTOR-Ulk1/2 in the Regulation of Autophagy: Cross Talk, Shortcuts, and Feedbacks". Molecular and Cellular Biology. 32 (1): 2—11. doi:10.1128/MCB.06159-11. ISSN 0270-7306. PMC 3255710. PMID 22025673.
  72. ↑ 1 2 Slack, Cathy; Alic, Nazif; Foley, Andrea; Cabecinha, Melissa; Hoddinott, Matthew P; Partridge, Linda (2015-06-25). "The Ras-Erk-ETS-Signaling Pathway Is a Drug Target for Longevity". Cell. 162 (1): 72–83. doi:10.1016/j.cell.2015.06.023. PMC 4518474. PMID 26119340.
  73. ↑ Singh, Param Priya; Demmitt, Brittany A; Nath, Ravi D; Brunet, Anne (2019-03-21). "The Genetics of Aging: A Vertebrate Perspective". Cell. 177 (1): 200–220. doi:10.1016/j.cell.2019.02.038. PMC 7592626. PMID 30901541.
  74. ↑ Ji, John S; Liu, Linxin; Shu, Chang; Yan, Lijing L; Zeng, Yi (2022-08-12). "Sex Difference and Interaction of SIRT1 and FOXO3 Candidate Longevity Genes on Life Expectancy: A 10-Year Prospective Longitudinal Cohort Study". The Journals of Gerontology. 77 (8): 1557–1563. doi:10.1093/gerona/glab378. PMC 9373943. PMID 34928346.
  75. ↑ Kabacik, Sylwia; Lowe, Donna; Fransen, Leonie; Leonard, Martin; Ang, Siew-Lan; et al. (2022-05-16). "The relationship between epigenetic age and the hallmarks of aging in human cells". Nature Aging. 2 (6): 484–493. doi:10.1038/s43587-022-00220-0. PMC 10077971. PMID 37034474.
  76. ↑ Schumacher, Björn; van der Pluijm, Ingrid; Moorhouse, Michael J.; Kosteas, Theodore; Robinson, Andria Rasile; Suh, Yousin; Breit, Timo M.; van Steeg, Harry; Niedernhofer, Laura J.; van IJcken, Wilfred; Bartke, Andrzej (2008-08-15). Kim, Stuart K. (ed.). "Delayed and Accelerated Aging Share Common Longevity Assurance Mechanisms". PLOS Genetics. 4 (8): e1000161. doi:10.1371/journal.pgen.1000161. ISSN 1553-7404. PMC 2493043. PMID 18704162.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  77. ↑ Papadopoli, David; Boulay, Karine; Kazak, Lawrence; Pollak, Michael; Mallette, Frédérick; Topisirovic, Ivan; Hulea, Laura (2019-07-02). "mTOR as a central regulator of lifespan and aging". F1000Research. 8: 998. doi:10.12688/f1000research.17196.1. ISSN 2046-1402. PMC 6611156. PMID 31316753.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  78. ↑ Fontana, L.; Partridge, L.; Longo, V. D. (2010-04-16). "Extending Healthy Life Span--From Yeast to Humans". Science. 328 (5976): 321—326. Bibcode:2010Sci...328..321F. doi:10.1126/science.1172539. ISSN 0036-8075. PMC 3607354. PMID 20395504.
  79. ↑ Harrison, David E.; Strong, Randy; Sharp, Zelton Dave; Nelson, James F.; Astle, Clinton M.; Flurkey, Kevin; Nadon, Nancy L.; Wilkinson, J. Erby; Frenkel, Krystyna; Carter, Christy S.; Pahor, Marco (2009-07-16). "Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice". Nature. 460 (7253): 392—395. Bibcode:2009Natur.460..392H. doi:10.1038/nature08221. ISSN 0028-0836. PMC 2786175. PMID 19587680.
  80. ↑ Mattison, Julie A; Colman, Ricki J; Beasley, T Mark; Allison, David B; Kemnitz, Joseph W; et al. (2017-01-17). "Caloric restriction improves health and survival of rhesus monkeys". Nature Communications. 8: 14063. doi:10.1038/ncomms14063. PMC 5247583. PMID 28094793.
  81. ↑ Partridge, Linda; Fuentealba, Matias; Kennedy, Brian K (2020-05-28). "The quest to slow ageing through drug discovery". 19 (8): 513–532. doi:10.1038/s41573-020-0067-7. PMID 32467649. {{cite journal}}: Cite journal требует |journal= (справка)
  82. ↑ Mannick, Joan B; Teo, Grace; Bernardo, Patti; Quinn, Dean; Russell, Kerry; et al. (2021-05-06). "Targeting the biology of ageing with mTOR inhibitors to improve immune function in older adults: phase 2b and phase 3 randomised trials". Lancet Healthy Longev. 2 (5): e250–e262. doi:10.1016/S2666-7568(21)00062-3. PMC 8102040. PMID 33977284.
  83. ↑ Mannick, Joan B; Morris, Melody; Hockey, Hans-Ulrich P; Roma, Guglielmo; Beibel, Martin; et al. (2018-07-11). "TORC1 inhibition enhances immune function and reduces infections in the elderly". Science Translational Medicine. 10 (449): eaaq1564. doi:10.1126/scitranslmed.aaq1564. PMID 29997249.
  84. ↑ Строение клетки. Научная электронная библиотека. Дата обращения: 23 марта 2023. Архивировано 29 марта 2023 года.
  85. ↑ Sahin, Ergün; DePinho, Ronald A. (June 2012). "Axis of ageing: telomeres, p53 and mitochondria". Nature Reviews Molecular Cell Biology. 13 (6): 397—404. doi:10.1038/nrm3352. ISSN 1471-0072. PMC 3718675. PMID 22588366.
  86. ↑ Wang, Ke; Klionsky, Daniel J (March 2011). "Mitochondria removal by autophagy". Autophagy. 7 (3): 297—300. doi:10.4161/auto.7.3.14502. ISSN 1554-8627. PMC 3359476. PMID 21252623.
  87. ↑ Kroemer, Guido; Galluzzi, Lorenzo; Brenner, Catherine (January 2007). "Mitochondrial Membrane Permeabilization in Cell Death". Physiological Reviews. 87 (1): 99—163. doi:10.1152/physrev.00013.2006. ISSN 0031-9333. PMID 17237344.
  88. ↑ Raffaello, Anna; Rizzuto, Rosario (January 2011). "Mitochondrial longevity pathways". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1813 (1): 260—268. doi:10.1016/j.bbamcr.2010.10.007. PMID 20950653.
  89. ↑ Green, Douglas R.; Galluzzi, Lorenzo; Kroemer, Guido (2011-08-26). "Mitochondria and the Autophagy–Inflammation–Cell Death Axis in Organismal Aging". Science. 333 (6046): 1109—1112. Bibcode:2011Sci...333.1109G. doi:10.1126/science.1201940. ISSN 0036-8075. PMC 3405151. PMID 21868666.
  90. ↑ Remmen, Holly Van; Ikeno, Yuji; Hamilton, Michelle; Pahlavani, Mohammad; Wolf, Norman; et al. (2003-12-16). "Life-long reduction in MnSOD activity results in increased DNA damage and higher incidence of cancer but does not accelerate aging". Physiological Genomics. 16 (1): 29–37. doi:10.1152/physiolgenomics.00122.2003. PMID 14679299.
  91. ↑ Zhang, Yiqiang; Ikeno, Yuji; Qi, Wenbo; Chaudhuri, Asish; Li, Yan; et al. (2009-09-23). "Mice deficient in both Mn superoxide dismutase and glutathione peroxidase-1 have increased oxidative damage and a greater incidence of pathology but no reduction in longevity". The Journals of Gerontology. 64 (12): 1212–1220. doi:10.1093/gerona/glp132. PMC 2781787. PMID 19776219.
  92. ↑ Vermulst, Marc; Wanagat, Jonathan; Kujoth, Gregory C; Bielas, Jason H; Rabinovitch, Peter S; et al. (2008-03-02). "DNA deletions and clonal mutations drive premature aging in mitochondrial mutator mice". Nature Genetics. 40 (4): 392–394. doi:10.1038/ng.95. PMID 18311139.
  93. ↑ Edgar, Daniel; Shabalina, Irina; Camara, Yolanda; Wredenberg, Anna; Calvaruso, Maria Antonietta; et al. (2009-08-06). "Random point mutations with major effects on protein-coding genes are the driving force behind premature aging in mtDNA mutator mice". Cell Metabolism. 10 (2): 131–138. doi:10.1016/j.cmet.2009.06.010. PMID 19656491.
  94. ↑ Hiona, Asimina; Sanz, Alberto; Kujoth, Gregory C; Pamplona, Reinald; Seo, Arnold Y; et al. (2010-07-07). "Mitochondrial DNA mutations induce mitochondrial dysfunction, apoptosis and sarcopenia in skeletal muscle of mitochondrial DNA mutator mice". PLOS One. 5 (7): e11468. doi:10.1371/journal.pone.0011468. PMC 2898813. PMID 20628647.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  95. ↑ Pérez, Viviana I; Remmen, Holly Van; Bokov, Alex; Epstein, Charles J; Vijg, Jan; Richardson, Arlan (2008-12-11). "The overexpression of major antioxidant enzymes does not extend the lifespan of mice". Aging Cell. 8 (1): 73–75. doi:10.1111/j.1474-9726.2008.00449.x. PMC 2667893. PMID 19077044.
  96. ↑ Fivenson, Elayne M; Lautrup, Sofie; Sun, Nuo; Scheibye-Knudsen, Morten; Stevnsner, Tinna; et al. (2017-02-21). "Mitophagy in neurodegeneration and aging". Neurochemistry International. 109: 202–209. doi:10.1016/j.neuint.2017.02.007. PMC 5565781. PMID 28235551.
  97. ↑ Xie, Chenglong; Zhuang, Xu-Xu; Niu, Zhangming; Ai, Ruixue; Lautrup, Sofie; et al. (2022-01-06). "Amelioration of Alzheimer's disease pathology by mitophagy inducers identified via machine learning and a cross-species workflow". Nat Biomed Eng. 6 (1): 76–93. doi:10.1038/s41551-021-00819-5. PMC 8782726. PMID 34992270.
  98. ↑ Bodnar, Andrea G.; Ouellette, Michel; Frolkis, Maria; Holt, Shawn E.; Chiu, Choy-Pik; Morin, Gregg B.; Harley, Calvin B.; Shay, Jerry W.; Lichtsteiner, Serge; Wright, Woodring E. (1998-01-16). "Extension of Life-Span by Introduction of Telomerase into Normal Human Cells". Science. 279 (5349): 349—352. Bibcode:1998Sci...279..349B. doi:10.1126/science.279.5349.349. ISSN 0036-8075. PMID 9454332.
  99. ↑ Collado, Manuel; Blasco, Maria A.; Serrano, Manuel (2007-07-27). "Cellular Senescence in Cancer and Aging". Cell. 130 (2): 223—233. doi:10.1016/j.cell.2007.07.003. ISSN 0092-8674. PMID 17662938. S2CID 18689141.
  100. ↑ Sagiv, Adi; Krizhanovsky, Valery (2013-12-01). "Immunosurveillance of senescent cells: the bright side of the senescence program". Biogerontology. 14 (6): 617—628. doi:10.1007/s10522-013-9473-0. ISSN 1573-6768. PMID 24114507. S2CID 2775067.
  101. ↑ Wang, Chunfang; Jurk, Diana; Maddick, Mandy; Nelson, Glyn; Martin‐Ruiz, Carmen; Zglinicki, Thomas Von (2009). "DNA damage response and cellular senescence in tissues of aging mice". Aging Cell. 8 (3): 311—323. doi:10.1111/j.1474-9726.2009.00481.x. ISSN 1474-9726. PMID 19627270. S2CID 9192359.
  102. ↑ Tuttle, Camilla S L; Waaijer, Mariette E C; Slee-Valentijn, Monique S; Stijnen, Theo; Westendorp, Rudi; Maier, Andrea B (2019-12-05). "Cellular senescence and chronological age in various human tissues: A systematic review and meta-analysis". Aging Cell. 19 (2): e13083. doi:10.1111/acel.13083. PMC 6996941. PMID 31808308.
  103. ↑ Xu, Peng; Wang, Minghui; Song, Won-Min; Wang, Qian; Yuan, Guo-Cheng; et al. (2022-01-09). "The landscape of human tissue and cell type specific expression and co-regulation of senescence genes". Molecular Neurodegeneration. 17 (1): 5. doi:10.1186/s13024-021-00507-7. PMC 8744330. PMID 35000600.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  104. ↑ Malaquin, Nicolas; Martinez, Aurélie; Rodier, Francis (2016-09-01). "Keeping the senescence secretome under control: Molecular reins on the senescence-associated secretory phenotype". Experimental Gerontology. 82: 39—49. doi:10.1016/j.exger.2016.05.010. ISSN 0531-5565. PMID 27235851. S2CID 207584394.
  105. ↑ Baker, Darren J.; Wijshake, Tobias; Tchkonia, Tamar; LeBrasseur, Nathan K.; Childs, Bennett G.; van de Sluis, Bart; Kirkland, James L.; van Deursen, Jan M. (2011-11-02). "Clearance of p16 Ink4a -positive senescent cells delays ageing-associated disorders". Nature. 479 (7372): 232—236. Bibcode:2011Natur.479..232B. doi:10.1038/nature10600. ISSN 1476-4687. PMC 3468323. PMID 22048312.
  106. ↑ Matheu, Ander; Maraver, Antonio; Klatt, Peter; Flores, Ignacio; Garcia-Cao, Isabel; et al. (2007-07-19). "Delayed ageing through damage protection by the Arf/p53 pathway". Nature. 448 (7151): 375–379. doi:10.1038/nature05949. PMID 17637672.
  107. ↑ Matheu, Ander; Maraver, Antonio; Collado, Manuel; Garcia-Cao, Isabel; Cañamero, Marta; et al. (2009-03-26). "Anti-aging activity of the Ink4/Arf locus". Aging Cell. 8 (2): 152–161. doi:10.1111/j.1474-9726.2009.00458.x. PMID 19239418.
  108. ↑ Baker, Darren J; Wijshake, Tobias; Tchkonia, Tamar; LeBrasseur, Nathan K; Childs, Bennett G; et al. (2011-11-02). "Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders". Nature. 479 (7372): 232–236. doi:10.1038/nature10600. PMC 3468323. PMID 22048312.
  109. ↑ 1 2 Xu, Ming; Pirtskhalava, Tamar; Farr, Joshua N.; Weigand, Bettina M.; Palmer, Allyson K.; et al. (2018-07-09). "Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age". Nature Medicine. 24 (8): 1246–1256. doi:10.1038/s41591-018-0092-9. PMC 6082705. PMID 29988130.
  110. ↑ Baker, Darren J; Childs, Bennett G; Durik, Matej; Wijers, Melinde E; Sieben, Cynthia J; et al. (2016-02-03). "Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespan". Nature. 530 (7589): 184–189. doi:10.1038/nature16932. PMC 4845101. PMID 26840489.
  111. ↑ Demaria, Marco; Ohtani, Naoko; Youssef, Sameh A.; Rodier, Francis; Toussaint, Wendy; et al. (2014-12-11). "An Essential Role for Senescent Cells in Optimal Wound Healing through Secretion of PDGF-AA". Developmental Cell. 31 (6): 722–733. doi:10.1016/j.devcel.2014.11.012. PMC 4349629. PMID 25499914.
  112. ↑ Behrens, Axel; van Deursen, Jan M.; Rudolph, K. Lenhard; Schumacher, Björn (March 2014). "Impact of genomic damage and ageing on stem cell function". Nature Cell Biology. 16 (3): 201—207. doi:10.1038/ncb2928. ISSN 1476-4679. PMC 4214082. PMID 24576896.
  113. ↑ Rando, T.A.; Chang, H.Y. (2012-01-20). "Aging, Rejuvenation, and Epigenetic Reprogramming: Resetting the Aging Clock". Cell. 148 (1—2): 46—57. doi:10.1016/j.cell.2012.01.003. ISSN 0092-8674. PMC 3336960. PMID 22265401.
  114. ↑ Soendenbroe, Casper; Dahl, Christopher L.; Meulengracht, Christopher; Tamáš, Michal; Svensson, Rene B.; et al. (2022-02-28). "Preserved stem cell content and innervation profile of elderly human skeletal muscle with lifelong recreational exercise". The Journal of Physiology. 600 (8): 1969–1989. doi:10.1113/JP282677. PMC 9315046. PMID 35229299.
  115. ↑ Nelson, Glyn; Wordsworth, James; Wang, Chunfang; Jurk, Diana; Lawless, Conor; Martin‐Ruiz, Carmen; Zglinicki, Thomas von (2012). "A senescent cell bystander effect: senescence-induced senescence". Aging Cell. 11 (2): 345—349. doi:10.1111/j.1474-9726.2012.00795.x. ISSN 1474-9726. PMC 3488292. PMID 22321662.
  116. ↑ Lavasani, Mitra; Robinson, Andria R.; Lu, Aiping; Song, Minjung; Feduska, Joseph M.; Ahani, Bahar; Tilstra, Jeremy S.; Feldman, Chelsea H.; Robbins, Paul D.; Niedernhofer, Laura J.; Huard, Johnny (2012-01-03). "Muscle-derived stem/progenitor cell dysfunction limits healthspan and lifespan in a murine progeria model". Nature Communications. 3 (1): 608. Bibcode:2012NatCo...3..608L. doi:10.1038/ncomms1611. ISSN 2041-1723. PMC 3272577. PMID 22215083.
  117. ↑ Villeda, Saul A.; Luo, Jian; Mosher, Kira I.; Zou, Bende; Britschgi, Markus; et al. (2011-08-31). "The ageing systemic milieu negatively regulates neurogenesis and cognitive function". Nature. 477 (7362): 90–94. doi:10.1038/nature10357. PMC 3170097. PMID 21886162.
  118. ↑ Loffredo, Francesco S.; Steinhauser, Matthew L.; Jay, Steven M.; Gannon, Joseph; Pancoast, James R.; et al. (2013-05-09). "Growth differentiation factor 11 is a circulating factor that reverses age-related cardiac hypertrophy". Cell. 153 (4): 828–839. doi:10.1016/j.cell.2013.04.015. PMC 3677132. PMID 23663781.
  119. ↑ Rebo, Justin; Mehdipour, Melod; Gathwala, Ranveer; Causey, Keith; Liu, Yan; Conboy, Michael J; Conboy, Irina M (2016-11-22). "A single heterochronic blood exchange reveals rapid inhibition of multiple tissues by old blood". Nature Communications. 7: 13363. doi:10.1038/ncomms13363. PMC 5121415. PMID 27874859.
  120. ↑ Mehdipour, Melod; Skinner, Colin; Wong, Nathan; Lieb, Michael; Liu, Chao; Etienne, Jessy; Kato, Cameron; Kiprov, Dobri; Conboy, Michael J; Conboy, Irina M (2020-05-30). "Rejuvenation of three germ layers tissues by exchanging old blood plasma with saline-albumin". Aging. 12 (10): 8790–8819. doi:10.18632/aging.103418. PMC 7288913. PMID 32474458.
  121. ↑ Rando, Thomas A; Jones, D Leanne (2021-09-01). "Regeneration, Rejuvenation, and Replacement: Turning Back the Clock on Tissue Aging". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 13 (9): a040907. doi:10.1101/cshperspect.a040907. PMC 8411956. PMID 34187808.
  122. ↑ Fedintsev, Alexander; Moskalev, Alexey (2020-06-12). "Stochastic non-enzymatic modification of long-lived macromolecules - A missing hallmark of aging". Ageing Research Reviews. 62: 101097. doi:10.1016/j.arr.2020.101097. PMID 32540391.
  123. ↑ 1 2 Selman, Moisés; Pardo, Annie (2021-06-15). "Fibroageing: An ageing pathological feature driven by dysregulated extracellular matrix-cell mechanobiology". Ageing Research Reviews. 70: 101393. doi:10.1016/j.arr.2021.101393. PMID 34139337.
  124. ↑ Levi, Naama; Papismadov, Nurit; Solomonov, Inna; Sagi, Irit; Krizhanovsky, Valery (2020-03-20). "The ECM path of senescence in aging: components and modifiers". The FEBS Journal. 287 (13): 2636–2646. doi:10.1111/febs.15282. PMID 32145148.
  125. ↑ Erikson, Galina A; Bodian, Dale L; Rueda, Manuel; Molparia, Bhuvan; Scott, Erick R; et al. (2016-04-21). "Whole-Genome Sequencing of a Healthy Aging Cohort". Cell. 165 (4): 1002–1011. doi:10.1016/j.cell.2016.03.022. PMC 4860090. PMID 27114037.
  126. ↑ Choi, Hae Ri; Cho, Kyung A; Kang, Hyun Tae; Lee, Jung Bin; Kaeberlein, Matt; et al. (2010-11-25). "Restoration of senescent human diploid fibroblasts by modulation of the extracellular matrix". Aging Cell. 10 (1): 148–157. doi:10.1111/j.1474-9726.2010.00654.x. PMID 21108727.
  127. ↑ 1 2 Khaltourina, Daria; Matveyev, Yuri; Alekseev, Aleksey; Cortese, Franco; Ioviţă, Anca (2020-07). "Aging Fits the Disease Criteria of the International Classification of Diseases". ScienceDirect. 189. doi:10.1016/j.mad.2020.111230. PMID 32251691.
  128. ↑ 1 2 Ferrucci, Luigi; Fabbri, Elisa (2018-07-31). "Inflammageing: chronic inflammation in ageing, cardiovascular disease, and frailty". Nature Reviews Cardiology. 15 (9): 505–522. doi:10.1038/s41569-018-0064-2. PMC 6146930. PMID 30065258.
  129. ↑ Leonardi, Giulia C.; Accardi, Giulia; Monastero, Roberto; Nicoletti, Ferdinando; Libra, Massimo (2018-01-19). "Ageing: from inflammation to cancer". Immunity & Ageing. 15: 1. doi:10.1186/s12979-017-0112-5. PMC 5775596. PMID 29387133.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  130. ↑ Shapiro, Hagit; Thaiss, Christoph A; Levy, Maayan; Elinav, Eran (2014-07-26). "The cross talk between microbiota and the immune system: metabolites take center stage". Current Opinion in Immunology. 30: 54–62. doi:10.1016/j.coi.2014.07.003. PMID 25064714.
  131. ↑ Panda, Alexander; Arjona, Alvaro; Sapey, Elizabeth; Bai, Fengwei; Fikrig, Erol; Montgomery, Ruth R.; Lord, Janet M.; Shaw, Albert C. (2009-06-22). "Human innate immunosenescence: causes and consequences for immunity in old age". Trends in Immunology. 30 (7): 325—333. doi:10.1016/j.it.2009.05.004. ISSN 1471-4906. PMC 4067971. PMID 19541535.
  132. ↑ Franceschi, Claudio; Bonafè, Massimiliano; Valensin, Silvana; Olivieri, Fabiola; Luca, Maria De; Ottaviani, Enzo; Benedictis, Giovanna De (2000). "Inflamm-aging: An Evolutionary Perspective on Immunosenescence". Annals of the New York Academy of Sciences. 908 (1): 244—254. Bibcode:2000NYASA.908..244F. doi:10.1111/j.1749-6632.2000.tb06651.x. ISSN 1749-6632. PMID 10911963. S2CID 1843716.
  133. ↑ Miller, Karl N; Victorelli, Stella G; Salmonowicz, Hanna; Dasgupta, Nirmalya; Liu, Tianhui; et al. (2021-10-28). "Cytoplasmic DNA: sources, sensing, and role in aging and disease". Cell. 184 (22): 5506–5526. doi:10.1016/j.cell.2021.09.034. PMC 8627867. PMID 34715021.
  134. ↑ Routy, Bertrand; Gopalakrishnan, Vancheswaran; Daillère, Romain; Zitvogel, Laurence; Wargo, Jennifer A; Kroemer, Guido (2018-04-10). "The gut microbiota influences anticancer immunosurveillance and general health". Nature Reviews Clinical Oncology. 15 (6): 382–396. doi:10.1038/s41571-018-0006-2. PMID 29636538.
  135. ↑ Sciorati, Clara; Gamberale, Riccardo; Monno, Antonella; Citterio, Lorena; Lanzani, Chiara; et al. (2020-11-26). "Pharmacological blockade of TNFα prevents sarcopenia and prolongs survival in aging mice". Aging. 12 (23): 23497–23508. doi:10.18632/aging.202200. PMC 7762456. PMID 33260150.
  136. ↑ Gocmez, Semil Selcen; Yazir, Yusufhan; Gacar, Gulcin; Şahin, Tuğçe Demirtaş; Arkan, Sertan; et al. (2020-06-20). "Etanercept improves aging-induced cognitive deficits by reducing inflammation and vascular dysfunction in rats". Physiology & Behavior. 224: 113019. doi:10.1016/j.physbeh.2020.113019. PMID 32569601.
  137. ↑ D'Souza, Shanti S; Zhang, Yuanyue; Bailey, Jacob T; Fung, Ivan T H; Kuentzel, Marcy L; et al. (2021-09-21). "Type I Interferon signaling controls the accumulation and transcriptomes of monocytes in the aged lung". Aging Cell. 20 (10): e13470. doi:10.1111/acel.13470. PMC 8520712. PMID 34547174.
  138. ↑ Minhas, Paras S; Latif-Hernandez, Amira; McReynolds, Melanie R; Durairaj, Aarooran S; Wang, Qian; et al. (2021-01-20). "Restoring metabolism of myeloid cells reverses cognitive decline in ageing". Nature. 590 (7844): 122–128. doi:10.1038/s41586-020-03160-0. PMC 8274816. PMID 33473210.
  139. ↑ Marín-Aguilar, Fabiola; Lechuga-Vieco, Ana V; Alcocer-Gómez, Elísabet; Castejón-Vega, Beatriz; Lucas, Javier; et al. (2019-10-18). "NLRP3 inflammasome suppression improves longevity and prevents cardiac aging in male mice". Aging Cell. 19 (1): e13050. doi:10.1111/acel.13050. PMC 6974709. PMID 31625260.
  140. ↑ González-Dominguez, Alvaro; Montañez, Raúl; Castejón-Vega, Beatriz; Nuñez-Vasco, Jéssica; Lendines-Cordero, Débora; et al. (2021-08-27). "Inhibition of the NLRP3 inflammasome improves lifespan in animal murine model of Hutchinson-Gilford Progeria". EMBO Molecular Medicine. 13 (10): e14012. doi:10.15252/emmm.202114012. PMC 8495449. PMID 34448355.
  141. ↑ Ridker, Paul M; MacFadyen, Jean G; Thuren, Tom; Everett, Brendan M; Libby, Peter; Glynn, Robert J; CANTOS Trial Group (2017-08-27). "Effect of interleukin-1β inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial". The Lancet. 390 (10105): 1833–1842. doi:10.1016/S0140-6736(17)32247-X. PMID 28855077.
  142. ↑ Strong, Randy; Miller, Richard A; Astle, Clinton M; Floyd, Robert A; Flurkey, Kevin; et al. (2008-09-17). "Nordihydroguaiaretic acid and aspirin increase lifespan of genetically heterogeneous male mice". Aging Cell. 7 (5): 641–650. doi:10.1111/j.1474-9726.2008.00414.x. PMC 2695675. PMID 18631321.
  143. ↑ Rothwell, Peter M; Fowkes, F Gerald R; Belch, Jill F F; Ogawa, Hisao; Warlow, Charles P; Meade, Tom W (2010-12-06). "Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: analysis of individual patient data from randomised trials". The Lancet. 377 (9759): 31–41. doi:10.1016/S0140-6736(10)62110-1. PMID 21144578.
  144. ↑ McNeil, John J; Wolfe, Rory; Woods, Robyn L; Tonkin, Andrew M; Donnan, Geoffrey A; et al. (2018-09-16). "Effect of Aspirin on Cardiovascular Events and Bleeding in the Healthy Elderly". The New England Journal of Medicine. 379 (16): 1509–1518. doi:10.1056/NEJMoa1805819. PMC 6289056. PMID 30221597.
  145. ↑ Wilmanski, Tomasz; Diener, Christian; Rappaport, Noa; Patwardhan, Sushmita; Wiedrick, Jack; et al. (2021-02-18). "Gut microbiome pattern reflects healthy ageing and predicts survival in humans". Nature Metabolism. 3 (2): 274–286. doi:10.1038/s42255-021-00348-0. PMC 8169080. PMID 33619379.
  146. ↑ 1 2 López-Otín, Carlos; Kroemer, Guido (2021-01-7). "Hallmarks of Health". Cell. 184 (1): 33—63. doi:10.1016/j.cell.2020.11.034. ISSN 0092-8674. PMID 33340459. S2CID 229321394. {{cite journal}}: Проверьте значение даты: |date= (справка)
  147. ↑ Zmora, Niv; Soffer, Eliran; Elinav, Eran (2019-01-30). "Transforming medicine with the microbiome". Science Translational Medicine. 11 (477): eaaw1815. doi:10.1126/scitranslmed.aaw1815. PMID 30700573.
  148. ↑ Gacesa, R; Kurilshikov, A; Vila, A Vich; Sinha, T; Klaassen, M A Y; et al. (2022-04-13). "Environmental factors shaping the gut microbiome in a Dutch population". Nature. 604 (7907): 732–739. doi:10.1038/s41586-022-04567-7. PMID 35418674.
  149. ↑ Lee, Karla A; Thomas, Andrew Maltez; Bolte, Laura A; Björk, Johannes R; de Ruijter, Laura Kist; et al. (2022-02-28). "Cross-cohort gut microbiome associations with immune checkpoint inhibitor response in advanced melanoma". Nature Medicine. 28 (3): 535–544. doi:10.1038/s41591-022-01695-5. PMC 8938272. PMID 35228751.
  150. ↑ McCulloch, John A; Davar, Diwakar; Rodrigues, Richard R; Badger, Jonathan H; Fang, Jennifer R; et al. (2022-02-28). "Intestinal microbiota signatures of clinical response and immune-related adverse events in melanoma patients treated with anti-PD-1". Nature Medicine. 28 (3): 545–556. doi:10.1038/s41591-022-01698-2. PMID 35228752.
  151. ↑ Biagi, Elena; Franceschi, Claudio; Rampelli, Simone; Severgnini, Marco; Ostan, Rita; et al. (2016-05-12). "Gut Microbiota and Extreme Longevity". Current Biology. 26 (11): 1480–1485. doi:10.1016/j.cub.2016.04.016. PMID 27185560.
  152. ↑ 1 2 Wilmanski, Tomasz; Diener, Christian; Rappaport, Noa; Patwardhan, Sushmita; Wiedrick, Jack; et al. (2021-02-18). "Gut microbiome pattern reflects healthy ageing and predicts survival in humans". Nature Metabolism. 3 (2): 274–286. doi:10.1038/s42255-021-00348-0. PMC 8169080. PMID 33619379.
  153. ↑ 1 2 Ghosh, Tarini S; Das, Mrinmoy; Jeffery, Ian B; O'Toole, Paul W (2020-03-11). "Adjusting for age improves identification of gut microbiome alterations in multiple diseases". eLife. 9: e50240. doi:10.7554/eLife.50240. PMC 7065848. PMID 32159510.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  154. ↑ Sato, Yuko; Atarashi, Koji; Plichta, Damian R; Arai, Yasumichi; Sasajima, Satoshi; et al. (2021-07-29). "Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians". Nature. 599 (7885): 458–464. doi:10.1038/s41586-021-03832-5. PMID 34325466.
  155. ↑ Bárcena, Clea; Valdés-Mas, Rafael; Mayoral, Pablo; Garabaya, Cecilia; Durand, Sylvère; et al. (2019-07-22). "Healthspan and lifespan extension by fecal microbiota transplantation into progeroid mice". Nature Medicine. 25 (8): 1234–1242. doi:10.1038/s41591-019-0504-5. PMID 31332389.
  156. ↑ Fransen, Floris; van Beek, Adriaan A; Borghuis, Theo; Aidy, Sahar El; Hugenholtz, Floor; et al. (2017-11-02). "Aged Gut Microbiota Contributes to Systemical Inflammaging after Transfer to Germ-Free Mice". Frontiers in Immunology. 8: 1385. doi:10.3389/fimmu.2017.01385. PMC 5674680. PMID 29163474.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  157. ↑ Boehme, Marcus; Guzzetta, Katherine E; Bastiaanssen, Thomaz F S; van de Wouw, Marcel; Moloney, Gerard M; et al. (2021-08-09). "Microbiota from young mice counteracts selective age-associated behavioral deficits". Nature Aging. 1 (8): 666–676. doi:10.1038/s43587-021-00093-9. PMID 37117767.
  158. ↑ Lin, Shih-Wei; Tsai, You-Shan; Chen, Yen-Lien; Wang, Ming-Fu; Chen, Chin-Chu; et al. (2021-08-20). "Lactobacillus plantarum GKM3 Promotes Longevity, Memory Retention, and Reduces Brain Oxidation Stress in SAMP8 Mice". Nutrients. 13 (8): 2860. doi:10.3390/nu13082860. PMC 8401498. PMID 34445020.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  159. ↑ Ragonnaud, Emeline; Biragyn, Arya (2021-01-05). "Gut microbiota as the key controllers of "healthy" aging of elderly people". Immunity & Ageing. 18 (1): 2. doi:10.1186/s12979-020-00213-w. PMC 7784378. PMID 33397404.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  160. ↑ Abhinav Anand, Navneet Khurana, Rajesh Kumar, Neha Sharma. Food for the mind: The journey of probiotics from foods to anti-Alzheimer’s disease therapeutics (англ.) // Food Bioscience. — 2023-02-01. — Vol. 51. — P. 102323. — ISSN 2212-4292. — doi:10.1016/j.fbio.2022.102323.
  161. ↑ Josh Conway. Researchers Propose Five New Hallmarks of Aging. Lifespan.io (29 августа 2022). Дата обращения: 11 апреля 2023. Архивировано 2 апреля 2023 года.
  162. ↑ Arguing for an Expansion of the Hallmarks of Aging. Fight Aging! (5 сентября 2022). Дата обращения: 11 апреля 2023. Архивировано 26 марта 2023 года.
  163. ↑ Holly, Alice C; Melzer, David; Pilling, Luke C; Fellows, Alexander C; Tanaka, Toshiko; et al. (2013-06-06). "Changes in splicing factor expression are associated with advancing age in man". Mechanisms of Ageing and Development. 134 (9): 356–366. doi:10.1016/j.mad.2013.05.006. PMC 5863542. PMID 23747814.
  164. ↑ Jain, Nikhil; Vogel, Viola (2018-10-22). "Spatial confinement downsizes the inflammatory response of macrophages". Nature Materials. 17 (12): 1134–1144. doi:10.1038/s41563-018-0190-6. PMC 6615903. PMID 30349032.
  165. ↑ Capell, Brian C.; Erdos, Michael R.; Madigan, James P.; Fiordalisi, James J.; Varga, Renee; et al. (2005-08-29). "Inhibiting farnesylation of progerin prevents the characteristic nuclear blebbing of Hutchinson-Gilford progeria syndrome". PNAS. 102 (36): 12879–12884. doi:10.1073/pnas.0506001102. PMC 1200293. PMID 16129833.
  166. ↑ Gordon, Leslie B; Shappell, Heather; Massaro, Joe; D'Agostino Sr, Ralph B; Brazier, Joan; et al. (2018-04-24). "Association of Lonafarnib Treatment vs No Treatment With Mortality Rate in Patients With Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome". JAMA. 319 (16): 1687–1695. doi:10.1001/jama.2018.3264. PMC 5933395. PMID 29710166.
  167. ↑ Walters, Hannah E.; Deneka-Hannemann, Sylwia; Cox, Lynne S. (2016-02-05). "Reversal of phenotypes of cellular senescence by pan-mTOR inhibition". Aging. 8 (2): 231–244. doi:10.18632/aging.100872. PMC 4789579. PMID 26851731.
  168. ↑ Sapey, Elizabeth; Patel, Jaimin M.; Greenwood, Hannah; Walton, Georgia M.; Grudzinska, Frances; et al. (2019-11-15). "Simvastatin Improves Neutrophil Function and Clinical Outcomes in Pneumonia. A Pilot Randomized Controlled Clinical Trial". American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 200 (10): 1282–1293. doi:10.1164/rccm.201812-2328OC. PMC 6857486. PMID 31206313. {{cite journal}}: |last14= имеет числовое имя (справка)
  169. ↑ Gems, David (2022-01-03). "The hyperfunction theory: An emerging paradigm for the biology of aging". Ageing Research Reviews. 74: 101557. doi:10.1016/j.arr.2021.101557. PMC 7612201. PMID 34990845.
  170. ↑ Kennedy, Brian; Berger, Shelley (2014-11-06). "Geroscience: linking aging to chronic disease". Cell. 159 (4): 709—713. doi:10.1016/j.cell.2014.10.039. ISSN 1097-4172. PMC 4852871. PMID 25417146.
  171. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Gems, David; de Magalhães, João Pedro (2021-07-13). "The hoverfly and the wasp: A critique of the hallmarks of aging as a paradigm". Ageing Research Reviews. 70: 101407. doi:10.1016/j.arr.2021.101407. ISSN 1568-1637. PMC 7611451. PMID 34271186.
  172. ↑ International Longevity Alliance. LONGEVITY NATION - DAY 1 - 26 MARCH 2023 (video). YouTube (26 марта 2023).
  173. ↑ López-Otín, Carlos; Pietrocola, Federico; Roiz-Valle, David; Galluzzi, Lorenzo; Kroemer, Guido (2023-01-03). "Meta-hallmarks of aging and cancer". Cell Metabolism. 35 (1): 12—35. doi:10.1016/j.cmet.2022.11.001. ISSN 1550-4131. PMID 36599298. S2CID 255465457. Архивировано 17 февраля 2023. Дата обращения: 17 февраля 2023.
  174. ↑ 1 2 3 4 5 6 Keshavarz, Maryam; Xie, Kan; Schaaf, Kristina; Bano, Daniele; Ehninger, Dan (2022-07-15). "Targeting the "hallmarks of aging" to slow aging and treat age-related disease: fact or fiction?". Molecular Psychiatry. 28 (1): 242–255. doi:10.1038/s41380-022-01680-x. PMC 9812785. PMID 35840801.
  175. ↑ Meiners, Silke; Eickelberg, Oliver; Königshoff, Melanie (2015-02-05). "Hallmarks of the ageing lung". European Respiratory Journal. 45 (3): 807–827. doi:10.1183/09031936.00186914. PMID 25657021.
  176. ↑ Hernandez-Segura, Alejandra; Nehme, Jamil; Demaria, Marco (2018-02-21). "Hallmarks of Cellular Senescence". Trends in Cell Biology. 28 (6): 436–453. doi:10.1016/j.tcb.2018.02.001. PMID 29477613.
  177. ↑ Frenk, Stephen; Houseley, Jonathan (2018-02-28). "Gene expression hallmarks of cellular ageing". Biogerontology. 19 (6): 547–566. doi:10.1007/s10522-018-9750-z. PMC 6223719. PMID 29492790.
  178. ↑ Mattson, Mark P.; Arumugam, Thiruma V. (2018-06-05). "Hallmarks of Brain Aging: Adaptive and Pathological Modification by Metabolic States". Cell Metabolism. 27 (6): 1176–1199. doi:10.1016/j.cmet.2018.05.011. PMC 6039826. PMID 29874566.
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Ключевые_механизмы_старения&oldid=137256806